鎌状赤血球症の患者のための連続的なマニュアル交換輸血：鉄過負荷を回避するための効率的な方法

私たちは、患者における鎌状赤血球症の治療のための継続的な手動交換輸血の方法を概説しています。この安全なプロトコルは、効果的に、慢性輸血を必要とする患者における鉄過負荷を制限するように設計された、特別な設備なしに広範に使用され得ます。

鎌状赤血球貧血（SCA）児は、慢性輸血プログラムによって防止することができ、脳血管障害や脳卒中の危険にさらされる可能性があります。濃縮赤血球（PRBCを）の繰り返し輸血は現在、慢性輸血プログラムのための最も簡単で最も使用される技術です。しかし、鉄過負荷は、この治療の主な副作用の一つです。より発展した方法は、現在最も安全で効率的な方法であるRBC（erythrapheresis）の特にアフェレーシスを、存在します。しかし、複雑、高価であり、どこにでも実装することができず、またそれは、全ての患者に適しています。手動交換輸血は、PRBC輸血を持つ1つ以上の手動瀉血を兼ね備えています。

鎌状赤血球症のリファレンスセンターでは、我々はすべての病院環境に適している手動交換輸血の連続方法を設定し、特定の機器を要求していない、と広く適用可能です。 HBSの減少の面では、ストローク前へention、鉄過負荷防止、この方法はerythrapheresisに匹敵する効率を示しました。 erythrapheresisが利用できない場合には、この方法は、患者とケアセンターのための良い代替することができます。

βグロビン遺伝子における単一点突然変異は、異常ヘモグロビン（ヘモグロビンS、HBS）の生産を担当しています。これは、鎌状赤血球貧血（SCA）、世界的に最も一般的な疾患¹の1の原因となります。 SCA患者の急性症状といくつかの慢性合併症は、パックされた赤血球（PRBCを）の輸血によって治療することができます。鎌赤血球を希釈しながら実際に、通常の赤血球の輸血は貧血を修正します。溶血及び血管閉塞事象を減少させながらその結果、酸素運搬能力を増大させることができます。瀉血によってまたはerythrapheresisのいずれかによって、慢性合併症を回避するために、または鎌状赤血球の枯渇と組み合わせる急性合併症、輸血を有する患者を治療するために、SSのRBC循環の数を削減しながら、ヘモグロビンと血液粘度の危険な上昇を制限するための効果的な方法です^2。

精神運動の主な原因の一つSCA ³の小児におけるハンディキャップと神経認知欠陥は、脳血管障害、この病気の壊滅的な合併症です。経頭蓋ドップラー上の異常に高い速度を有するSCAの子供では、慢性輸血は、第1ストローク⁴の発生を防止するのに有効です。既に虚血性脳卒中を患った患者における再発のリスクを低減するために、輸血療法は、最も適切な方法⁵です。それは、鎌状細胞を除去し、血液粘度を減少させ、鉄過負荷を制限しながら、正常細胞を追加として長期治療の場合には、RBC交換輸血は、単純なRBC輸血よりも良好です。それにもかかわらず、シンプルなRBC輸血はまだ広く脳マクロ血管障害の治療薬として使用されています。それが急速に鉄過剰⁴につながる一方で、それは技術的に簡単であり、輸血CAに患者数を最大化するため、この選択はしばしば行われています再。実際、erythrapheresisはSCA患者の慢性輸血のための最も効率的な方法であることが報告されている場合でも、どこでも実現することができません。それはすべての患者、特に若い子供には適していません。それが具体的かつ高価な装置を必要とします。

20年以上にわたり、今、私たちは、脳血管障害を証明するSCAの子どもたちを治療し、継続的な手動交換輸血（MET）メソッドでerythrapheresisのため一時的に不適格であった誰されています。 2016年には、私たちのチームは、我々の方法は、満足のいくHBSの減少、効率的な脳卒中予防、およびerythrapheresis ⁶と同等の鉄過剰の制限に関連していることを示す、数年前から継続的な手動の輸血を受けた患者のフォローアップを発表しました。 METのセッションは、特定の装置がなく、erythrapheresisに必要と同じ体積を使用して、任意の病院環境で行うことができます。 Aこの技術の顕著な利点は、それが予防に役立つ、または少なくとも減少する可能性があることだ、副作用（特に鉄過剰）erythrapheresisを受けることができない患者において、繰り返し輸血にリンクされています。この記事の目的は、任意のアフェレーシスマシンを持っていない医療センターを可能にするために、連続METのセッションを実行する方法を、ステップバイステップで説明する、またはそれはerythrapheresisの対象となりません患者を持って、これを使用することですそのSCD患者、特に子供たちのための方法。

プロトコルは、病院の倫理委員会のガイドラインに従います。交換セッションでの3段階があります：患者の準備は、初期isovolemic瀉血（適切な場合）。そして、全血交換、いくつかのサイクル、または希釈されたPRBCをの注入に関連している連続全血瀉血、からなります。患者のHb値に依存し、仲介isovolemic瀉血する第4の工程は、交換段階の途中追加することができます。セッションの開始時に、必要な材料（濃厚赤血球および5％血清アルブミン）のすべての準備ができていなければなりません。また、各ステップは、予め用意しておく必要があります。精密スケールとダブル静脈アクセス以外に、特定の機器は必要ありません。しかし、手順全体にわたって一定の医学的管理を有することが不可欠であり、さらにそうであれば交換容量が高いです。

1.患者のインストール

1. 目の前に実験室での試験を行います交換輸血セッションをarting。 24時間未満のセッションの前に、同じ日にそれらを実行します。医師は、次のテストの結果をチェックする前に、テストを実行しないでください。
   注：テストは定期的に病院の血液学および生化学のユニットによって実行される完全な血球数、網状赤血球数、HBS率測定、間接抗グロブリン試験（IAT）、カルシウム血症や電解質の測定、および肝機能および凝固検査が含まれます。
2. 医師が患者の徹底的かつ完全な身体検査を行っており、例えば、心拍数、血圧、呼吸数、酸素飽和度などの血行動態パラメータに特定の注意を払います。最近の体重を取得します。交換セッションを通じて酸素飽和度> 98％を維持します。足で仰臥位でわずかに隆起しながら、これを行うには、鼻カニューレを介して酸素の1 Lを有する患者を管理します。

2.血液製剤の調製

1. 計算初期瀉血量を得た （ 表1参照 ）。セッションのための患者の初期のヘモグロビン量が10g / dL未満である場合、例えば、60分の血液の12ミリリットル/ kgで出血。 30キロの患者のために、血液の360ミリリットルを（これらは適切なボリュームである）出血。
   注：初期瀉血量は、患者のHb値（ 表1）に基づいて算出されるので、前に交換輸血に周りの8グラム/ dLでのHbの速度に到達する必要があります。
   Hb値は8.5グラム/ dL未満である場合に事前の瀉血は必要ありません。初期瀉血は（過去3ヶ月以内）最近の脳卒中を患っている患者の場合には体重の5ミリリットル/キログラムを超えてはなりません。

手動交換輸血時に初期瀉血のボリュームの表1の計算。
初期瀉血ボリューム前交換輸血、8グラム/ dLの周りのHb速度に到達する目的で、患者の初期のHbレベルに基づいて計算されます。初期の出血の期間は、瀉血の量に依存します。 Hb値は8.5グラム/ dL未満である場合に事前の瀉血は必要ありません。初期瀉血は、最近の脳卒中を患っている患者の場合には体重の5ミリリットル/キログラムを超えてはなりません。

2. 交換量を計算します。体重（ 例えば、患者は30キロの子である場合、VOの45ミリリットル/キログラム-総交換容量は35です交換輸血のLUMEは約1200ミリリットルになります）。
   注：このボリュームは交換ステップと交換工程の間に患者に輸血される希釈されたPRBCをの体積中に出血します血液の量でもあります。最終容量は、患者の体重で計算し、交換輸血の量に依存します。
3. これは、セッションの開始時に使用する準備ができているように（薬局）から5％の血清アルブミン溶液の適切な量を得ます。 100 mLの瀉血を開始する前に注入するために、プラス出血を補償するための初期瀉血中に同じボリュームに加え、PRBCをを希釈するための交換容量の3分の1〜50は：必要量を計算します。
4. 表現型マッチしたPRBCを、適切な音量を得る（ すなわち、血液バンクから計算された交換容量の2/3）。
5. 5％血清アルブミンをPRBCを希釈して40％に60％からPRBCをヘマトクリットを減らします。
   NOTE：希釈は、新しい血液バッグ内の血液銀行で実行されなければなりません。これが不可能な場合は、同時にPRBCを、5％血清アルブミンを輸血する3ウェイタップを使用して、アルブミン溶液のためのPRBCをするための2/3と1/3の流量比率を尊重します。

3.患者の準備

1. 二つの異なる肢、瀉血用とアルブミン溶液とPBRCsの注入のための1つ上の2つの末梢静脈ラインを準備します。瀉血ための静脈ラインは、十分な血流を必要とし、注入のための1つは、標準的な血液の流れを必要とします。静脈アクセスが真剣に制限がある場合3ウェイタップで注入し、瀉血のための単一の静脈アクセスを使用してください。
2. 交換セッションの前と後に患者にOSあたりのカルシウムの1グラムを管理します。これは、輸液バッグ内のカルシウムキレート抗凝固剤の存在下に低カルシウム血症の発生を防止することができます。

METのまずステップ：Isovolemic瀉血、適切な場合

1. 1静脈アクセスに5％アルブミンの注入を開始します。約20注入後 - アルブミン溶液50mLを、第二の静脈アクセスに瀉血を始めます。
2. 出血を実行するには、患者の腕に空出血バッグに接続された末梢静脈アクセスをインストールします。患者のベッドのレベル以下の袋を置きます。出血バッグを埋める徐々に静脈血を観察します。
   1. 血流が低すぎる場合は、患者のベッドを持ち上げる（または出血袋を下げる）こうして血流を増加させる、アームと出血バッグとの間の高さの差を大きくするために。必要に応じて、非常に低い血流の場合には、看護師が静脈ライン上に配置された3ウェイタップを使用して、50-mLシリンジを使用して手動で血を引く必要があります。
      注：厳密にisovolemicバランスを維持するように瀉血の流れは、輸液の流れと同じでなければなりません。
3. precisiに出血バッグを計量瀉血時の規模での採血量を補正するために、リアルタイムで輸液の流れを適合させるためです。
   メモ：スケールが利用可能でない場合、または単一の静脈アクセスがあれば、血液の20 mLのアルブミン20mLを注入されるたびに出血した場合。
4. 瀉血ステップの終わりには、製造元の指示に従ってHbのポイントオブケア検査を用いて、Hbレベルをチェックし、それが周りに8グラム/ dL未満であることを確認してください。
5. 初期isovolemic瀉血ステップの間に患者に5分ごとに監視します。患者の年齢に関連する臨床の変更が認められた場合に瀉血を停止します。

METの5。第二工程：Isovolemic交換輸血

1. 安全上の理由から、最初に希釈されたPRBCをの輸血を開始します。血液の最初の20ミリリットルを輸血した後、瀉血を開始します。 （ - 体重の45ミリリットル/キログラム35）この段階での瀉血の計画総容積は輸血のボリュームと同じです。
   注意：瀉血の割合は、前のステップ（ すなわち、精密スケールまたは代替20mLのサイクルを圧迫）と同様の方法に従って、希釈されたPRBCをの注入速度と同じでなければなりません。
2. 、交換工程の途中のステップ4.3で説明したように、Hbレベルを確認してください。レベルが> 9.5グラム/ dL未満である場合には、瀉血の追加のラウンドを行います。ない場合は、交換輸血を続けます。
3. 交換輸血工程中に患者ごとに15分を監視します。看護師は、臨床的および/または血行動態の変化の発生に注視しておく必要があります。

6.追加の瀉血

1. セッションの終了時にHbの高すぎるレベルに到達するの危険性があるとして、Hbレベルは、交換工程の途中であれば（ステップ4.1を参照）追加の出血瀉血を実行すると、> 9.5グラム/ dLです。
   注：追加の瀉血ステップのボリュームは、Hb値（ 表2）に依存します。
   補います5％アルブミンの注入と、ちょうど他の工程のように、追加の瀉血isovolemicを維持するために、上記のように。

手動交換輸血中に中間瀉血のボリュームの表2の計算。
セッションの終了時にHbの高すぎるレベルに到達するの危険性があるとして交換工程を経てHb値の途中には、9.5グラム/ dLをより高い場合、追加の瀉血を行います。初期の出血の期間はまだに依存します瀉血のボリューム。

2. ただ、最初の瀉血のように、患者に5分ごとに監視します。臨床の変更が発生した場合、直ちに瀉血を停止します。
3. 追加の瀉血後、Hbのポイントオブケア検査を用いて、Hbレベルを確認してから、同じ方法を使用して、交換手順を続行します。

7.最終的な臨床検査

1. 交換輸血の終わりに、Hbを、HBS、及びカルシウム血症のための実験室での試験を行います。臨床検査（または少なくともHbレベル）の結果は、医師によって確認された前に、患者が残すことを許可しないでください。
   注：手順の持続時間は、ボリューム出血と交換することに依存して変化しながら、全体的に、それは平均して、約4時間持続します。

ここでは、SCD患者のHBSの割合を減少させるための最も効果的な方法であるerythrapheresis ⁶とMET法の安全性、コスト、および効率を比較します。そうするために、我々はすべての脳血管障害および/または脳卒中を患っているSCDの子どもたちに、AETの333セッションとMETの1020セッションを含むSCDのリファレンスセンターで1353輸血交換セッションを記録しました。患者のために、私たちは25キロの下および/またはerythrapheresis（末梢静脈の十分な大きさ、動静脈瘻、または留置中心静脈カテーテル）のために必要とされるものを欠いている、高血流静脈アクセス、の体重の小児にMETを選びました。逆に、AETを系統的に限り、適切な静脈アクセスが利用可能であったように、25キロにわたって体重で子供たちに提供されました。

交換の効率に関しては、我々が持っています18.8％【15.2の中央値HBSの減少を観察しました。 21.5％ 対 METのセッションの後23.0] [17.8。手動による方法（; 35.2] 29.2ミリリットル/キログラム対 METセッションごとに[26.7、32.7] erythrapheresisセッションあたり31.7ミリリットル/キログラム[28.0）とわずかに高いPRBC消費のerythrapheresisセッション後に25.1]、。 HBSの減少はSCA患者の輸血セッションの主な目的であるため、これらの結果は、METのためとerythrapheresisの両方に、良好な効率を示し、輸血セッション間の5週間の平均間隔を可能にします。鉄過剰、慢性輸血の主な合併症は、直接輸血方法及び期間にリンクされています。 Lee ら。 STOP研究において、脳血管障害を治療するために繰り返し輸血を受けSCA患者のコホートを記載しています。本研究では、鉄過剰は、24ヶ月⁴後に2509μg/ Lがに達し、慢性輸血の12ヶ月後の1804μg/ Lを平均フェリチンレベルで、実質的でした。 Erythrapheresisは交換輸血^7を受けSCA患者の鉄過負荷を制限するために効率的な方法として認識されています。予想されたように、コホートで、唯一のerythrapheresisを受けた子どもたちは、実際には非常に安定ferritinemia（ 図1）を有していました。我々は唯一の連続法でMETを受けた患者を考えると、我々はerythrapheresis（ 図1）と同様に、鉄過剰のほぼ同等の制御を目撃、ferritinemiaの非常に匹敵する安定性を観察しました。

両方の方法の副作用に関しては、本研究では、我々は唯一の1353セッション（erythrapheresis中MET中3,3）のうち迷走神経失神のように説明した6事象を報告しました。重篤な血行動態事象は、このように私たちは患者のための安全と、これらの方法の両方を考慮すること、任意のセッション中に報告されませんでした。

最後に、順番にへ METセッションでerythrapheresisセッションのコストを比較、我々はセッションの開始時に、9グラム/デシリットルHb値を持つ、30キロの子を検討します。 （PRBCを、ソリューションのコストを含む）アカウントの使い捨て製品にとると、この患者のためのMETセッションが4時間看護師の存在の上に、約601ユーロの費用がかかることになります。一方、erythrapheresisは半分しか看護師（ すなわち、2人の患者のための1つの看護師）が必要ですが、それは3時間の期間より近い医学的管理を必要とし、約628ユーロの費用がかかります。すべてのすべてでは、二つの方法は、使い捨て商品やスタッフの費用の点で同等です。最後に、機器のコストは、そのアフェレーシス機や他の機器（精密スケールおよび注入シリンジの寿命）は仮定に基づいて、METのために年間120ユーロerythrapheresisため（ すなわち、74倍高い対 erythrapheresisため、年間8886ユーロであります10年）があります。

この手順に関連したリスクは、危険な結果をもたらす可能性が瀉血と輸血の間に予期しないmisbalance、です。出血のない過剰輸血は血液粘度の危険な上昇につながる一方で急速な枯渇は、血液量減少及び急性貧血につながります。どちらの場合も、SCAの患者は、血管閉塞合併症、ならびに脳卒中に苦しむ可能性があります。このため、1看護師は、各患者に専用されなければならず、全体の手順の間に彼の枕元に滞在します。近い医師の指示であること、および医師は、任意の問題が発生した場合には速やかに利用可能にする必要がある必要があります。患者の状態が安定するまでに予想外の血行動態の変更は、医療スタッフの介入と手順の中断を必要とします。任意のインシデントを回避するために、瀉血量の、アルブミン補正量の、および交換輸血量の計算は非常にCAを実行する必要がありますutiouslyセッションを開始する前にダブルチェックし、必要な場合でなければなりません。すべてが手順（PRBCおよびアルブミン）の開始時に患者のベッドサイドで準備ができている必要があり、および静脈アクセスは、定期的に看護師によってチェックされなければなりません。最後に、ヘモグロビンレベルの前に、途中、およびセッションの終了時にチェックする必要があり、医師によって承認されました。

この方法の制限の一つは、各セッションのための2つの静脈アクセスを得る必要があることです。技術は（短い20-mLの出血/輸血サイクルを交互に）唯一の静脈アクセスを行うことができるにもかかわらず、望ましいシナリオは2大口径静脈、各アームに1つを持っていることです。この技術の他の制限は、ferritinemiaの初期制御にもかかわらず、この方法の使用、次の2年間で鉄過負荷の危険性がまだある、ということです。実際、患者のフェリチンレベルで密接に見ることによって、我々は観察することができ、手動exchangESは鉄過剰に、ある程度、リードしています。鉄キレート療法なし以前の研究では、erythrapheresisの51ヶ月の平均持続時間後、フェリチンレベルが（;; 609μg/ Lが[221 1064] 586μg/ Lが[709 491]からの）安定したままであることを報告しました。ただし、METの39ヶ月の平均持続時間後、フェリチンレベルは[206 327μg/ Lがより増加しました。 802μgの/ Lまで535] [146;繰り返し輸血のそれよりもはるかに低いままである鉄キレート療法、なし873] ^6。それにもかかわらず、我々は輸血交換プログラムは、2年以上続く場合は手動による方法は、理想的にerythrapheresisによって交換する必要があることを考慮しなければなりません。 erythrapheresisの可用性を待つ間、METは非常に有効であると固体の代替を表しています。 erythrapheresisと比較すると、この技術は、HBSの面で同様の効率が約2.5ミリリットル/キログラムあたりSESの差が（若干高いPRBC消費にもかかわらず、セッションごとに減少していシオン）。私たちの手順は関係なく、年齢や体重の、すべての患者に適しています。 10キロ未満のお子様については、主な制限は、おそらく（例えば、急性脳卒中の場合）緊急交換輸血のために必要な場合には動脈アクセスで置き換えることができる静脈アクセスであろう。

二つの技術の間の最も顕著な違いは、機器-erythrapheresisヒト監督と非常に類似しているセッションごとの使い捨て製品のコストのための非常に高いコストの範囲内にあります。輸血方法と期間の選択は、直接手動による方法は、制限することができた鉄過負荷⁷の発生に影響を与えるパラメータです。それを治療するのではなく、輸血のプログラム中に鉄過剰を防止することは、慢性輸血プログラムを受けているSCA患者における主要な健康目標です。公表されたデータは、鉄過負荷の長期的な影響は、潜在的に重篤であり得ることを示唆しています。これらは、肝cirrhoを含みますSIS（約1/3成人の例で輸血の4年後^）8、心臓障害、糖尿病、性腺機能低下症、および肺高血圧^9。子どもたちのために、主要な鉄過剰の結果はまだ決定されていません。キレート療法が処方されると、私たち^6、その他¹⁰によって報告されているように、治療を受けた患者の半分だけは、それに敏感です。この治療の限られた有効性は乏しい治療コンプライアンス¹⁰と鉄キレート療法に起因する副作用のために治療中止を示唆しています。キレート療法は有効性が制限されているように、適切な交換輸血法は、このように、本質的な表示されます。

erythrapheresisは、SCAにおける慢性輸血療法のための最も安全で効果的な方法であると思われる一方で結論として、その技術的、財政的な特徴は特に有利ではありません。連続MET法が広くなります慢性単純な輸血が少なく効果的にこのパラメータを制御するのに対し、適用、特定の機器を必要とせず、安全かつ鉄過剰を制限するのに有効である可能性があります。数年前から輸血プログラムを受ける必要があります子供たちのために、これは重要な課題として表示されます。連続MET方法はerythrapheresisを待っている患者のための良い代替であり、それは単純な輸血に好まれるべきです。

The authors have nothing to disclose.

We would like to thank the patients and parents for their continuous support; the caregivers for their dedication; Pr Bierling, director of the French Blood Bank in the Paris area, for his support of the collaborative work between our hospital and his team to develop the continuous manual exchange transfusion method; and the University Paris Diderot and the hospital Robert-Debré for their support.