Los trastornos de vasomoción coronaria representan causas funcionales frecuentes de angina en pacientes con coronarias sin obstrucciones. El mecanismo subyacente de la angina (endotipo) en estos pacientes se puede determinar mediante un procedimiento de diagnóstico invasivo integral basado en pruebas de provocación de acetilcolina seguidas de una evaluación derivada del Doppler de la reserva de flujo coronario y la resistencia microvascular.

Más del 50% de los pacientes con signos y síntomas de isquemia miocárdica sometidos a angiografía coronaria tienen arterias coronarias sin obstrucciones. Los trastornos vasomotores coronarios (alteración de la vasodilatación y/o vasoconstricción/espasmo mejorado) representan causas funcionales importantes para dicha presentación clínica. Aunque la vasodilatación alterada puede evaluarse con técnicas no invasivas como la tomografía por emisión de positrones o la resonancia magnética cardíaca, actualmente no existe una técnica no invasiva fiable para el diagnóstico del espasmo coronario disponible. Por lo tanto, se han desarrollado procedimientos de diagnóstico invasivos (IDP) para el diagnóstico de trastornos vasomotores coronarios, incluidas las pruebas de espasmos y la evaluación de la vasodilatación coronaria. La identificación del tipo subyacente de trastorno (el llamado endotipo) permite el inicio de tratamientos farmacológicos dirigidos. A pesar de que este enfoque es recomendado por las actuales guías de la Sociedad Europea de Cardiología para el manejo de los síndromes coronarios crónicos basadas en el estudio CorMicA, la comparabilidad de los resultados, así como los ensayos multicéntricos, se ven obstaculizados actualmente por las grandes diferencias en los protocolos institucionales para las pruebas funcionales coronarias. Este artículo describe un protocolo integral de IDP que incluye pruebas de provocación de acetilcolina intracoronaria para el diagnóstico de espasmo epicárdico / microvascular, seguido de una evaluación basada en alambre Doppler de la reserva de flujo coronario (CFR) y la resistencia microvascular hiperémica (HMR) en busca de deterioro vasodilatador coronario.

En los últimos años, la cardiología intervencionista ha logrado avances sustanciales en diversas áreas. Esto no sólo comprende el tratamiento intervencionista de las válvulas cardíacas mediante reemplazo valvular aórtico transcatéter y reparación de borde a borde de la válvula mitral y tricúspide, sino también intervenciones coronarias 1,2,3,4,5,6. Entre estos últimos se encuentran los avances en las técnicas para el tratamiento de las oclusiones totales crónicas, así como las lesiones calcificadas mediante la rotablación y la terapia de ondas de choque. Además de estos procedimientos intervencionistas coronarios más bien estructurales, se han establecido procedimientos diagnósticos invasivos (IDP) en busca de trastornos coronarios funcionales (es decir, espasmo coronario y disfunción microvascular)⁷. Estos últimos comprenden un grupo heterogéneo de afecciones que ocurren con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes con angina de pecho y arterias coronarias sin obstrucciones. Los principales mecanismos subyacentes a estos trastornos vasomotores son la alteración de la vasodilatación coronaria, el aumento de la vasoconstricción / espasmo y la resistencia microvascular coronaria mejorada. Esta última es a menudo debida a la enfermedad microvascular obstructiva⁸. Anatómicamente, los trastornos vasomotores coronarios pueden ocurrir en las arterias epicárdicas, la microcirculación coronaria o ambos. El Grupo Internacional de Estudio de Trastornos Vasomotores Coronarios (COVADIS) ha publicado definiciones para el diagnóstico de estos trastornos ^9,10 y las guías recientes de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) sobre el manejo de pacientes con síndrome coronario crónico han hecho recomendaciones para una adecuada evaluación del paciente en función de la condición clínica ¹¹ . Además, publicaciones recientes han delineado los diversos endotipos que pueden derivarse de un IDP^12,13. Tal abordaje tiene un beneficio para el paciente individual, ya que estudios aleatorizados han demostrado una mejor calidad de vida en pacientes sometidos a un IDP seguido de terapia médica estratificada de acuerdo con el resultado de la prueba en comparación con la atención habitual por el médico general¹⁴. Actualmente, existe un debate sobre el protocolo más apropiado para las pruebas de tales trastornos vasomotores. El objetivo de este artículo es describir un protocolo en el que la prueba de provocación de acetilcolina (ACh) en busca de espasmo coronario es seguida por una evaluación basada en alambre Doppler de la reserva de flujo coronario (CFR) y la resistencia microvascular hiperémica (HMR) utilizando adenosina (Figura 1).

La prueba intracoronaria de ACh ha sido aprobada por el comité de ética local y el protocolo sigue las pautas de nuestra institución para la investigación en humanos. Un artículo anterior de JoVE cubrió un protocolo que muestra la preparación de las soluciones de ACh, así como la preparación de las jeringas para la inyección intracoronaria de ACh¹⁵.

1. Preparación de las soluciones de ACh y preparación de las jeringas para inyección intracoronaria de ACh

1. Consulte un artículo¹⁵ de JoVE publicado anteriormente.

2. Preparación de solución de adenosina para inyección intracoronaria

1. Tomar 1 ampolla de 6 mg de adenosina (con 2 ml de disolvente) en una jeringa (esto corresponde a una dosis de 3 mg/ml).
2. Agregue los 6 mg de adenosina a 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% y mezcle suavemente.
3. Llene una jeringa de 10 ml con 3,5 ml de la solución de adenosina (aproximadamente 200 μg de adenosina).
4. Realice el último paso 3 veces para la preparación de 3 inyecciones.

3. Angiografía coronaria diagnóstica

1. Dependiendo de la vía de acceso arterial, inyecte anestesia local cerca de la arteria femoral derecha (generalmente 15 ml de mepivacaína) o cerca de la arteria radial derecha (generalmente 2 ml de mepivacaína).
2. Para confirmar el éxito de la anestesia local, pinche la piel anestesiada con la aguja y pregunte al paciente si todavía hay dolor.
3. Perforar la arteria según la técnica de Seldinger e insertar la vaina (generalmente 5F). Si es posible, omita la profilaxis del espasmo radial en pacientes sometidos a IDP planificada. Realizar angiografía coronaria en condiciones estériles.
4. Introduzca el catéter de diagnóstico sobre un alambre con punta J a través de la vaina de la arteria radial hasta la aorta ascendente y avance hasta la raíz aórtica.
5. Dé 5000 UI de heparina.
6. Acoplar el catéter de diagnóstico en el ostium de la derecha (RCA) y posteriormente de la arteria coronaria izquierda (LCA). Inyecte 2 ml de contraste para confirmar la posición correcta del catéter.
7. Realizar angiografía coronaria en diferentes vistas utilizando inyecciones manuales de aproximadamente 10 mL de agente de contraste bajo fluoroscopia para visualizar las arterias coronarias.
   NOTA: Por lo general, LAO 40° y RAO 35° se utilizan para el RCA y LAO 45° / CRAN 25°, RAO 30° / CRAN 30° y RAO 20° / CAUD 30° se utilizan para el LCA.

4. Preparativos para el IDP

1. Como requisito previo para el IDP, excluir cualquier estenosis epicárdica del >50% en la evaluación visual.
   NOTA: La arteria predeterminada para el IDP es la LCA, ya que permite el examen de los dos vasos (arteria descendente anterior izquierda (LAD) y arteria circunfleja izquierda (LCX)) al mismo tiempo.
2. Coloque un catéter guía adecuado para el LCA en el principal izquierdo (esto puede ser 5F o 6F, la elección del catéter depende de la anatomía del paciente).
3. Dele otras 5000 UI de heparina.
4. Avance cuidadosamente el alambre de flujo/presión Doppler a través del catéter guía hasta la arteria principal izquierda.
5. Después del lavado para evitar cualquier contraste en el catéter, calibre el cable de flujo/presión Doppler con el sensor de reserva de flujo fraccional (FFR) (localizado en la punta adyacente o con un desplazamiento de 1,5 cm según el tipo de cable) en la parte principal izquierda (presione Norma en el software del sistema informático).
6. Coloque la punta del alambre en la porción proximal-media del vaso (generalmente LAD). Realice fluoroscopia para registrar la posición del cable.
7. Evaluar y optimizar la calidad de la señal Doppler y ECG, si es necesario.
   NOTA: Esto se puede hacer girando o tirando del cable para optimizar la posición del cable. También existe la posibilidad de ajustar con precisión la señal Doppler dentro de la configuración del sistema (por ejemplo, trazado y escala óptimos de señales ECG y Doppler, ajuste del filtro de pared, etc.).
8. Una vez que se obtiene una buena señal, presione Grabar para grabar las señales en el sistema. El paciente ahora está listo para el IDP.

5. Realización del IDP

1. Inyecte 6 ml de la concentración más baja de ACh (0.36 μg/mL) en el LCA (~ 2 μg de ACh) dentro de los 20 s. Enjuague con 3-4 ml de solución salina. Realice un monitoreo continuo de ECG de 12 derivaciones y pregunte al paciente por síntomas anginosos reconocibles (por ejemplo, dolor torácico, disnea). Observe las curvas de señal Doppler y registre la velocidad máxima promedio (APV) durante la inyección de ACh.
2. Realizar angiografía coronaria del ACV después de la inyección de ACh mediante inyección manual de aproximadamente 10 ml de agente de contraste a través del catéter. Después de cada dosis de ACh, registre e imprima el ECG de 12 derivaciones. Pregúntele al paciente por síntomas anginosos reconocibles. Haga una pausa de 1 minuto entre cada dosis.
   NOTA: Por lo general, una proyección RAO 20 ° / CAUD 30 ° es la mejor proyección para las pruebas de ACh.
3. Inyecte 6 ml de la concentración media de ACh (3.6 μg/mL) en el LCA (~ 20 μg de ACh). Inyecte dentro de los 20 s con monitoreo continuo del ECG de 12 derivaciones y los síntomas del paciente. Enjuague con 3-4 ml de solución salina. Observe las curvas de señal Doppler y registre el APV durante la inyección de ACh. Realizar angiografía coronaria del ACV después de la inyección de 6 ml de ACh como se mencionó anteriormente.
4. Inyecte 5,5 ml de la alta concentración de ACh (18 μg/mL) en el ACV (~ 100 μg de ACh). Inyecte dentro de los 20 s con monitoreo continuo del ECG y los síntomas del paciente. Enjuague con 3-4 ml de solución salina. Observe las curvas de señal Doppler y registre el APV durante la inyección de ACh. Repita la angiografía coronaria de la LCA como se describió anteriormente.
   NOTA: En la mayoría de los pacientes con espasmo coronario, la reproducción de los síntomas, los cambios en el ECG o la vasoconstricción epicárdica se desarrollan a esta dosis. Si se produce bradicardia durante la inyección de ACh, esto se puede resolver disminuyendo la velocidad de la inyección manual de ACh. Una inyección más lenta durante un período de 3 minutos en comparación con la inyección de 20 s también es factible.
5. Si no se produce espasmo epicárdico (es decir, vasoconstricción del > 90%) a la dosis de 100 μg, continúe con los 200 μg de dosis de ACh (11 ml de la concentración alta de ACh (18 μg/ml). Inyecte dentro de los 20 s con monitoreo continuo del ECG y los síntomas del paciente. Enjuague con 3-4 ml de solución salina. Observe las curvas de señal Doppler y registre el APV durante la inyección de ACh. Repetir la angiografía coronaria del ACV.
   NOTA: Disminuya la velocidad de la inyección manual de ACh si se produce bradicardia como se mencionó anteriormente.
6. Inyecte 200 μg de nitroglicerina en el LCA al final de la prueba de ACh o cuando se presenten síntomas graves (es decir, angina grave o disnea), cambios isquémicos en el ECG o espasmo epicárdico. Realizar angiografía coronaria de la LCA después de aproximadamente un minuto para documentar la reversión del espasmo.
7. Después de que el APV regrese a la línea de base y el ECG, así como los síntomas del paciente, se hayan normalizado, realice el siguiente paso (es decir, evaluación CFR, HMR).
8. Presione Base para capturar los valores basales de APV, así como la presión distal (Pd) y aórtica (Pa).
9. Inyecte rápidamente un bolo de 3,5 ml de la solución de adenosina en el ACV (~ 200 μg de adenosina) seguido de un breve lavado salino (10 ml). Presione el botón de búsqueda de pico 3 latidos cardíacos después de la inyección para iniciar la búsqueda de picos (APV máximo y PD mínima) para evitar influencias de enrojecimiento. El sistema calcula y muestra los valores de FFR, CFR y HMR.
   NOTA: La inyección intracoronaria de adenosina es bien tolerada por los pacientes con sólo unos pocos efectos secundarios como palpitaciones.
10. Repita los pasos anteriores (5.8 y 5.9) hasta que se hayan realizado con éxito 2 mediciones concurrentes. Calcular la media FFR/CFR/HMR a partir de los valores de las mediciones.
11. Tire hacia atrás del cable de flujo/presión Doppler hacia la tubería principal izquierda para verificar la deriva de presión. En caso de una deriva de presión significativa, recalibre el sensor de presión del cable (paso 4.5) y repita la medición CFR/HMR.
12. Extraiga el cable de flujo/presión Doppler y tome una imagen final del LCA para documentar que no se ha producido ninguna lesión en el vaso.

De acuerdo con los criterios diagnósticos sugeridos por COVADIS⁹, la angina vasoespástica puede diagnosticarse si se aplican los siguientes criterios durante la prueba de provocación de ACh: cambios transitorios en el ECG que indican isquemia, reproducción de los síntomas anginosos habituales del paciente y >vasoconstricción del 90% de un vaso epicárdico según lo confirmado durante la angiografía coronaria (Figura 2).

El espasmo de la microvasculatura coronaria puede ser diagnosticado si los síntomas del paciente y las alteraciones isquémicas del ECG ocurren durante las pruebas de provocación en ausencia de vasoespasmo epicárdico¹⁰ (Figura 3).

La alteración de la vasodilatación microvascular se puede diagnosticar mediante la interpretación de las mediciones de CFR y HMR después de las inyecciones de adenosina. Dependiendo de los valores de corte aplicados, una tasa de letalidad reducida se define como < 2,0^12,13 o ≤ 2,5^16, respectivamente (Figura 4). Para HMR, los datos sobre los valores de corte óptimos son escasos, pero un aumento de la resistencia microvascular se define actualmente como un HMR > 1.9¹⁷ o > 2.4⁷ (Figura 5).

Figura 1: Diagrama de flujo del procedimiento diagnóstico invasivo. Después de la exclusión de cualquier estenosis epicárdica durante la angiografía diagnóstica, el potencial vasoconstrictor de las arterias coronarias se prueba mediante inyección intracoronaria de dosis incrementales de ACh. Después de la prueba de provocación de espasmos, se realiza una evaluación de la vasodilatación mediante inyección intracoronaria de adenosina, seguida de la medición de CFR y HMR. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: Paciente femenina de 58 años con espasmo epicárdico difuso durante la prueba de provocación de ACh. A) Medición basal antes de la inyección de ACh que no muestra estenosis ni cambios isquémicos en el ECG. B) Espasmo epicárdico difuso de la LAD después de la inyección intracoronaria de 200 μg ACh en el principal izquierdo, acompañado de inversión T en aVL de plomo y depresión ST descendente en las derivaciones I y V_{2-V 6} (flechas rojas) durante la reproducción de los síntomas del paciente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3: Paciente femenina de 61 años con espasmo microvascular durante la prueba de provocación de ACh. A) Medición basal antes de la inyección de ACh que no muestra estenosis ni cambios isquémicos en el ECG. B) Vasoconstricción menor de los vasos epicárdicos después de la inyección intracoronaria de 100 μg de ACh en el meno izquierdo. La paciente experimentó sus síntomas habituales, junto con la depresión del segmento ST en las derivaciones II, V_{4-V 6} (flechas rojas). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 4: Evaluación de la vasodilatación mediante la medición de CFR. Después de la inyección de adenosina, la APV aumentó insuficientemente de 36 cm/s en reposo (A) en aprox. 50% a 55 cm/s (B), lo que llevó a una CFR patológica de 1,5. Mediciones que deben realizarse hasta que se obtengan dos lecturas concurrentes (no se muestran mediciones adicionales); CFR equivale a la media de las mediciones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5: Evaluación de la vasodilatación mediante la medición de HMR. Para el cálculo de HMR, la velocidad máxima promedio (APV) y la presión arterial coronaria distal (P_d) se miden después de la inyección de adenosina, lo que lleva a una HMR patológica de 2.3. Mediciones que deben realizarse hasta que se obtengan dos lecturas concurrentes (no se muestran mediciones adicionales); HMR equivale a la media de las mediciones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

El manejo de los pacientes con angina y arterias coronarias sin obstrucciones a menudo es exigente y, a veces, frustrante. Un paso importante durante el estudio de estos pacientes es que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes para los síntomas del paciente se investiguen adecuadamente. Esto es un desafío, ya que a menudo no solo un mecanismo es responsable y se deben tener en cuenta varias etiologías, incluidas las cardíacas y no cardíacas, así como coronarias y no coronarias.

Con frecuencia, los pacientes con dolor torácico de origen desconocido están programados para una angiografía coronaria diagnóstica invasiva en busca de enfermedad coronaria epicárdica estenosante. Varios estudios han demostrado que, a pesar de los síntomas convincentes y las pruebas de esfuerzo no invasivas anormales, estos pacientes tienen arterias coronarias sin obstrucción en más del 50% de los casos^12,18. Aunque es cierto que es necesario mejorar el rendimiento de los pacientes con estenosis epicárdicas relevantes, no se debe descuidar que los trastornos coronarios funcionales pueden ser responsables de tal presentación clínica. Nosotros y otros hemos demostrado que la vasodilatación coronaria alterada y/o el espasmo coronario pueden explicar más del 60% de estos casos^12,18. Establecer un diagnóstico en estos pacientes a menudo inestables representa un paso importante en el manejo del paciente. Por lo tanto, es importante aprovechar la oportunidad de la angiografía coronaria diagnóstica para realizar más pruebas. Aunque esto puede prolongar el tiempo de laboratorio del catéter durante aproximadamente 30 minutos, establecer un diagnóstico puede evitar que los pacientes regresen para una angiografía diagnóstica repetida en el futuro y permitir el inicio de tratamientos farmacológicos dirigidos.

En este contexto, en los últimos años se han desarrollado varios protocolos para un desplazado interno. Esto implica la evaluación de la vasoconstricción / espasmo, así como la vasodilatación y la resistencia microvascular. Algunos centros han añadido evaluaciones adicionales a su protocolo, incluyendo mediciones de las concentraciones de lactato en muestras de sangre de seno coronario durante la prueba de ACh (en busca de espasmo microvascular)^19,20 o la realización de un re-desafío de ACh después de la documentación del espasmo y la inyección de nitroglicerina para evaluar el efecto protector de la nitroglicerina. Estos últimos aspectos serán cubiertos en otras contribuciones de esta colección de métodos JoVE.

Cuando se discuten los pasos críticos en el protocolo presentado aquí, el primer aspecto es el efecto vasodilatador de la nitroglicerina. Como la angiografía coronaria a menudo se realiza a través de la arteria radial, generalmente se administran medicamentos para prevenir el espasmo de la arteria radial (por ejemplo, nitroglicerina / verapamilo). Esto puede tener un impacto en las pruebas vasomotoras posteriores, ya que los estudios han demostrado que la nitroglicerina puede tener un efecto sobre el tono epicárdico hasta por 15-20 minutos²¹. Sin embargo, hasta ahora no se ha publicado un estudio que compare los efectos de cualquier profilaxis con espasmo de la arteria radial en la prueba de ACh. En este contexto, también es discutible cuándo realizar las pruebas de ACh (es decir, antes o después de las pruebas FFR/CFR/HMR). Si la prueba de ACh se realiza después de la prueba FFR/CFR/HMR, los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina aún pueden estar presentes e influir en los resultados de la prueba de ACh¹⁴. Es por eso que se recomienda realizar pruebas de ACh antes de las pruebas FFR / CFR / HMR. Sin embargo, aún no ha habido una comparación directa de estos dos protocolos.

Otro paso crítico en el protocolo es el uso y el posicionamiento del cable de flujo/presión Doppler. Para evitar cualquier complicación intravascular, el alambre debe colocarse con precaución e idealmente en la parte proximal-media del vaso. Para una aplicación en pacientes con estenosis intermedias especialmente en la porción distal del vaso puede ser aconsejable la colocación con un microcatéter. Aunque el cable de flujo / presión Doppler tiene la ventaja de que una señal Doppler directa se puede escuchar y ver en la pantalla, obtener una buena señal a veces puede ser un desafío. Una combinación de girar y tirar del cable, así como un ajuste fino con el control remoto (por ejemplo, ajuste del factor de escala, detección de curvas y filtro de pared) resuelve el problema en la mayoría de los casos.

Una limitación importante del método radica en el hecho de que solo el LCA se prueba con este protocolo. La razón para probar el LCA como la arteria predeterminada es que dos vasos pueden ser desafiados al mismo tiempo. Sin embargo, en los raros casos en que el IDP no revela ninguna anomalía en el LCA, el RCA debe ser evaluado. Otra limitación es que la evaluación de la resistencia microvascular es un enfoque bastante novedoso y, por lo tanto, los valores de corte óptimos en pacientes con arterias coronarias sin obstrucciones siguen siendo un tema de debate. Dependiendo del método utilizado, se proporciona el índice de resistencia microvascular (IMR; método de termodilución) o el HMR (técnica Doppler). Los valores de corte utilizados actualmente para el diagnóstico de disfunción microvascular son > 25 para la IMR²² y > 1,9¹⁷ o > 2,4⁷ para la RMM.

El IDP como se presenta en este artículo representa una de las formas más completas de pruebas vasomotoras coronarias. Una ventaja importante en comparación con los protocolos de pruebas no invasivas radica en el hecho de que los protocolos no invasivos generalmente no pueden evaluar el espasmo coronario. Aunque se ha sugerido que es factible en una publicación reciente de Corea²³ , todavía hay mucho escepticismo con respecto a la seguridad del paciente, ya que el espasmo multivaso durante las pruebas de ergoovinina no invasivas puede no controlarse adecuadamente. Se puede esperar que los futuros ensayos clínicos aleatorizados continúen demostrando la utilidad del IDP junto con la terapia médica estratificada. Además, el IDP representa la plataforma perfecta para la evaluación de nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de los diferentes endotipos de trastornos vasomotores coronarios.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

Este proyecto fue apoyado por la Fundación Berthold-Leibinger, Ditzingen, Alemania.