Periorbital Hiperpigmentasyon için 1064 nm Pikosaniye Neodimyum Katkılı İtriyum Alüminyum Garnet Lazer Kullanma

Burada, periorbital hiperpigmentasyonu tedavi etmek için bir mikrolens dizisi ile 1064 nm pikosaniye Neodimyum Katkılı İtriyum Alüminyum Garnet (Nd: YAG) lazer kullanmayı tanımlamak için bir protokol sunuyoruz.

Periorbital hiperpigmentasyon, pigmentli, vasküler, yapısal ve karışık faktörler gibi birden fazla altta yatan nedeni olan karmaşık bir durumdur. Hastalığın çok yönlü doğası, tedavisinde önemli zorluklar ve karmaşıklıklar ortaya çıkarmakta ve bu da onu etkili bir şekilde ele alınması zor bir durum haline getirmektedir. Bu seçenekler, etkilenen bölgelerin görünümünü iyileştirebilen topikal kozmetikleri ve çeşitli kimyasal tedavileri içerir. Ek olarak, hacmi artırmak ve dokuyu yumuşatmak için dolgu maddeleri mevcuttur, daha ciddi vakalarda cerrahi yöntemler kullanılabilir. Bu gelişmelere rağmen, periorbital hiperpigmentasyonun tedavisi hala zordur. Günümüzde, lazerlerin çok çeşitli pigmentli hastalıkların tedavisinde oldukça etkili araçlar olduğu kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, birçok lazer türü vardır ve ilgili kılavuzların olmaması periorbital hiperpigmentasyonun tedavisini zorlaştırır. Burada, periorbital hiperpigmentasyonu tedavi etmek için bir mikrolens dizisi ile 1064 nm pikosaniye Nd: YAG lazerin kullanımını açıklayan bir protokol sunuyoruz. Tedavi etkinliğini artırırken optimal enerji ayarlarını, tedavi son noktalarını ve diğer yan etkileri tartışıyoruz. Bu yaklaşım, klinisyenlerin göz kapaklarında koyu halkaları olan hastaları taraması ve tedavi etmesi için bir temel sağlayarak etkinlik ve güvenliği sağlar.

Göz morlukları olarak da bilinen periorbital hiperpigmentasyon (POH), çeşitli durumların neden olduğu yaygın bir kozmetik cilt hastalığıdır. Klinik olarak, alt ve üst göz kapağına dağılmış göz çevresinde simetrik hiperpigmente yamalar olarak ortaya çıkar ve glabella ve üst burnu içerecek şekilde uzayabilir¹. POH'a katkıda bulunan bazı etiyolojiler pigmentasyon, belirgin vaskülatür, cilt gevşekliği ve mikst faktörlerdir. Göz çevresindeki koyu halka, yorgun ve yaşlı bir görünüme neden olur, bu da hastalar için psikolojik bir endişe haline gelir, bu nedenle tedavi etmenin yollarını ararlar. Hastalık kolayca teşhis edilir, ancak tedavi etmek için refrakterdir. Bozukluğu iyileştirmek için topikal kozmetikler, kimyasal peelingler, lazerler, radyofrekans cihazları, karboksiterapi, dolgu maddeleri, yağ enjeksiyonları ve cerrahi prosedürler gibi çeşitli ekipman ve araçlar geliştirilmiştir².

Lazer tedavisi POH tedavisi için etkili bir yöntemdir³. Lazerler, endojen kromoforları hedeflemek için seçici bir yeteneğe sahiptir. Neodimyum katkılı itriyum alüminyum granat (Nd: YAG) lazer, periorbital koyu halkaları tedavi etmek için etkili bir şekilde kullanılır⁴. ND: YAG lazer, seçici bir fototermoliz sistemi olarak bilinir. Lazer darbe genişliği son derece kısadır, bu da anında son derece yüksek tepe gücü elde edebilir, böylece hedef renk tabanı üzerinde fotoakustik bir etki yaratır. Hedef renk tabanının doğrusal olmayan absorpsiyon enerjisi, lazer kaynaklı optik bozulma (LIOB) olarak bilinen bir süreçte epidermis veya dermiste kavitasyon oluşumuna yol açan bir patlatma fenomeni üreten bir fotodekompozisyon etkisi ^üretir5,6. LIOB çevresindeki dokulara herhangi bir zarar vermez ve enflamatuar reaksiyon da çok hafiftir. LIOB oluşumu ile dermiste yeni kollajen ve elastik lifler ortaya çıkabilir⁷. Fraksiyonel mikrolens dizisine sahip 1064 nm pikosaniye Nd: YAG lazer, pigment partiküllerinin etkili bir şekilde hedeflenmesi, kısa bir tedavi süresi, kayda değer sonuçlar ve minimal advers reaksiyonlar dahil olmak üzere çeşitli avantajlar sunar. Bu makale, periorbital hiperpigmentasyonu tedavi etmek için 1064 nm pikosaniye Nd:YAG lazerin kullanımıyla ilişkili çalışma ve güvenlik önlemlerini özetlemekte ve bu tedavinin etkinliğini göstermek için klinik vakalar sunmaktadır.

İnsan deneklerin katılımını içeren tüm prosedürler, Soochow Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi Etik Komitesi tarafından belirlenen belirlenmiş etik standartlara sıkı sıkıya bağlıdır ve Helsinki Bildirgesi'ni takip eder. Görüntü verilerinin toplanması hasta onayı ile yapıldı ve tedavi öncesi rutin muayene fotoğrafları çekildi.

1. Ameliyat öncesi değerlendirme

1. Hastanın tıbbi geçmişini gözden geçirin.
   NOT: İlaç geçmişi, alerji geçmişi, tedaviye kontrendikasyonlar, pigment değişiklikleri, önceki kozmetik tedaviler ve manuel cerrahi dahil olmak üzere hastanın tıbbi geçmişi.
2. Kapsamlı bir fizik muayene yapın. Hem terapist hem de hasta aynı anda tedavi edilecek alanı incelemek için bir ayna tutar.
3. Hastaya bilgilendirilmiş onam formunu imzalatın ve bir dijital kamera ve bir cilt analizi görüntüleme sistemi kullanarak görüntü verilerini alın.
   NOT: Fotoğraflar, tedaviden önce ve sonra 0 °, 45 ° ve 90 ° açılarda çekilmiştir ve fotoğraf çekerken tutarlı ışık ve konum seçilmelidir.

2. Lazer tedavisi için hazırlık

1. Hastadan tedavi odasına girerken galoş giymesini isteyin. Tedavi alanını ortaya çıkarmak için hastanın sırtüstü yatmasını sağlayın. Mücevherleri ve kontakt lensleri çıkarın.
2. Bir makyaj temizleyici kullanın ve alanı yumuşak bir temizlik ürünüyle temizleyin.
3. Saçın yanmasını ve lazer enerjisi emilimi için melanin ile rekabet etmesini önlemek için tedavi edilen bölgedeki saçları tıraş edin.
4. Lazer işleme odası ışıklarını açın ve lazer el aletinin %75 alkol ile ön dezenfeksiyonunu yapın.
5. Rahat bir pozisyon alın, genellikle oturun, ellerinizi yıkayın ve şapka, maske ve eldiven takın.
   NOT: Hastalar göz çevresi gözlüğü kullanırlar. Terapist, kullanılan dalga boyu için lazer güvenlik gözlüğü taktı.

3. Tedavi

1. Hastanın tedavisi için Resolve 1064 el aletini (Şekil 1A) seçin.
   NOT: Sistem, 6 mm × 6 mm kare işlem alanına yerleştirilmiş 10 × 10 dizi 150 μm çapında mikro ışınlar sunar.
2. Enerji seviyesini 2.1-2.9 mJ/mikro ışın, 450 ps darbe süresi, 5 Hz frekans arasında ayarlayın (Şekil 1B).
   NOT: Fitzpatrick III veya IV hastaları tipik olarak 2.1-2.3 mJ tedavi enerjisine ihtiyaç duyarlar.
3. Tedavi el aletinin ucunu cilde yerleştirin ve el aletinin cilde dik olduğundan emin olun.
   NOT: Göz çevresi alanında, göz yaralanması riskini azaltmak için lazer el aletinin yönü göz küresinden uzak olmalıdır.
4. Nabızların %20 oranında örtüştüğünden emin olun ve tüm tedavi alanını lazer darbeleriyle kaplayın. Tedaviyi yüzün yanından ortasına doğru gerçekleştirin.
5. Hafif eksüdasyon ve kanama ile lezyonun hafif koyulaşması olan ideal tedavi sonlanım noktasını hedefleyin.
   NOT: 1 ay aralıklarla ortalama akıcılığı 2.1-2.9 J/^cm2 olan 1064 nm pikosaniye Nd:YAG lazer kullanıldı. Toplam 3 tedavi için ayda bir kez tedavi.

4. Ameliyat sonrası bakım

1. Tedaviden sonra 15-20 dakika boyunca bir buz torbası uygulayın ve 3 gün boyunca günde iki kez orta etkili bir kortikosteroid krem uygulayın.
2. Ameliyattan sonra 2 hafta boyunca yatıştırıcı ve nemlendirici ürünler kullanın ve sert cilt bakım ürünlerinden kaçının.
3. Postinflamatuar hiperpigmentasyon (PIH) gibi riskleri azaltmak için tedaviden sonra 4 hafta boyunca güneşe maruz kalmaktan kaçının. Her gün SPF30+ içeren geniş spektrumlu bir güneş kremi kullanın ve şemsiye, şapka, gözlük vb. kullanın.

Yaşları 21 ile 44 arasında değişen 20 hasta (8 kadın ve 12 erkek, ortalama yaş 32.4 ± 6.05 yıl) değerlendirildi. Toplam 4 hasta Fitzpatrick cilt tip III, 16 hasta ise Fitzpatrick cilt tip IV olarak sınıflandırıldı. Toplam 7 hastada ailede POH öyküsü vardı ve 13 hastada ailede POH öyküsü yoktu (Tablo 1).

Tüm hastalara 1 aylık aralıklarla mikrolens dizisi ile 1064 nm pikosaniye lazer kullanılarak ardışık üç tedavi seansı uygulandı. Enerji, Fitzpatrick III hastaları için 2.3 mJ / μbeam ve Fitzpatrick IV hastaları için 2.1 mJ / μbeam olarak ayarlandı ve herkes için 5 Hz frekansındaydı. Her geçişte tüm tedavi alanını lazer darbeleri ile kaplamak önemlidir. Mümkün olan en iyi sonuçları elde etmek için bu işlem toplam üç kez tekrarlanmalıdır. (Şekil 2, Şekil 3 ve Şekil 4).

Terapötik sonuç, Tablo 2'deki gibi iki yetenekli ve deneyimli dermatolog tarafından değerlendirildi. Hasta memnuniyeti, son tedaviden sonra beş puanlık Likert ölçeği kullanılarak subjektif olarak değerlendirildi: 1 = son derece memnuniyetsiz, 2 = memnun değil, 3 = ne memnun ne de memnun değil, 4 = memnun ve 5 = çok memnun.

Hastaların fotografik değerlendirmesinde 2 hastada anlamlı iyileşme, 11 hastada orta derecede iyileşme, 6 hastada hafif iyileşme ve sadece 1 hastada değişiklik olmadı. Hasta subjektif değerlendirmesinde hiç kimsenin aşırı derecede tatminsiz ya da tatminsiz olmadığı, 3 (%15) kişinin ne memnun ne de tatminsiz olduğu, 12 (%60) kişinin memnun olduğu, 5 (%25) kişinin çok memnun olduğu ve memnuniyet ölçeğinin 4.1 ± 0.64 olduğu saptandı. Gözlem, tedavinin taban çizgisine kıyasla POH'yi önemli ölçüde iyileştirdiğini buldu (p < 0.05) (Tablo 3).

POH tedavisi nazik ve hafif bir seçenek olarak kabul edilir. Hastaların hiçbiri çalışma süresince ciddi bir yan etki yaşamadı. Çalışma boyunca toplam 20 hastayı tedavi ettik ve hepsi başarılı bir şekilde tedavinin son noktasına ulaştı. Bu sonlanım noktası, hafif koyulaşmış lezyonların yanı sıra, her ikisi de beklenen ve geçici reaksiyonlar olan hafif eksüdasyon ve kanamayı içeriyordu. Özellikle, tüm bu değişikliklerin birkaç gün içinde kendiliğinden düzeldiği gözlendi ve tedaviyi takiben herhangi bir kalıcı hiperpigmentasyon ile sonuçlanmadı. Lazer işlemine başlamadan önce, tüm hastaları tedavi sırasında ağrı yaşama potansiyeli hakkında bilgilendirdik. 12 (%60) hastada hafif ağrı, 4 (%20) hastada orta şiddette ağrı ve 4 (%20) hastada ağrısız idi. Hastaların hiçbiri kabul edilebilir sınırlar içinde olan ağrı nedeniyle tedavi sürecinden çekilmeyi tercih etmedi.

Resim 1: 1064-nm Nd:YAG pikosaniye lazer, fraksiyonel mikrolens dizilimi ile. (A) 1064 el aletini çözün. (B) 1064-nm Nd: YAG pikosaniye lazer parametre ayar arayüzü. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Vaka 1'in önden görünümleri. (A) tedaviden önce ve (B) üç tedavi seansından sonra. Fotoğrafik değerlendirme puanı: 2. Hasta subjektif değerlendirme puanı: 3. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Vaka 2'nin önden görünümleri. (A) Tedaviden önce ve (B) üç tedavi seansından sonra. Fotoğrafik değerlendirme puanı: 3. Hasta subjektif değerlendirme puanı: 4. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: Vaka 3'ün önden görünümleri. (A) Tedaviden önce ve (B) üç tedavi seansından sonra. Fotoğrafik değerlendirme puanı: 3. Hasta subjektif değerlendirme puanı: 5. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Tablo 1: Hastaların klinik verileri.

Tablo 2: Hastaların fotoğrafik değerlendirme puanı.

Tablo 3: Hastaların tedavi sonuçları fotografik ve subjektif değerlendirmelerle incelenmiştir.

POH, bilateral perioküler bölgede kahverengi veya koyu kahverengi pigmentasyon lekeleri olarak kendini gösterdi. Periorbital hiperpigmentasyonun genetik, cinsiyet, yaş, fiziksel koşullar, anatomik farklılıklar, aşırı kan damarları vb. gibi farklı nedenleri vardır. Her yaşta bir endişe kaynağıdır çünkü bir kişinin üzgün, yaşlı veya yorgun görünmesine neden olabilir ve refah ve benlik saygısı duygusunu zayıflatabilir. POH'a çeşitli faktörler neden olduğu için terapötik yaklaşım nedene bağlı olarak değişmelidir. Melanine bağlı POH için şu anda topikal ilaç tedavisi, kimyasal sıyırma ve lazer gibi farklı tedavi seçenekleri vardır. Orbicularis oculi kası üzerindeki ince göz kapağı derisinin neden olduğu POH için tedavi, dolgu maddeleri ve otolog yağ nakli gibi göz kapağı altındaki hacmin eski haline getirilmesidir ^8,9,10.

Lazerler, Q-anahtarlı, uzun darbeli, fraksiyonel CO₂ gibi POH tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. POH için lazer tedavisinin önemli bir prensibi, melanin ve hemoglobin gibi endojen kromoforları seçici olarak hedefleme yeteneğidir. Melanin, ultraviyole aralığında en güçlü absorpsiyon ile geniş bir absorpsiyon spektrumuna sahiptir ve artan dalga boyları ile kademeli olarak azalır. Melanozomların kısa termal gevşeme süresi (<1 ms) nedeniyle, melanin^11'in fototermal ve fotoakustik etkilerini sınırlamak için son derece kısa bir darbe süresi gereklidir. Son yıllarda, düşük akı Q-anahtarlı Nd: YAG lazerler (LFQSNY), özellikle Asya'da, yaygın olarak 'lazer tonlama (LT)' olarak adlandırılan melazmayı tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. LT'nin, enerji transferini optimize etmek için büyük spot boyutları aracılığıyla birden çok kez iletildiği bilinmektedir¹². POH tedavisinde, melazma tedavisinde gösterildiği gibi, LFQSNY (melazmadan daha yüksek fluences) tedavisinin tekrarlanan kullanımı melanin miktarını azaltabilir ve böylece cildin parlaklığını artırabilir. 1064 nm pikosaniye Nd: YAG lazer, nanosaniye darbe sürelerinde enerji sağlar ve melanini hedefleyebilir. Fotoakustik etki prensibini kullanarak, lazer anında yüksek enerji üretir ve pigment parçacıkları tarafından emilerek genişler ve yırtılır, böylece melanini parçalar. Daha sonra, deri altı melanin, toz^13'e benzer şekilde küçük ve kolayca metabolize edilen parçacıklara ayrıştırılır. Fraksiyonel mikrolens dizisine sahip 1064 nm Nd: YAG pikosaniye lazer, küçük ve düzgün çaplı birçok ışın yayar ve dermiste mikrotermal bölgeler (MTZ'ler) adı verilen mikroskobik termal yaralanma sütunları oluşturmak için fraksiyonel fototermoliz prensibini kullanır. Lazer, epidermis ve dermisteki melanin pigmentini, pigmenti MTZ'ler¹⁴ aracılığıyla deriden dışarı atan bir "melanin mekiği" yoluyla ortadan kaldırır.

Mikrolens dizili 1064 nm pikosaniye Nd: YAG lazer, yeni kollajen, elastik lifler ve büyüme faktörlerinin üretimini teşvik etmeye yardımcı olur ve cilt dokusunu iyileştirir. Bu tedavi, genişlemiş gözeneklerin görünümünü iyileştirmenin yanı sıra akne sonrası yara izleri, atrofik yara izleri ve travma sonrası ve cerrahi sonrası atrofik yara izlerini içerebilen yara izlerinin iyileştirilmesine yardımcı olmak için sıklıkla kullanılır 15,16,17. Bu tedavinin çeşitli pigmentli hastalıkların tedavisi için uygulanması mevcut literatürde nadiren belgelenmiştir. Bu çalışma, tek bir etnik kökene odaklanması, Fitzpatrick cilt tiplerinde çeşitlilik eksikliği ve küçük bir örneklem büyüklüğü ile sınırlıdır. Doğası gereği ileriye dönük olan ve farklı etnik kökenlerin yanı sıra farklı Fitzpatrick cilt tiplerinden oluşan büyük ölçekli bir nüfusu kapsayan gelecekteki çalışmaların yürütülmesi esastır. Ek olarak, lazer tedavisini takiben ortaya çıkabilecek advers olayların veya yan etkilerin farklı bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğini kabul etmek önemlidir ve bu farklılıkların daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Yöntemin mevcut yöntemlere göre önemi aşağıdaki gibidir. İlk olarak, pikosaniyenin son derece kısa darbe genişliği, onu daha küçük çaplı pigment parçacıklarını patlatmak için daha uygun hale getirirken, POH'daki pigment parçacıkları çil gibi hastalıklardakilerden daha küçüktür. İkincisi, 1064 nm bandının kan damarları üzerinde seçici bir fototermal etkisi vardır ve POH oluşumu, POH hastaları için daha uygun ve etkili olan belirgin damar sistemini içerir. Son olarak, göz çevresindeki cilt çok ince ve hassastır. Sıradan Q-anahtarlı veya pikosaniye kullanılıyorsa, ikincil renk batmasına veya renk kaybına neden olmak kolaydır, bu da yerel durumun daha da kötüleşmesine neden olur. Fraksiyonel mod, tek bir ışından daha düşük enerjiye sahiptir, ancak aynı zamanda, POH'yi iyileştirmek için nispeten iyi olabilen seçici fototermal etkinin etkisini korur.

Lazer tedavisi boyunca dikkat edilmesi gereken bazı hususlar aşağıda listelenmiştir. Uzun süre gün ışığına maruz kalma, açık havada sörf yapma, yüzme vb. gibi tedaviye müdahale eden aktiviteler olup olmadığını belirlemek için ayrıntılı bir tıbbi öykü alın. Tedavi kontrendikasyonları arasında tedavi edilen bölgede aktif enfeksiyon, vitiligo, sedef hastalığı, atopik dermatit gibi tedavi alanındaki cilt hastalıkları, tedaviden 2 hafta önce bronzlaşma ürünlerinin kullanımı, ışığa duyarlı ilaçların kullanımı, ışığa duyarlı hastalıklar, hamilelik veya emzirme, hastaların gerçekçi olmayan beklentileri yer alır.

Tedavi edilecek cilt lezyonlarının telenjiektazi, cilt gevşemesi, kırışıklıklar ve diğer cilt hastalıkları ile komplike olup olmadığını belirleyin. Kan damarları bol ise, önce vasküler genişleme tedavi edilebilir. Kan damarı genişlemesi çıplak gözle görülemiyorsa, 1064 nm lazer de kısmen iyileştirebilir. Cilt gevşemesi ve kırışıklıkların kombinasyonu genellikle hastanın cilt fotohasarının aşırı olduğunu gösterir. Derideki elastik liflerin ve kollajen liflerinin dizilişi bozuktur ve bu tür hastalarda lokal stereoskopik kontur değişikliklerine bağlı olarak göz çevresindeki gölge derinleşebilir. Lazer tedavisi etkili değildir ve cerrahi tedavi gereklidir.

Kozmetik tedavi arayan hastaların beklentileri daha yüksektir ve yan etkilere karşı daha düşük toleransı vardır. Tedaviden önce: etkinlik ve yan etkiler, alternatif tedavi yöntemleri ve bunların avantajları ve dezavantajları hakkında ayrıntılı bir tartışma. Hastaya soru sorması ve şüphelerini çözmesi için yeterli zaman tanıyın. Hastayı tedavi programının doğası ve detayları hakkında bilgilendirin.

Periorbital hiperpigmentasyonun lazer tedavisi geleneksel anestezi gerektirmez. Anestezi hastanın yanıtını etkileyebilir ve lazer parametrelerinin seçimini etkileyebilir. Hastanın ağrı eşiği düşükse, steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAIDS) analjezikler tedaviden 1 saat önce ağızdan alınabilir.

Enerji yoğunluğu, hastanın Fitzpatrick cilt tipine ve tedavi alanındaki pigmentli lezyonların özelliklerine göre seçildi ve sıklık, tedavi alanının büyüklüğüne göre seçildi. Yüksek frekanslı tedavi kullanırken, tedavi alanını kaçırmamak için nabızları birbirine bitişik tutun. Açık tenli Fitzpatrick cilt tipi hastalar için daha yüksek bir enerji yoğunluğu ve koyu tenli Fitzpatrick cilt tipi hastalar için daha düşük bir enerji yoğunluğu kullanılabilir. Tedavi sırasında lazer-doku etkileşimi ve tedavi son noktası yakından gözlendi. Dağınık lezyonlarda yeterli bir tedavi sonlanım noktası elde edilemezse, tedavi sonlanım noktası aynı veya biraz daha düşük enerji yoğunluğu ile arttırılabilir.

Hafif ödem, kızarıklık ve purpura normaldir ve genellikle tedaviden birkaç saat ila birkaç gün sonra kendiliğinden düzelir. Tedavi edilen bölgede hafif kaşıntı oluşabilir ve bu kaşıntı genellikle özel bir tedavi olmaksızın 3 gün içinde kendiliğinden düzelir. Pigmentli lezyonlar tedaviden yaklaşık 1 gün sonra koyulaşır, bu da mikro kabukların oluşumunu gösterir, ancak bunlara dokunulamaz. Kabuk, tedaviden yaklaşık 1 hafta sonra soyulacak ve sığ bir cilt lezyonu bırakacaktır.

Koyu tenli Fitzpatrick cilt tipi hastalar için, pigment sentezini ve iltihap sonrası hiperpigmentasyonun yan etkilerini azaltmak için tedaviden 1 ay önce kojik asit, arbutin, niasinamid ve diğer topikal ürünler uygulanabilir. Hastanın cilt durumunu ve ekipmanın durumunu tam olarak anlamak ve uygun tedavi parametrelerini seçmek çok önemlidir. Farklı endikasyonlar için, bir sonraki tedavi doktor tarafından reçete edilen aralık döngüsüne göre yapılmalıdır.

Yazarların beyan edebilecekleri herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

Hiç kimse.