Orak Hücre Hastalığında için sürekli Manuel Değişim Transfüzyon: Demir birikimini önlemek için Etkin Bir Yöntem

We have outlined a method of continuous manual exchange transfusion for the treatment of sickle cell disease in patients. This safe protocol was designed to effectively limit iron overload in patients in need of chronic transfusions and can be used extensively without any special equipment.

orak hücreli anemi (OHA) Çocuklar kronik transfüzyon programlar ile önlenebilir beyin vaskülopatisi ve felç, risk altında olabilir. paketlenmiş kırmızı kan hücreleri (prbcS) tekrarlanan nakilleri şu anda kronik transfüzyon programları için en basit ve en çok kullanılan tekniktir. Ancak, aşırı demir yükü bu tedavinin en önemli yan etkilerinden biridir. Daha gelişmiş yöntemler, şu anda en güvenli ve en etkili yöntemdir RBC (erythrapheresis) 'nin özellikle aferez mevcuttur. Bununla birlikte, karmaşık, pahalı ve her yerde uygulanabilir değildir, ne de tüm hastalar için uygundur. Manuel değişim transfüzyonu bir pRBC transfüzyonu ile bir veya daha fazla manuel flebotomi birleştirir.

Referans Merkezi Orak Hücre Hastalığı, biz, tüm hastane ayarları için uygulanabilir hiçbir özel ekipman gerektirir ve yaygın olarak uygulanabilir manuel değişimi sürekli bir yöntemi ayarlayın. HbS azalması açısından, felç Öncekiention ve demir yükü önleme, bu yöntem erythrapheresis karşılaştırılabilir verimliliği gösterdi. erythrapheresis mevcut olmadığı durumlarda, bu yöntem hastalar ve bakım merkezleri için iyi bir alternatif olabilir.

β-globin geninde tek bir nokta mutasyonu anormal hemoglobin üretimi (hemoglobin S, HbS) sorumludur. Bu orak hücreli anemi (OHA), en sık görülen hastalıkların tüm dünyada ¹ tane neden olur. SCA hastaların akut belirtiler ve bazı kronik komplikasyonların eritrosit (prbcS) nakli ile tedavi edilebilir. Orak eritrositlerde seyreltilmesi Nitekim normal eritrosit transfüzyonu kansızlığı giderir. hemoliz ve vazo-tıkayıcı olayların düşürürken sonucunda, oksijen taşıma kapasitesini artırabilirsiniz. SS eritrositlerde dolaşan sayısını azaltırken kronik komplikasyonları önlemek veya Flebotomi veya erythrapheresis yoluyla akut komplikasyonlar, orak RBCs tükenmesi ile birlikte transfüzyon, hastaları tedavi etmek için, hemoglobin ve kan viskozitesinin tehlikeli artışı sınırlandırmak için etkili bir yoldur ^2.

psikomotor en önemli nedenlerinden biri,SCA ³ çocuklarda handikapları ve bilişsel eksiklikleri serebral vaskülopati, bu hastalığın yıkıcı bir komplikasyondur. Transkranial Doppler anormal derecede yüksek hızlarla SCA çocuklarda, kronik transfüzyon ilk inme ⁴ oluşumunu önlemede etkilidir. Zaten bir iskemik inme muzdarip hastalarda nüks riskini azaltmak için, transfüzyon tedavisi en uygun yöntem ^5'tir. o orak hücreleri temizler ve kan viskozitesini azaltarak ve demir yüklenmesi sınırlandırarak normal hücreleri ekler gibi kronik tedavinin durumunda, RBC değişimi, basit RBC transfüzyonu daha iyidir. Bununla birlikte, basit RBC transfüzyonu hala yaygın serebral makro vaskülopati için bir tedavi olarak kullanılmaktadır. Hızla aşırı demir yükü ⁴ yol açarken teknik basit ve transfüzyon ca hastaların sayısını maksimize, çünkü bu seçim genellikle yapılıryeniden. erythrapheresis SCA hastalarının kronik transfüzyon için en etkili yöntem olduğu bildirilmiştir olsa bile Nitekim, her yerde uygulanabilir olamaz; tüm hastalara, özellikle küçük çocuklar için uygun değildir; ve özel ve pahalı ekipman gerektirmektedir.

20 yılı aşkın için, şimdi, biz beyin vaskülopatisinin gösteren SCA çocukları tedavi ve sürekli manuel kan değişimi (MET) yöntemiyle erythrapheresis geçici olarak uygun olmayan kim edilmiştir. 2016 yılında, ekibimiz yöntem tatmin edici bir HbS azalma, verimli inme önlenmesi ve erythrapheresis ⁶ karşılaştırılabilir aşırı demir yükünün bir sınırlama ile ilişkili olduğunu gösteren birkaç yıldır sürekli manuel transfüzyon geçirmiş hastaların takibini yayınladı . MET Bir oturum özel aparatlar olmadan herhangi bir hastane ortamında ve erythrapheresis için gerekli aynı hacimde kullanılarak yapılabilir. birBu tekniğin önemli avantajı önlenmesine yardımcı, ya da en azından azaltmak olabilir olduğunu, erythrapheresis geçmesi mümkün olmayan hastalarda tekrarlayan transfüzyon ile bağlantılı yan etkiler (özellikle demir yüklenmesi). Bu makalenin amacı nasıl herhangi bir aferez makineleri var, ya da erythrapheresis için uygun olmayan hastalar, bu kullanmak için bu yok tıp merkezleri sağlamak amacıyla sürekli MET bir oturum gerçekleştirmek için adım tarafından, adım tanımlamaktır bunların OHA hastalarda özellikle çocuklar için bir yöntem.

protokol hastane etik komitesinin kuralları takip eder. değişim oturumları 3 adım vardır: Hasta hazırlığı; İlk izovolemik flebotomi (uygunsa); ve tam kan değişimi, birkaç döngüleri, ya da seyreltilmiş prbcS infüzyonu ile ilişkili sürekli tam kan flebotominin oluşan. hastanın hemoglobin seviyesine bağlı olarak, aracı izovolemik flebotomi bir dördüncü adım değişimi aşamasında yarıda eklenebilir. oturumunun başlangıcında, gerekli malzeme (paketlenmiş eritrosit ve% 5 serum albümini) tüm hazır olmalıdır. Ayrıca, her adımda önceden hazırlanmış olmalıdır. hassas ölçek ve çift venöz dışında hiçbir özel ekipman gereklidir. Ancak, tüm prosedür boyunca sabit tıbbi gözetim olması zorunludur, ve hatta daha çok, eğer değişim hacmi yüksektir.

1. Hasta Kurulum

1. yürütmek laboratuvar testleri öncesinde stKan değişimi oturumu Arting. oturumundan önce, aynı gün en az 24 saat bunları gerçekleştirmek. Bir hekim, aşağıdaki testlerin sonuçlarını denetler önce test yapmayın.
   NOT: testleri tam kan sayımı, retikülosit sayımı, HbS hızı ölçümü, dolaylı antiglobulin testi (IAT) dahil, rutin hastanenin hematoloji ve biyokimya birimleri tarafından gerçekleştirilen kalsemi ve elektrolitler ölçüm ve karaciğer fonksiyon ve pıhtılaşma testleri,.
2. Hekim, hastanın kapsamlı ve tam bir fizik muayene var, ve, kalp hızı, kan basıncı, solunum hızı ve oksijen doygunluğu gibi hemodinamik özel dikkat. Yeni bir vücut ağırlığı elde edilir. değişim oturumu boyunca bir oksijen doygunluğu>% 98 koruyun. ayakları ile yatar pozisyonda hafifçe yükseltilmiş ise bunu yapmak için, bir nazal kanül aracılığı ile oksijen 1 L olan hastalar yönetmek.

2. Kan Ürün Hazırlama

1. Hesaplayın ve ilk flebotomi hacmi elde (bakınız Tablo 1). oturum için hastanın başlangıç ​​Hb hızı 10 g / dL, örneğin, 60 dakika içinde, kan 12 ml / kg havasını. 30 kg bir hasta için, kan 360 mL (bu, uygun hacimleri) havasını.
   NOT: İlk flebotomi hacmi hastanın Hb düzeyinde (Tablo 1) esas alınarak hesaplanır çünkü yaklaşık 8 g Bir Hb hızı / değişimi öncesinde dL ulaşılmalıdır.
   Hb düzeyi 8.5 g / dL altında olması durumunda önceden herhangi bir flebotomi gereklidir. İlk flebotomi (son 3 ay içinde) son inme geçirmiş olan hastaların durumunda vücut ağırlığının 5 ml / kg'ı geçmemelidir.

Manuel Değişim Transfüzyon sırasında ilk Phlebotomy Hacmi Tablo 1. hesaplanması.
İlk flebotomi hacmi önceki değişimi 8 g / dL etrafında bir Hb oranı ulaşma hedefiyle, hastanın başlangıçtaki Hb seviyesine göre hesaplanır. İlk kanama süresi Flebotomi hacmine bağlıdır. Hb düzeyi 8.5 g / dL altında olması durumunda önceden herhangi bir flebotomi gereklidir. Başlangıç ​​flebotomi yeni inme muzdarip hastalar durumunda vücut ağırlığının her 5 ml / kg geçmemelidir.

2. değişim hacmi hesaplamak; vücut ağırlığının (örneğin, hasta 30 kg bir çocuk ise, vo 45 ml / kg - Toplam döviz hacmi 35Kan değişimi lume) yaklaşık 1.200 ml olacak.
   NOT: Bu ses değişimi adım ve döviz adımı sırasında hastaya transfüzyon edilecek seyreltilmiş prbcS hacmi sırasında kanayacak kan hacmi hem de. Nihai hacim, hastanın vücut ağırlığı ile hesaplanan kan değişimi hacmi, bağlıdır.
3. böylece oturumun başlangıcında kullanıma hazır hale gelir (eczane)% 5 serum albümini çözeltinin uygun hacmi elde edilir. 100 mL flebotomiyi başlamadan önce aşılamak için, artı kanama telafi etmek için ilk Flebotomi sırasında aynı miktarda artı prbcS sulandırmak için döviz hacminin 1/3 - 50: gerekli hacmi hesaplayın.
4. Fenotipik eşleşti prbcS uygun hacmi elde (yani, kan bankasından hesaplanan döviz hacminin 2/3).
5. % 5 serum albümini prbcS seyreltilmesiyle% 40% 60, prbcS bir hematokrit azaltır.
   YOK HAYIRTE: seyreltme yeni bir kan torbasında kan bankasından yapılmalıdır. Bu mümkün değilse, aynı anda prbcS ve% 5 serum albumin transfüzyon 3 yollu musluğu kullanmak ve albümin çözümü için prbcS için 2/3 ve 1/3 akış oranlarını saygı.

3. Hasta Hazırlama

1. İki farklı uzuvlar, Flebotomi için tek ve albumin solüsyonu ve PBRCs infüzyon için bir tane iki periferik venöz hatları hazırlayın; Flebotomi için venöz hat yeterli kan akımını gerektirir ve infüzyon için bir standart kan akışını gerektirir. Venöz erişim ciddi sınırlı ise 3 yollu musluk ile infüzyon ve Flebotomi için tek venöz giriş kullanın.
2. öncesi ve değişim oturumundan sonra hastaya per os kalsiyum 1 gr yönetmek; bu durum transfüzyon torbalarda bir kalsiyum kenetleme antikoagülan varlığına hipokalsemi ortaya çıkmasını önler.

MET 4. İlk Adım: izovolemikFlebotomi Uygun olduğu takdirde

1. bir venöz% 5 albumin infüzyonu başlatın. Yaklaşık 20 beslerken sonra - albümin solüsyonu 50 ml, ikinci venöz erişim flebotomiyi başlar.
2. Kanamayı gerçekleştirmek için, hastanın kolunda boş kanama torbaya bağlı bir periferal intravenöz gerekmektedir. Hastanın yatak seviyesinin altında torbası koyun. venöz kan yavaş yavaş kanama torba doldurmak gözlemleyin.
   1. kan akımı çok düşükse, hastanın yatak yukarı kaldırın (ya da kanama çanta düşürmek), böylece kan akışını artırarak, kol ve kanama torba arasındaki yükseklik farkını artırmak amacıyla. İsteğe bağlı olarak, çok düşük kan akışı durumunda, hemşire, venöz hat üzerinde yerleştirilmiş bir 3-yollu musluk kullanarak 50 ml şırınga ile elle kanımı sahiptir.
      Not: katı izovolemik dengesini koruyacak şekilde flebotomi akış infüzyon akışı ile aynı olmalıdır.
3. Bir precisi kanama çanta tartılırkanadı hacim telafi etmek için gerçek zamanlı infüzyon akışını uyarlamak için Flebotomi sırasında ölçekte.
   NOT: ölçek kullanılabilir veya tek bir venöz erişim varsa, kan 20 mL albumin 20 ml infüzyon her zaman kanama varsa.
4. flebotomi aşamasının sonunda, üreticinin talimatlarına göre bir Hb nokta-bakım testi kullanılarak Hb düzeylerini kontrol ve yaklaşık 8 g / dL olduğundan emin olun.
5. Hastalara ilk izovolemik flebotomi basamağı sırasında her 5 dakikada izleyin. İlgili hastanın yaşına, klinik değişiklikler gözlenir eğer flebotomiyi durdurun.

MET 5. İkinci Adım: izovolemik Değişim Transfüzyon

1. Güvenlik nedenlerinden dolayı, ilk seyreltilmiş prbcS transfüzyonu başlar. Kanın ilk 20 mL transfüzyonu ve flebotomi başlar. (- Vücut ağırlığı 45 ml / kg 35), bu aşamada flebotomi planlanan toplam hacim naklinin hacmi ile aynıdır.
   NOT:Flebotomi oranı önceki adımda (yani, bir hassas ölçekli veya alternatif 20 mL döngüleri tartmak) aynı yöntemi takip, seyreltilmiş prbcS infüzyon oranı aynı olmalıdır.
2. Döviz adımından yarıda adım 4.3 açıklandığı gibi, Hb düzeylerini kontrol. düzeyi> 9.5 g / dL ise, flebotomi ek bir turda gerçekleştirin. Değilse, kan değişimi devam ediyor.
3. Hastalara Kan değişimi aşaması sırasında her 15 dakikada izlemek; Bir hemşire klinik ve / veya hemodinamik değişiklikler meydana geldiğinde yakından takip edilmelidir.

6. Ek Phlebotomy

1. Ek kanama flebotomiyi (adım 4.1) döviz adımından yarıda Hb düzeyleri> ise gerçekleştirin 9.5 g / dL, seans sonunda Hb bir çok yüksek seviyeye ulaşmıştır riski var gibi.
   NOT: Ek flebotomi adımı hacmi Hb düzeyinde (Tablo 2) bağlıdır.
   Karşılamak% 5 albümin infüzyonu ile gibi, sadece diğer adımda olduğu gibi, ek bir flebotomi izovolemik tutmak için, yukarıda tarif edilen.

Manuel Değişim Transfüzyon sırasında Intermediate Phlebotomy Hacmi Tablo 2. hesaplanması.
Oturumun sonunda Hb bir çok yüksek seviyeye ulaşmıştır riski var gibi değişim adımından Hb seviyesi yarıda, daha yüksek 9.5 g / dL ise ek bir flebotomiyi gerçekleştirin. İlk kanama süresi hala bağlıdırFlebotomi hacmi.

2. Sadece ilk Flebotomi gibi, hastalara her 5 dakikada izleyin. Klinik değişiklikler meydana gelirse derhal flebotomiyi durdurun.
3. Ek Flebotomi sonra, Hb nokta-bakım testi kullanılarak Hb düzeylerini kontrol edin ve sonra aynı yöntemi kullanarak döviz işlemi devam ediyor.

7. Son Test

1. değişimi sonunda, Hb, HbS ve kalsemi için laboratuvar testleri. Hasta laboratuvar testlerinin sonuçlarına önce ayrılmak izin vermeyin (ya da en azından Hb seviyeleri) bir hekim tarafından kontrol edilmiştir.
   NOT: prosedürün süresi hacmine kanamaya ve döviz bağlı olarak değişir iken, genel olarak, ortalama olarak, yaklaşık 4 saat sürer.

Here, we will compare the safety, cost, and efficiency of the MET method with erythrapheresis⁶, which is the most effective method to decrease the percentage of HbS in SCD patients. To do so, we recorded 1,353 transfusion exchange sessions in the Reference Center of SCD, including 333 sessions of AET and 1,020 sessions of MET, all in SCD children suffering from cerebral vasculopathy and/or strokes. For patients, we chose MET in children with a body weight under 25 kg and/or in those lacking high blood flow venous access, which is required for erythrapheresis (sufficient size of peripheral veins, arterio-venous fistula, or indwelling central venous catheter). Conversely, AET was systematically offered to children with a body weight over 25 kg, as long as an appropriate venous access was available.

Regarding the efficiency of the exchange, we have observed a median HbS decrease of 18.8% [15.2; 23.0] after an MET session versus 21.5% [17.8; 25.1] after an erythrapheresis session, with a slightly higher PRBC consumption with the manual method (31.7 mL/kg [28.0; 35.2] per MET session versus 29.2 mL/kg [26.7; 32.7] per erythrapheresis session). Because HbS decrease is the main aim of a transfusion session for SCA patients, these results show good efficiency and allow a mean interval of 5 weeks between the transfusion sessions, both for MET and for erythrapheresis. Iron overload, a major complication of chronic transfusion, is directly linked to the transfusion method and duration. Lee et al. have described in the STOP study a cohort of SCA patients undergoing repeated transfusions to treat cerebral vasculopathy. In this study, iron overload was substantial, with a mean ferritin level of 1,804 µg/L after 12 months of chronic transfusions, reaching 2,509 µg/L after 24 months⁴. Erythrapheresis is recognized as an efficient method to limit iron overload for SCA patients undergoing exchange transfusion⁷. As expected, in the cohort, children who received only erythrapheresis actually had very stable ferritinemia (Figure 1). If we consider patients who only received MET with the continuous method, we observed a quite comparable stability of ferritinemia, witnessing an almost equivalent control of iron overload as with erythrapheresis (Figure 1).

Concerning the side effects of both methods, in this study, we only reported six events described as vagal fainting out of the 1,353 sessions (3 during MET and 3 during erythrapheresis). No serious hemodynamic events were reported during any session, thus making us consider both of these methods as safe for the patients.

Finally, in order to compare the costs of an erythrapheresis session with an MET session, we will consider a 30-kg child who, at the start of the session, has an Hb level of 9 g/dL. Taking into account disposable goods (including the cost of PRBCs and solutions), an MET session for this patient would cost approximately 601 euros, on top of the presence of a nurse for 4 h. On the other hand, erythrapheresis requires only half a nurse (i.e., one nurse for two patients), but it necessitates closer medical supervision for a duration of 3 h and will cost approximately 628 euros. All in all, the two methods are comparable in terms of disposable goods and staff expenses. Finally, the cost of equipment is 8,886 euros per year for erythrapheresis versus 120 euros per year for MET (i.e., 74 times higher for erythrapheresis, based on the assumption that the lifespans of the apheresis machine and other equipment (precision scale and infusion syringe) are 10 years).

Figure 1. Comparison of Iron Overload During MET and Erythrapheresis Programs. Results from SCA patients undergoing chronic transfusions are taken from Adams et al. Results from SCA patients undergoing MET and erythrapheresis are taken from previously published work (Koehl et al., 2016). Ferritinemias are expressed as mean ± SD.  Please click here to view a larger version of this figure.

The risk associated with this procedure is an unexpected misbalance between the phlebotomy and the transfusion, which can have dangerous consequences. A rapid depletion will lead to hypovolemia and acute anemia, while an excess transfusion without bleeding will lead to a dangerous increase in blood viscosity. In both cases, SCA patients could suffer from vaso-occlusive complications, as well as strokes. For this reason, one nurse must be dedicated to each patient and stay at his bedside during the whole procedure. There must also be close medical supervision, and a physician needs to be quickly available in case of any problem. Any unexpected hemodynamic modifications necessitate the intervention of the medical staff and the interruption of the procedure until the patient's condition is stable. To avoid any incidents, the calculation of the phlebotomy volume, of the albumin compensation volume, and of the exchange transfusion volume must be performed very cautiously before starting the session and should be double-checked if necessary. Everything must be ready at the patient's bedside at the beginning of the procedure (PRBC and albumin), and the venous access must be regularly checked by the nurse. Finally, the hemoglobin levels before, midway, and at the end of the session must be checked and approved by a physician.

One of the limitations of this method is the necessity of obtaining two venous accesses for each session. Even though the technique can be carried out with only one venous access (by alternating short 20-mL bleeding/transfusion cycles), the preferable scenario is to have 2 large caliber veins, one on each arm. The other limitation of this technique is that, despite the initial control of ferritinemia, there is still a risk of iron overload in the two years following the use of this method. Indeed, by looking closely at the ferritin levels of the patients, we can observe that the manual exchanges lead, to a certain extent, to iron overload. In a previous study, we reported that after a mean duration of 51 months of erythrapheresis, the ferritin level remained stable (from 586 µg/L [491; 709] to 609 µg/L [221; 1,064]) without iron chelation therapy. However, after a mean duration of 39 months of MET, the ferritin level increased from 327 µg/L [206; 535] to 802 µg/L [146; 873]⁶ without iron chelation therapy, which remains much lower than that of repeated transfusions. Nevertheless, we must consider that the manual method should ideally be replaced by erythrapheresis if the transfusion exchange program lasts more than 2 years. While awaiting the availability of erythrapheresis, MET is highly effective and represents a solid alternative. When compared to erythrapheresis, this technique has a similar efficiency in terms of HbS decrease per session, despite a slightly higher PRBC consumption (with a difference of about 2.5 mL/kg per session). Our procedure is feasible for all patients, regardless of age or weight. For children under 10 kg, the main limitation would probably be the venous access, which can be replaced by arterial access if needed for an emergency exchange transfusion (in case of acute stroke, for example).

The most notable difference between the two techniques lies within the cost of equipment-which is much higher for erythrapheresis-the cost of human supervision and disposable goods per session being very similar. The choice of transfusion method and duration are parameters that directly influence the occurrence of iron overload⁷, which the manual method was able to limit. Preventing iron overload during transfusion programs rather than treating it is a major health goal in SCA patients undergoing a chronic transfusion program. Published data suggests that the long-term effects of iron overload can potentially be severe. These include hepatic cirrhosis (in about 1/3 of cases in adults after 4 years of transfusions)⁸, cardiac damage, diabetes, hypogonadism, and pulmonary hypertension⁹. For children, the outcome of major iron overload is yet to be determined. When chelation therapy is prescribed, only half of the patients treated are sensitive to it, as reported by us⁶ and others¹⁰. The limited efficacy of this treatment suggests poor treatment compliance¹⁰ and treatment discontinuation due to the side effects attributed to iron chelation therapy. An appropriate exchange transfusion method thus appears essential, as chelation therapy has limited efficacy.

In conclusion, while erythrapheresis appears to be the safest and most effective method for chronic transfusion therapy in SCA, its technical and financial features are not particularly advantageous. The continuous MET method is widely applicable, requires no specific equipment, and may be safe and effective in limiting iron overload, whereas chronic simple transfusions control this parameter less effectively. For children who will have to undergo a transfusion program for several years, this appears as an important challenge. The continuous MET method is a good alternative for patients awaiting erythrapheresis, and it should be preferred to simple transfusions.

The authors have nothing to disclose.

We would like to thank the patients and parents for their continuous support; the caregivers for their dedication; Pr Bierling, director of the French Blood Bank in the Paris area, for his support of the collaborative work between our hospital and his team to develop the continuous manual exchange transfusion method; and the University Paris Diderot and the hospital Robert-Debré for their support.