卵巣子宮内膜腫の二酸化炭素ファイバーレーザー気化を用いた不妊治療手順

このプロトコルでは、_CO2 ファイバーレーザー技術が卵巣子宮内膜症の外科的治療のために実証されており、これは外科医のスキルおよび個人的な経験に依存しないという大きな利点を有する不妊治療の点で実行可能な代替手段を表す。

子宮内膜腫の外科的管理はまだ議論の余地がある。標準的な技術として認識されている膀胱切除術は、健康な卵巣組織の不注意な除去および熱的損傷による卵巣予備能の潜在的な減少と関連しているようである。組織浸透深さを減少させ、周囲の実質への熱的広がりを少なくした新しいアブレーション技術は、膀胱切除術の実行可能な代替手段を表す可能性がある。これらの理由から、この原稿の目的は、_CO2ファイバーレーザー技術を用いた子宮内膜腫カプセルのアブレーションを実証し、臨床転帰を議論することである。嚢胞が排出され、洗浄されると、生検が行われる。嚢胞転位後、嚢胞の内面の気化は_CO2ファイバーレーザーを用いて行われる。この技術はシンプルで再現性があり、外科的経験のない若い外科医でも、膀胱切除術の代わりに_{レーザーCO2}気化を行うことに自信がありました。CO2技術の肯定的な効果は、眼瞼濾胞数(AFC)および抗ミュラーホルモン(AMH)レベルの術後変化を、子宮内膜腫切除(膀胱切除術)を受けた患者と_CO2レーザーによる子宮内膜腫気化を受けた患者との間で比較したランダム化比較試験で報告されている。CO2レーザーで治療された患者は、両方のパラメータが有意に減少した膀胱切除術群と比較して、血清AMHレベルの低下なしに有意に増加したAFCを示した。術後の妊娠率も評価され、両方の治療後に同等の妊娠率が認められた。それどころか、_CO2ファイバーレーザー技術で治療された患者は、膀胱切除術と比較してより好ましい体外受精(IVF)転帰を有した。

結論として、_CO2 ファイバーレーザー技術は、卵巣保存、妊娠率、および体外受精転帰の観点から、子宮内膜腫の外科的治療における膀胱切除術に代わる実行可能な代替手段であり得る。さらに、それは外科医のスキルや個人的な経験から独立しているという利点があります。

卵巣子宮内膜症に対する最良の外科的治療、特に生殖能力の保存が子孫の欲求を持つ女性にとって優先事項である場合、まだ議論の余地があります。膀胱切除術は依然として推奨される技術¹であるが、以前の研究では、健康な卵巣実質の不注意な除去による卵巣予備および生殖転帰に対する有害な影響の可能性についていくつかの懸念が提起されている^2,3,4。

実際、非子宮内膜症性嚢胞とは異なり、子宮内膜腫は、遊離鉄および活性酸素種(ROS)によって引き起こされる炎症が、周囲の正常な卵巣皮質組織を線維組織⁶で置換する役割を果たす、実際の解剖学的カプセル⁵に囲まれていない偽嚢胞である。したがって、明確な切断計画の欠如は、経験豊富な外科医によって膀胱摘出術が行われたとしても、健康な卵巣実質を除去するリスクの増加につながる可能性がある^7,8。

さらに、膀胱切除術を介した傷害は、膀胱切除術後に卵巣動脈血流の有害な変化が報告された以前の知見によって示されているように、凝固中に周囲の健康な卵巣実質への熱的損傷の拡散による血管新生の侵害につながる可能性がある^9,10,11。

当院では、膀胱切除術後の卵巣損傷への懸念から、2015年から_CO2 ファイバーレーザー技術が導入されています。制御された組織浸透深さとわずかな熱拡散でエネルギーを供給できるこの外科的処置は、20年以上前のジャック・ドネスの研究に触発されました¹²。

CO2ファイバーレーザー技術を含むアブレーション技術は子宮内膜腫の外科的管理において新規性を表していないが、多くの外科医はこの手順に自信がないと感じるかもしれない。実際、卵巣予備、妊娠転帰、および子宮内膜症の再発率に対するこの技術の影響を調査した研究はごくわずかです。このプロトコルの目的は、2015年の導入以来、_CO2ファイバーレーザー技術を使用して得られた有望な結果の概要を提供し、この技術の単純さと再現性を説明することです。

第一に、_CO2ファイバーレーザー気化と膀胱摘出術が卵巣予備マーカーに与える影響を評価するために、2017年から2018年の間に多施設無作為化試験が実施されました。合計60人の患者を、単純な無作為化法13を使用したコンピュータ生成の無作為化リストを使用して、グループ1(膀胱切除術:30患者)またはグループ_2(CO2レーザー気化:³⁰患者)のいずれかに1:1の比率でランダムに割り付けた。術後の自発的受胎を調査するために、2015年から2019年の間に142人の女性を対象に前向き観察研究を実施し、膀胱切除術とレーザー気化を比較した¹⁴。CO2ファイバーレーザー気化後に妊娠が達成されなかった場合、患者は体外受精(IVF)クリニックに紹介され、その後、制御された卵巣刺激に対する卵巣応答性を調査するための前向き観察研究に含められた(n = 26^)。これに続いて、2015年から2018年の間に治療を受け、追跡調査が少なくとも12ヶ月間続いた、より大きなサンプルサイズの研究集団(n = 125、子孫の欲望の有無にかかわらず女性)のレトロスペクティブ分析を実施し、両方の外科的技術後の嚢胞および/または疼痛症状の再発率を評価した¹⁶。

すべての研究は、良好な臨床実践のための調和ガイドラインに関する国際会議に概説されているように、ヘルシンキ宣言に準拠して実施された。データ収集のための書面によるインフォームドコンセントと疾患関連情報の匿名公開は、外科的治療に先立つ患者インタビュー中に施設で日常的に取得されます。ランダム化比較試験に参加した女性は、特定のインフォームドコンセントフォームに署名しました。施設の治験審査委員会は、すべての研究を承認しました.研究のプロトコールの図を 図1に示します。

1. 患者選択

1. 生殖年齢の最大の嚢胞直径が3〜8cmの原発性片側性または両側性子宮内膜腫を有し、痛みまたは不妊症のためにサンラッファエレ科学研究所で手術を受けた女性のみが含まれる。
2. さらに、40歳以≥の患者を除外する。卵巣の以前の手術、片側卵巣摘出術、卵管切除術、または子宮摘出術;内分泌疾患を伴う;卵巣予備評価の3ヶ月以内にホルモン治療を受ける;または術前の超音波評価段階で卵巣非定型子宮内膜症の疑いがある。

2. 患者の特徴

1. 以下のようにして基礎的な患者特性を特定する。ベースライン時(手術前)に、詳細な医療インタビューと骨盤超音波スキャンを行います。特に、片側または両側性子宮内膜腫の年齢、外科的適応症、子孫の欲求、ボディマス指数(BMI)、体積(^cm3で表す)および平均直径(cmで表す)、ならびに各卵巣の体積に関するデータを収集する。
2. 卵巣予備分析のために、前頭濾胞数(AFC)および抗ミュラーホルモン(AMH)レベルを確認してください。ベースライン時(月経周期の最初の2〜3日間)に、骨盤超音波によってAFCを評価し、血液サンプルを収集してAMHレベルを決定する。手術前および手術後の両方の卵巣におけるAFCを、平均直径2〜10mmの卵胞の数を数えることによって評価する。

3. 手術手技

注:子宮内膜症の治療に豊富な経験を持つ外科医のチームが必要です。

1. まず、患者を手術台に置き、足をかき混ぜる。
2. 全身麻酔を投与した後、患者を結石切断位置、すなわち脚が正中線から分離された仰臥位の変化を、大腿部が80°〜100°の間の角度を形成するまで腰を曲げて30°〜45°の誘拐に配置する。
3. 消毒液に浸したスポンジで次の領域を清掃することによって、滅菌フィールドを確立します:臍の頂点、腹部、会陰、および太ももの上3分の1。次に、ヨウ素溶液で濡らしたガーゼで外陰部をこすり、可能であれば子宮頸部までの膣内をこすり、それを捨てる。この手順を3x繰り返します。
4. ヨウ素溶液で濡らした新しいスポンジで、肛門を2回拭いて捨てます。準備した外部領域を滅菌タオルで乾燥させ、滅菌ドレープを置きます。連続的な膀胱排液のための尿道カテーテルを挿入します。
5. 可能であれば、前部および後部膣リトラクターを使用して、子宮頸部を露出させ、子宮マニピュレーターを子宮頸部に挿入する。非肥満患者では45°、肥満患者では90°の角度で挿入されたVerres針)またはオープンテクニック(正中線上の臍の下に小さな1cmの切開が行われる)を使用して、肺腹膜を作成します。吸入圧力を12mmHg~14mmHgに保ちます。
6. 腹腔鏡を挿入し、上腹部と下腹部を検査します。患者をわずかなトレンデレンブルクの位置に配置した後、他の腹腔鏡アクセス(通常は2つまたは3つ)を置きます。以下に説明するように_CO2 ファイバーレーザーアブレーションまたはストリッピング技術のいずれかを行う。
7. ワンステップ_CO2 ファイバーレーザー気化
   1. まず、骨盤の正常な解剖学を回復させるために両方の副鼻腔を動員する。次いで、吸引または灌漑装置を用いて、嚢胞内容物を排出し、その内壁を灌漑および検査する。はさみを使用して嚢胞壁の生検を行い、子宮内膜症の診断を確認するために日常的な組織学的検査のためにそれを送る。
   2. 基本動作モードを選択し、デバイスを連続波のファイバーレーザーモードと、13-15^W 13の電力密度での一定タイミング露出モードに設定します。
   3. 内側の嚢胞壁を露出させ、_CO2 ファイバーレーザーで内壁を放射状に完全に気化させるために、中心から周辺まで開始し、繊維の先端を嚢胞表面から少なくとも1cmの距離に保つために、把持鉗子で嚢胞をエバートする( 材料表を参照)。
   4. 気化後に卵巣を縫合しないでください。手順の最後に、水試験(すなわち、出血部位を洗浄して選択的に止血を視覚化および達成する)を使用するか、または気腹膜をわずかに減少させることによって、出血源を注意深く制御する。
8. 膀胱切除術
   1. 卵巣を周囲の構造から解放するために付着分解から始めます。嚢胞の最も薄い部分に鋭い皮質切開を行い、正しい切断面を特定するのに十分である。切開部を卵管やフィンブリアエに近づけないでください。
   2. 2つの把持鉗子で切開部の端を取り、繊細な牽引および対抗牽引操作によって健康な卵巣実質から嚢胞を剥がす。
   3. 嚢胞を除去した後、主に卵巣の縁部で、水試験を用いて双極性凝固による選択的止血を行い、卵巣損傷のリスクを低減する¹³。
9. 手術の終わりに、子宮マニピュレーターが配置されている場合は慎重に取り外します。中程度の吸収速度編組縫合糸サイズ0で筋膜を縫合し、クイック吸収速度縫合サイズ3-0で皮膚を縫合する。すべての切開部にパッチを配置し、外科的処置の翌日に尿道カテーテルを除去する。

4. 術後のフォローアップと検査

1. 子宮内膜症の段階を特定する。改訂された米国生殖医学会(r-ASRM)分類¹⁷に従って子宮内膜症ステージングを行う。r-ASRM分類の基準に従って、手術報告書に基づいて手術終了時の病変スコアと合計スコアを計算し、これらをr-ASRMスコアとして報告する。
2. 外科的処置の30日後にフォローアップする。手術後、フォローアップのために子宮内膜症外来診療所に患者を紹介。即時妊娠の意図がない患者の場合、ホルモン療法(プロゲスチンまたはエストロプロゲスチン)を処方する。
3. 再発率を評価する。
   注:再発率を評価するために、最小フォローアップ期間は12ヶ月です。
   1. 患者の子孫の欲求または症状の発症(すなわち、月経困難症、慢性骨盤痛、痩攣障害)に応じて、3〜12ヶ月の範囲の間隔で定期的な婦人科検査を行う。
   2. すべてのフォローアップで、子宮内膜嚢胞の再発をチェックするために婦人科検査および経膣超音波検査を行う。経膣超音波によって確認された、典型的な超音波検査学的側面および手術卵巣に生じる直径10mmを超える嚢胞の同定の場合、それを嚢胞再発とみなす。患者にインタビューすることによって嚢胞再発の症状を評価する。
4. 妊娠転帰を評価する。妊娠を希望する患者は、_CO2 ファイバーレーザー気化の場合は6〜9ヶ月間、膀胱切除術後12ヶ月間、自発的受胎を試みることができます。自発的な受胎が失敗した場合は、直ちに患者に生殖補助医療(ART)を依頼してください。
   注:妊娠は、妊娠6週目に経膣超音波検査によって 子宮内の 重要な胚の証拠として定義されます。通常の臨床診療で示唆されているように、妊娠6週間に胎児の心臓活動がない場合、妊娠喪失を診断するために少なくとも7〜10日間待つ。自発的受胎にかかる時間は、手術と自発的受胎(または自然受胎が失敗した場合の最初の体外受精)の間の間隔として定義される。卵母細胞ドナー-体外受精後に妊娠した患者を含めないでください。

含まれる研究の結果の詳細を 表1に示す。

卵巣子宮内膜腫の治療におけるワンステップレーザー気化対膀胱切除術後の卵巣予備¹³
この無作為化比較研究の目的は、子宮内膜腫治療のための2つの外科的処置(膀胱切除術対_CO2 レーザー気化)を、卵巣予備マーカー(AFCおよび血清AMH濃度)および治療前および3ヶ月後の卵巣体積への影響の観点から比較することであった。検討の結果を 表1 にまとめた。片側性子宮内膜腫の場合、手術卵巣のAFC(ΔAFC)の変化は、膀胱切除術と比較してワンステップ_CO2 ファイバーレーザー気化後に有意に高いことが判明した。逆に、血清AMHレベルは、_CO2 ファイバーレーザー群では減少なしと比較して、膀胱切除術群では3ヶ月で有意に減少した。3ヶ月間のエコー画像評価における_CO2 ファイバーレーザー気化後のAFCの増加は、レーザーが卵巣微小環境を刺激し、したがって新生血管形成を可能にする効果によるものかもしれない。ベースラインと比較して_CO2 アブレーション後3ヶ月でより高いAFCは、周囲の健康な卵巣実質上の嚢胞の機械的歪みの除去のためである可能性がある。さらに、血清AMHレベルは、卵巣予備のユニークなマーカーではなく、ARTにおけるホルモン刺激に対する卵巣応答の予測値を表すことが知られている。

卵巣体積は、_CO2 ファイバーレーザー気化後の手術卵巣および対側非手術卵巣の両方で類似していたが、膀胱摘出術後は、対側非手術卵巣と比較して減少した。

卵巣子宮内膜腫の女性におけるCO2レーザー気化後の妊嚢胞切除術に対する不妊治療結果 ¹⁴
このレトロスペクティブ研究は、症候性子宮内膜腫の手術(膀胱切除術対ワンステップ_CO2 ファイバーレーザー気化)を受けている女性の自発妊娠率を調査することを目的としていました。検討の結果を 表1に示す。2つのグループ間で自発妊娠率の点で差は見られなかった。2つの要因、すなわち、手術時の年齢および不妊症の持続時間が、唯一の独立した妊娠指標として同定された。手術時の子宮内膜腫の大きさ、片側対両側関与、r-ASRMスコア、付随する深部子宮内膜症、手術の種類(細胞膀胱切除術対_CO2 ファイバーレーザーによるアブレーション)、および疾患の再発などの他の要因は、妊娠について有意な予測値を有さなかった。

ワンステップ_CO2ファイバーレーザー気化後の卵巣子宮内膜症の再発率 vs. 膀胱摘出術¹⁶
このレトロスペクティブ研究は、ワンステップ_CO2ファイバーレーザー気化または膀胱切除術のいずれかによって管理された子宮内膜腫患者の術後再発率を調査した。特に、手術卵巣上の嚢胞の再発又は疼痛症状の再発の観点から再発率を評価した。結果を表1にまとめた。

卵巣子宮内膜症の再発は、膀胱切除術で治療された患者の6.3%および_CO2ファイバーレーザーで治療された患者の4.9%で記録された¹⁶。CO2ファイバーレーザー気化群のすべての再発患者は、妊娠の意図のために医学的治療を受けていないことが判明したが、膀胱切除術群の4人の再発患者のうち2人(50%)はホルモン治療を受けていた。嚢胞再発の唯一の独立した不良予後指標は、手術時の平均子宮内膜腫直径(>5cm)であった。

図1:研究のプロトコールの図。この図は、_CO2ファイバーレーザー技術のすべての側面とともに、分析がどのように進行したかの研究フローチャートを表しています。すべての研究には独自の研究集団があり、その特徴は元の出版物^13,14,15,16でより詳細に表現されています。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

表 1:CO2_{ファイバーレーザー}気化で2015年から2020年に実施された研究の結果の詳細。データは以前の研究から採取され、分析され、以前の研究の結果の要約が¹³、^14、16で示されています。この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

この方法の目的は、子宮内膜腫の外科的管理のためにこの技術の使用が最初に始まった2015年以来、サンラッファエレ科学研究所におけるCO2ファイバーレーザー技術に関する当社の経験の包括的な概要を提供することです。子宮内膜症は、潜在的な子孫の欲求を有する生殖年齢の女性に影響を及ぼす慢性的な良性婦人科的状態であるため、外科的技術は可能な限り生殖能力を温存する必要がある。

アブレーションとストリッピング技術を比較したコクラン^{レビュー18}は、膀胱切除群における自発妊娠および再発率に関してより良い転帰を報告した。しかしながら、アブレーション群はバイポーラエネルギーのみからなり、CO2ファイバレーザやプラズマエネルギーなどの他のタイプのエネルギーと比較してより深い熱効果によって負担されることが知られているため、これらの結果は疑問視されている₁₂^、19、²⁰、²¹、^22、23.さらに、卵巣予備に対する膀胱切除術の有害な影響の可能性について多くの懸念が提起されている。増加する証拠は、健康な卵巣実質の不注意な除去のリスクが存在し、このリスクが外科的専門知識および嚢胞サイズと逆相関していることを示唆している8,24,25。逆に、_CO2ファイバーレーザー技術は、Donnezら²⁶に従って安全で効果的であることが示されている。さらに、レーザーアブレーション技術中の組織浸透は1.0〜1.5mmより深く行くことができず、嚢胞のフィルム状の表面内部内層の破壊のみを可能にし、より深い健康な卵巣実質を保護する。

このエビデンスに基づき、卵巣予備力、生殖転帰、再発率の面で有望な結果が得られることから、2015年にCO2_{ファイバーレーザー} を採用しました。この技術は、婦人科腹腔鏡ボックスによる2ヶ月のトレーニング期間の後、手術経験のない居住者が標準的なインラインオブサイト_CO2 レーザーシステムと比較して、柔軟な_CO2 ファイバーレーザー送達システムでより良いパフォーマンスを発揮したため、シンプルで再現が容易であることが判明しました。これらの知見は、_CO2 ファイバーレーザーが、ストリッピング技術²⁷と比較して、すべての外科医にとってより技術的にアクセス可能であることを実証する。

最初の多施設無作為化研究¹³ は、卵巣予備に対する膀胱摘出術および_CO2 レーザー気化の影響を評価することを目的とした。特に、膀胱切除術と比較して_CO2 レーザー気化後の手術卵巣のAFCにおいて有意な改善が観察された。Pados et ^al.28でも同様の結果が得られ、3段階の処置の6ヶ月後に治療卵巣においてAFCの増加が認められた。Donnezはまた、切除および切除技術の組み合わせを使用した後、手術された卵巣と対側卵巣との間の同様のAFC結果を報告した²⁶。抗ミュラーホルモンレベルは、_CO2 レーザー気化と比較して膀胱切除術群において有意に減少することが見出された。これらの知見は、Tsolakidisらによって報告されたものとインラインである²⁹。さらに、_CO2 ファイバーレーザーを使用した場合、手術前後の卵巣体積に差は見られず、この技術が正常な卵巣体積をよりよく保存できることが示唆された。

これらの知見から始めて、我々は妊娠を希望する人々の妊娠率を評価することを目指した¹⁴.卵巣予備マーカーについて肯定的な結果が観察されたが、術後の自発妊娠率に関して、膀胱切除術と_CO2 レーザーとの間に差は認められなかった。しかし、このグループの再発率に関する懸念により、アブレーションで治療された女性は自発的に妊娠する時間が短くなり、その後生殖補助技術に紹介されました。これらの異なる戦略は、異なる時間制限が_CO2 レーザー治療群におけるより低い自発妊娠率を説明する可能性があるため、研究の限界を表す可能性がある。さらに、_CO2 ファイバーレーザー気化は診療所の後半に導入されたため、膀胱切除術を受け、アブレーション技術の導入前に治療を受けた一部の患者は、自発的に妊娠するのに長い時間を有していた。自発的に妊娠しなかったすべての女性は体外受精療法に紹介され、回収された卵母細胞の数、胚の数、および累積妊娠率の点で良好な結果が得られた。実際、_CO2 ファイバーレーザー気化を受けた患者における制御された卵巣刺激に対する卵巣応答性を評価する最近のパイロット研究では、_CO2 ファイバーレーザーアブレーションが良好なART転帰と関連しており、手術された卵巣における募集された卵胞の数を対側健康な卵巣と比較して損なわないことが実証された¹⁵.サンプルサイズが小さいことに加えて、この問題に関する現在の文献には証拠が不足しています。決定的ではないが、これらの結果は卵巣予備に関して安心できるものであるが、より大きなサンプルサイズと適切な対照群を有するより正確な症例対照研究を設計する必要がある。

再発率に関する質問に答えるために、我々は子宮内膜腫の再発および疼痛症状に関してストリッピング技術と比較して_CO2レーザーの有効性を評価することを目的として、2015年から^{2018 16}年の間に生成されたデータを遡及的にレビューした。この結果は、ワンステップ_CO2ファイバーレーザー技術によるアブレーションが、卵巣子宮内膜腫の外科的治療における膀胱切除後に観察されたものと同様の再発率と関連していることを初めて示唆した。子宮内膜腫再発の実際の発生率は不明であり、症例12、20、^30、31の6%〜³²%の間で起こると推定される。この不均一性は、異なる研究のフォローアップ期間における再発および変動性の異なる定義に起因する。CO2レーザーのインラインオブサイトまたはプラズマエネルギーを用いたアブレーション技術を受けた後、8%〜30%の範囲の再発率が₁₂、^20、30、31と報告されている。ここで報告された再発率は、外科医の経験と技術自体のために、以前に報告された研究と比較して低い。実際、そのシンプルさ、到達が困難な領域や解剖学的空間へのアクセスを可能にする柔軟なファイバーの長いアーム、およびその再現性により、_CO2ファイバーレーザーは、生殖および子宮内膜症手術の分野で特定のスキルを持たずに子宮内膜腫に近づく婦人科医にとって、従来の膀胱摘出術に代わる実行可能な代替品となります²⁷.しかし、この手順中には、世話をすべきいくつかの重要なステップがあります:嚢胞の回避中は、カプセルのどの領域も露出せず、未治療のままにしないでください。腹腔内のレーザースポットに注意を払い、周囲の構造へのレーザーの広がりを避ける。また、非常に大きな子宮内膜腫(すなわち、直径>8cm)の場合、未治療領域を離れるリスクが高く、手術時間が長くなるため、他の外科的戦略を検討する。

医療制度に対するこの手順のコストについて懸念が提起されている。間違いなく、_CO2 レーザー気化は、膀胱切除術技術と比較して特定の施設( 材料表を参照)を必要とするが、美容整形手術および耳鼻咽喉科および泌尿器科機能障害などの他の治療にも使用することができることに留意すべきである。¹³で報告された単一の多施設無作為化比較試験を除き、これらの知見の外部妥当性は、サンプルサイズが小さいことと研究の性質上、限定的である。しかし、得られた結果に照らして、_CO2 ファイバーレーザーは、卵巣保存、妊娠率、および体外受精転帰の点で、標準的な技術に代わる次善の選択肢を構成すると考えています。子宮内膜腫関連の不妊治療を標準化するためには、多施設無作為化試験が必要である。

著者らは、開示する利益相反はありません。

この研究のために外部資金は求められておらず、得られなかった。