Внутрикоронарное Ацетилхолин Тестирование Провокация для оценки коронарного вазомоторных расстройств

Intracoronary acetylcholine testing has been established for the assessment of epicardial coronary spasm more than 30 years ago. Recently, the focus has shifted towards the microcirculation and it has been shown that microvascular spasm can be detected using ACH-testing. This article describes the ACH-test and its implementation in daily routine.

Intracoronary acetylcholine provocation testing (ACH-test) is an established method for assessment of epicardial coronary artery spasm in the catheterization laboratory which was introduced more than 30 years ago. Due to the short half-life of acetylcholine it can only be applied directly into the coronary arteries. Several studies have demonstrated the safety and clinical usefulness of this test. However, acetylcholine testing is only rarely applied in the U.S. or Europe. Nevertheless, it has been shown that 62% of Caucasian patients with stable angina and unobstructed coronary arteries on coronary angiography suffer from coronary vasomotor disorders that can be diagnosed with acetylcholine testing. In recent years it has been appreciated that the ACH-test not only assesses the presence of epicardial spasm but that it can also be useful for the detection of coronary microvascular spam. In such cases no epicardial spasm is seen after injection of acetylcholine but ischemic ECG shifts are present together with a reproduction of the patient's symptoms during the test. This article describes the experience with the ACH-test and its implementation in daily clinical routine.

Стенокардия является признаком ишемической болезни сердца и понятие эпикардиального стеноз вызывает ишемию миокарда и вызванная осуществлением стенокардия была создана в течение многих лет. Тем не менее, многие пациенты с стенокардией не имеют типичную триаду боль за грудиной, появления во время физических упражнений и облегчения нитроглицерином или отдыха. Часто пациенты сообщают о стенокардию в покое или комбинации физической нагрузке и отдыха стенокардии, а также одышка при физической нагрузке в качестве возможной стенокардией эквивалент. В 1959 Принцметала был первым ввести понятие переходного спазма коронарных артерий , вызывающих ангину в состоянии покоя , связанного с подъемом ST-сегмента на электрокардиограмме (ЭКГ) , но с сохранением физической емкости ^1. Эта гипотеза была подтверждена позже с помощью коронарной ангиографии , и оказалось , что коронарный спазм может присутствовать у пациентов с эпикардиальные стеноза или нормальных коронарных артерий ^2. В 1980iэс интракоронарная ацетилхолин провокацией тестирование (ACH-тест) для обнаружения спазма коронарных артерий была создана в Японии и впоследствии заинтересованы в клинических исследованиях коронарного спазма увеличилась ^3.

Тем не менее, после введения чрескожных коронарных вмешательств в 1977 году и первой имплантации стента в 1986 году интерес к коронарных расстройств вазомоторной значительно снизилась по крайней мере, в Европе и Соединенных Штатах. Это может быть также в связи с инвазивными природы ACH-теста (из-за короткого периода полураспада ACH его можно вводить только в коронарные артерии для оценки коронарного спазма). Тем не менее, многие пациенты с признаками и симптомами ишемии миокарда не имеют какой - либо соответствующей эпикардиального стеноз коронарной ангиографии ^4,5,6. У таких больных интракоронарная тестирование ацетилхолин провокации полезно для выявления клинически значимого коронарного расстройства вазомоторной и институт соответствующей медицинской терапии ^7.

Ацетилхолин является нейромедиатором в парасимпатической нервной системы. Он действует через nicotinergic, а также muscarinergic (mAChR) рецепторов. Последние имеют большое значение для сосудистого гомеостаза и ацетилхолин связывается с mAChR как неселективного агониста. Активация этих рецепторов на уровне эндотелиальной приводит к окиси азота опосредованной вазодилатации , тогда как активация mAChR на клетках гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов ^8. В зависимости от целостности эндотелия и реакционной способности клеток гладкой мускулатуры чистый эффект интракоронарного введения ацетилхолина является вазодилатации или вазоконстрикции. Физиологический ответ коронарных артерий в ответ на ацетилхолин людьми конца не изучен, но сообщалось, что расширение сосудов, а также сужение сосудов до 25% от диаметра сосуда, может быть физиологическое, как показано у пациентов с нормальными коронарными артериями и нет стенокардия PECТорис ^9.

Европейским обществом кардиологов ^10, а также руководящим принципам японского общества Circulation ¹¹ для оценки эпикарда и / или микрососудистой спазма у больных стенокардией и беспрепятственным коронарных артерий Внутрикоронарное испытания ацетилхолин провокация была рекомендована. Внутрикоронарное тестирование ацетилхолин провокация была создана в повседневной клинической практике в катетеризационную лаборатории нашего института в 2003 г. С 2006 г. стандартизованный протокол последовало ^12. АСН-тестирование не обычно проводят у всех пациентов с признаками и симптомами ишемии миокарда пока нет соответствующего эпикардиального стеноза (<50%) на коронарной ангиографии. АСН-тестирование проводится сразу после диагностической коронарной ангиографии в соответствии с протоколом, описанным ниже. Эргоновиновый другой агент, который используется для тестирования спазма провокации с различным механизмом действия. подробныйинформация о тестировании эргоновина можно найти в другом месте ^12.

Примечание: Внутрикоронарное тестирование ацетилхолин был одобрен местным комитетом по этике и протокол соответствует рекомендациям нашего института человеческого исследования.

1. Приготовление растворов ацетилхолина (см Материалы таблицу)

1. Смешайте 20 мг ацетилхолина с 2 мл растворителя, поставляемой с пакетом.
2. Добавить раствор ACH 2 мл до 98 мл NaCl 0,9%. Это соответствует дозе 0,2 мг / мл и называется раствор 1. Добавить 9 мл исходного раствора 1 до 91 мл NaCl, 0,9%, что соответствует дозе 18 мкг / мл и называется раствор 2.
3. Подготовьте 3 перфузионных шприцы (каждый из 50 мл), помеченные как "высокий", "средний" и "низкий". Заполните перфузионного шприца 1, помеченную "высокого" с 40 мл исходного раствора 2.
4. Заполните шприц перфузионного 2 (с надписью "средний") с 8 мл перфузионной шприца 1 (высокий) и добавьте 32 мл NaCl 0,9%. Это соответствуетдоза 3,6 мкг / мл.
5. Заполните шприц перфузионного 3 (с надписью "низкий") с 4 мл перфузионной шприца 2 (средняя) и добавьте 36 мл NaCl 0,9%. Это соответствует дозе 0,36 мкг / мл.

2. Подготовка Шприцы для инъекций интракоронарной ацетилхолина

1. Подготовка 5 шприцов для внутрикоронарной инъекций (4 шприцы 5 мл [# 1, # 2, # 3, # 4] и 1 шприц 10 мл).
2. Заполните 5 мл шприц № 1 с 6 мл с перфузионной шприца с надписью "низкий" (см шаг 1.5). Это соответствует дозе приблизительно 2 мкг.
3. Заполните 5 мл шприц № 2 с 6 мл с перфузионной шприца с надписью "среда". Это соответствует дозе приблизительно 20 мкг.
4. Заполните 5 мл шприц № 3 с 5,5 мл с перфузионной шприца с надписью "высокий". Это соответствует дозе приблизительно 100 мкг.
5. Заполните шприц объемом 10 мл с 11 мл из шприца перфузионной меченой4;. Высокая "Это соответствует дозе приблизительно 200 мкг.
6. Заполните 5 мл шприц # 4 с 4,5 мл с перфузионной шприца с надписью "высокий". Это соответствует дозе приблизительно 80 мкг. Поместите этот шприц в сторону и использовать его только для оценки правой коронарной артерии.

3. Диагностическая коронарография

1. Вводят под местной анестезией либо в непосредственной близости от правой лучевой артерии (обычно 2 мл мепивакаином) или в непосредственной близости от правой бедренной артерии (как правило, 15 мл мепивакаином).
2. Подтвердите успех местной анестезии является прокалывание под наркозом шкуру с иглой и попросить пациента, если боль все еще присутствует.
3. Прокол артерии в соответствии с методикой Сельдингера ¹³ с канюлей, а затем вставьте провод через канюлю и снимите его. Вставьте оболочку (обычно 5F) по проводам. Выполнение коронарной ангиографии в стерильных условиях.
4. Advance проволочные тысгрубая оболочка для восходящей аорты и поместить диагностический катетер выше аортального клапана. Затем снимите провод и соедините катетер с контрастным шприца.
   Примечание: Контрастное вещество содержит иомепрола, трометамол, соляная кислота и вода.
5. Поместите диагностический катетер для левой коронарной артерии в левом главном стебле, слегка потянув и поворачивая катетер. Подтвердить правильное позиционирование катетера при введении 2 мл контрастного вещества.
6. Выполнение коронарной ангиографии в соответствии с методикой Judkins ¹⁴ с ручным инъекциями примерно 10 мл контраста для визуализации коронарных артерий в различных видах.
   Примечание: Обычно ЛАО 40 ° и 35 ° РАО используются для правой коронарной артерии и ЛАО 45 ° / 25 ° CRAN, РАО 30 ° / 30 ° CRAN и РАО 20 ° / 30 ° CAUD используются для левой коронарной артерии.
7. Начать тестирование ацетилхолина после исключения какого-либо соответствующего эпикардиального стеноза (≥50%) Путем визуальной оценки.

4. интракоронарной инъекции ацетилхолина

1. Вводят 6 мл 2 мкг шприца # 1 в левой коронарной артерии. Вводят это в течение 20 секунд с непрерывным мониторингом ЭКГ и симптомов у пациента (например , боль в груди, одышка, головокружение). Выполнение коронарной ангиографии левой коронарной артерии (обычно проекция РАО 20 ° / 30 ° CAUD лучше всего проекция) после инъекции 6 мл.
2. Выполните коронарную ангиографию путем введения 10 мл контраста вручную с помощью контрастного шприца в катетер. 12-свинцово-ЭКГ должны быть записаны и распечатывается после каждой дозы ацетилхолина. Пауза 1 мин должна лежать между каждой дозой.
3. Вводят 6 мл 20 мкг шприца # 2 в левой коронарной артерии. Вводят это в течение 20 секунд с непрерывным мониторингом ЭКГ и симптомов пациента. Выполните коронарную ангиографию левой коронарной артерии после инъекциииз 6 мл, как указано выше.
4. Вводят 5,5 мл на 100 мкг шприца # 3 в левой коронарной артерии. Вводят это в течение 20 секунд с непрерывным мониторингом ЭКГ и симптомов пациента. Выполнение коронарной ангиографии левой коронарной артерии после инъекции 5,5 мл, как указано выше.
   Примечание: Большинство пациентов сообщают некоторые симптомы, показать изменения на ЭКГ или эпикарда вазоконстрикцию в этой дозе. Иногда скорость ручного впрыска должна быть замедлены. Как уже упоминалось ниже различных протоколов для ACH-тестирования используются с разной скоростью впрыска. Более медленное инъекции в течение 3 мин по сравнению с инъекцией в течение 20 сек, также может быть осуществимо.
5. Если нет спазма (т.е.> 90% по сравнению с вазоконстрикцию расслабленном состоянии сосуда после 200 инъекций мкг nitroglyercine) не происходит при дозе 100 мкг продолжают с дозой ACH 200 мкг (10 мл шприц). Впрыснуть 11 мл в течение 20 секунд с непрерывным мониторомИНГ ЭКГ и симптомов пациента.
6. Выполните коронарную ангиографию левой коронарной артерии после введения 11 мл, как указано выше (раздел 3).
   Примечание: Хотя доза 200 мкг была применена во многих пациентов, следует отметить, что соответствующие дозы ацетилхолина интракоронар- остаются быть полностью определены. Некоторые авторы предполагают, что 100 мкг должна быть максимальная доза для левой коронарной артерии.
   Примечание: Часто брадикардия происходит и скорость впрыска должна быть замедлены.
7. Вводят 80 мкг ACH (4,5 мл, шприц # 4) в правой коронарной артерии, если не аномальные результаты не видны во время тестирования левой коронарной артерии. Вводят это в течение 20 секунд с непрерывным мониторингом ЭКГ и симптомов пациента. Часто происходит брадикардия и скорость впрыска должна быть замедлен, чтобы предотвратить длительную брадикардию и / или асистолия.
8. Выполните коронарную ангиографию правой коронарной артериипосле инъекции 4,5 мл (обычно проекция ЛАО 40 ° / 0 ° лучше), как указано выше (раздел 3).
9. Вводят интракоронарное нитроглицерин в дозе 200 мкг в каждой тестируемой артерии после испытания или когда тяжелые симптомы (например , сильная боль в груди или тяжелой одышка), ишемические изменения ЭКГ или эпикардиальная спазм происходит.
10. Изображение судна, как указано в шаге 4.2 через одну минуту к документу реверсии спазма.

Интерпретация теста ацетилхолина основан на трех критериях. Во-первых, пациент спрашивает во время испытания, происходят ли или нет симптомов. Часто пациенты сообщают воспроизведение своих обычных симптомов, таких как боль в груди, одышка или другие симптомы. Это представляет собой важный момент для общей интерпретации теста. Во-вторых, регистрация 12-свинцово-ЭКГ осуществляется непрерывно в течение всего испытания с особым акцентом на ишемических сдвиги ЭКГ, таких как ST-сегмента депрессии, высота ST-сегмента и зубца Т Alternans. В-третьих, коронарную ангиографию повторяется после каждой дозы ацетилхолина для оценки эпикарда по сравнению с сужением расслабленном состоянии после приема нитроглицерина. Последнее делается визуально, но также делается количественно с выделенным программным обеспечением впоследствии. Фокусном или диффузное уменьшение эпикардиальная диаметр 90% по сравнению с расслабленном состоянии после нитроглицерина администра Она считается патологическим (ранее критерий 75% был применен , но мы решили следуют теперь японские рекомендации ориентировочные ^11).

Испытание ацетилхолин беспрецедентен, если ни один из указанных выше критериев не соблюдается. Если один из перечисленных выше критериев удовлетворяется (например , только воспроизводство симптомов или ишемические сдвиги ЭКГ только) тест называется однозначен. Эпикардиального коронарный спазм диагностируется , когда эпикардиальной Вазоконстрикция 90% по сравнению с расслабленном состоянии после введения нитроглицерина совместно с ишемическими сдвигами ЭКГ и воспроизводству симптомов у пациента наблюдается (рисунок 1 и 2). Микроваскулярная спазмом диагностируется в случае воспроизводства симптомов пациента с ишемическими сдвигами ЭКГ (обычно ST-сегмента депрессии) в течение ACH-теста без эпикардиальная вазоконстрикции 90% (Рисунок 3) ^15.

Рисунок 2: Принцметала-Type эпикардиального Спазм Left ангиографии коронарных артерий и ЭПРА из 43.летний мужчина пациента с болью в грудной клетке в состоянии покоя, показывая фокусного Принцметала типа эпикардиального судорогу в левой огибающей артерии после того, как 100 мкг ацетилхолина (вверху) с сопутствующим повышением ST-сегмента (красные стрелки) и воспроизведения обычных симптомов пациента. Последние находки решена после интракоронарной инъекции нитроглицерина (внизу). Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Рис . 3: Коронарные Микроваскулярная спазмы левых ангиографии коронарных артерий и ЭПРА от 66 - летней женщины с одышкой при физической нагрузке и отдыха ангину не показывая эпикардиального спазма после того, как 100 мкг ацетилхолина , но ST-сегмента депрессии (красные стрелки) и воспроизведением обычные симптомы пациента. ПоследнийРезультаты решена после интракоронарной инъекции нитроглицерина (внизу). Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Вполне возможно осуществить испытание ацетилхолина в повседневной клинической практике в лаборатории катетеризации. Помимо подготовки ACH решений существует несколько технических вопросов, которые должны быть решены до начала испытания, включая рентгенопрозрачным ЭКГ приводит к непрерывной 12-выводном регистрации ЭКГ. Это очень важно, чтобы быть в состоянии обнаружить транзиторные ишемические изменения ЭКГ во время теста. Кроме того, важно знать, что ACH растворы могут быть использованы только в течение 2 часов. После того, что они должны быть вновь подготовлены.

Крайне важно, чтобы опрашивать пациента о каких-либо симптомов, возникающих во время испытания (известных или неизвестных). Нужно спросить не только боли в груди или одышку, но каких-либо симптомов, которые пациент может испытывать во время испытания. Кроме того, пациент должен быть задан, если симптомы ранее имели место в повседневной жизни.

Часто администрация ACH приводит к брадикардии и атрио-жерлаricular (AV) блок. Тем не менее, из-за короткого периода полураспада ацетилхолина это лишь непродолжительными если ручной инъекции замедляется или вскоре прервана. После восстановления нормального синусового ритма инъекции ацетилхолина может быть продолжено с более низкой скоростью. Тем не менее, АВ блокада иногда поддерживается и может привести к тяжелой брадикардии с приступами Адамса-Стокса. Таким образом, введение временной кардиостимуляции проволоки может быть рекомендовано в отдельных случаях.

Там в настоящее время нет единого мнения относительно скорости впрыска. Предыдущие протоколы применили ручные инъекции в течение 3 мин для каждой дозы. Тем не менее, японские принципы рекомендуют вручную инъекции в течение 20 сек. Следует отметить, что эти более быстрые инъекции могут быть возможно только тогда, когда временная шагание провод находится на месте из-за риска брадикардии, особенно когда правой коронарной артерии брошен вызов.

Если пациент испытывает серьезные симптомы и / или значительные изменения ЭКГ наблюдаются тон тест должен быть остановлен, и судно должно быть отображены еще один раз. После этого интракоронарная введение нитроглицерина должно быть немедленно выполнено (обычно 200 мкг). В большинстве случаев это будет облегчить симптомы и восстановить судорогу и изменения ЭКГ. Иногда, часто у пациентов с микрососудистой спазма, другой инъекции нитроглицерина необходимо. В редких случаях с огнеупорной спазма , несмотря на интракоронарной атропина введения нитроглицерина (например , 1 мг) следует вводить внутривенно , так как это является антагонистом ацетилхолина. Как правило, это приводит к расширению сосудов и улучшению симптомов. В целом частота осложнений составляет около 1% включая , например , без устойчивой желудочковой тахикардии, брадикардии или коронарной рассечение. Этот показатель соответствует частота осложнений , описанной для диагностической коронарной ангиографии ^16.

Часто оценка левой и правой коронарной артерии с ацетилхолина можетне представляется возможным из-за патологического результата испытания при оценке инъекции левой коронарной артерии и необходимость внутрикоронарных инъекции нитроглицерина. Это, по нашему мнению, может изменить результаты для правой коронарной артерии. Тем не менее, оценка степени тяжести спазма (т.е. наличие мультисосуда спазма) может быть возможным только тогда, когда все коронарные артерии под сомнение.

Частая критика относится специфичность теста ацетилхолина, то есть предполагается , что ацетилхолин будет вызывать коронарный спазм любого человека , если доза достаточно только высока. В самом деле, нет никаких данных о влиянии интракоронарной тестирования ацетилхолина в человека без какой-либо коронарной патологией. Тем не менее, около 30% пациентов демонстрируют коронарной микрососудистой спазм в ответ на ацетилхолин без какого-либо соответствующего эпикарда вазоконстрикции, указывающего, что, несмотря на высокую дозу 200 мкг ACH в левой коронарной артерии эпикарда спазма часто CannВЗ провоцировать. Тем не менее, исследование на здоровых молодых добровольцев оценить эффект интракоронарного введения ацетилхолина было бы желательным, хотя такое исследование может быть трудно выполнить в связи с инвазивными природы теста ацетилхолина.

В последние годы оказалось, что ACH-тест не только тест для оценки эпикардиального коронарного спазма, но и для коронарных микрососудов спазма. Несмотря на то, коронарной микроциркуляции не может быть визуализированы у человека в естественных условиях в настоящее время, сочетание ишемических ЭКГ-сдвигов во время ACH-теста вместе с воспроизведением симптомов у пациента без очевидном эпикардиального спазма на ангиографии была принята в качестве определения для микрососудов спазма , Таким образом, коронарных микрососудов спазм пациентов можно рассматривать как подгруппу пациентов с коронарной микрососудистой дисфункции.

Будущие приложения этого протокола может включать в себя последовательные ословsments с АСН в рамках исследования новых фармакологических веществ. В зависимости от фармакокинетики ACH-тестирования соответствующего лекарственного средства может быть выполнена в исходном состоянии и после введения исследуемого препарата с оценкой коронарных коронарных сосудов до и после лечения. Из-за короткого периода полураспада ACH тест может выполняться только инвазивным путем введения ACH в коронарные артерии. Другие вещества, такие как Эргоновин можно вводить внутривенно, но он был обсужден, если такой подход является столь же эффективным. Кроме того, другие неинвазивные тесты на провокации коронарным спазмом , таких как тестирование гипервентиляционного показали ограниченную чувствительность и, таким образом , ограниченное применение ^17.

The authors have nothing to disclose.

This project is supported in part by grant KKF-15-1.