Intracoronarica Test Provocazione acetilcolina per la valutazione dei disturbi vasomotori coronarica

Intracoronary acetylcholine testing has been established for the assessment of epicardial coronary spasm more than 30 years ago. Recently, the focus has shifted towards the microcirculation and it has been shown that microvascular spasm can be detected using ACH-testing. This article describes the ACH-test and its implementation in daily routine.

Intracoronary acetylcholine provocation testing (ACH-test) is an established method for assessment of epicardial coronary artery spasm in the catheterization laboratory which was introduced more than 30 years ago. Due to the short half-life of acetylcholine it can only be applied directly into the coronary arteries. Several studies have demonstrated the safety and clinical usefulness of this test. However, acetylcholine testing is only rarely applied in the U.S. or Europe. Nevertheless, it has been shown that 62% of Caucasian patients with stable angina and unobstructed coronary arteries on coronary angiography suffer from coronary vasomotor disorders that can be diagnosed with acetylcholine testing. In recent years it has been appreciated that the ACH-test not only assesses the presence of epicardial spasm but that it can also be useful for the detection of coronary microvascular spam. In such cases no epicardial spasm is seen after injection of acetylcholine but ischemic ECG shifts are present together with a reproduction of the patient's symptoms during the test. This article describes the experience with the ACH-test and its implementation in daily clinical routine.

Angina pectoris è il segno distintivo della malattia coronarica e il concetto di una stenosi epicardico provocando ischemia miocardica e angina da sforzo è stato stabilito per molti anni. Tuttavia, molti pazienti con angina pectoris non hanno la tipica triade di dolore retrosternale, insorgenza durante l'esercizio fisico e il sollievo dalla nitroglicerina o di riposo. Frequentemente pazienti riferiscono angina pectoris a riposo o una combinazione di angina da sforzo e di riposo e dispnea da sforzo come possibile equivalente angina. Nel 1959 Prinzmetal fu il primo a introdurre il concetto di spasmo transitorio delle arterie coronarie che causa l'angina a riposo associato con elevazione del tratto ST dell'elettrocardiogramma (ECG), ma con la capacità di esercizio conservata ^1. Questa ipotesi è stata confermata in seguito utilizzando l'angiografia coronarica e sembrava che lo spasmo coronarico può essere presente in pazienti con stenosi epicardici o arterie coronarie normali ^2. Nel 1980ies intracoronarica acetilcolina provocazione test (ACH-test) per l'individuazione di spasmo coronarico è stata fondata in Giappone e successivamente gli interessati nella ricerca clinica per spasmo coronarico aumentato ^3.

Tuttavia, dopo l'introduzione di intervento coronarico percutaneo nel 1977 e il primo impianto di stent nel 1986 l'interesse per i disturbi vasomotori coronariche è diminuito notevolmente, almeno in Europa e negli Stati Uniti. Questo può essere anche a causa della natura invasiva della ACH-test (a causa della breve emivita di ACH può essere somministrato solo nelle arterie coronarie per la valutazione di spasmo coronarico). Tuttavia, molti pazienti con segni e sintomi di ischemia miocardica non hanno alcun stenosi epicardico pertinenti sui coronarica ^4,5,6 angiografia. In tali pazienti intracoronarica test acetilcolina provocazione è utile per rilevare un disturbo vasomotoria coronarica clinicamente rilevante e istituire una terapia medica appropriata ^7.

L'acetilcolina è un neurotrasmettitore nel sistema nervoso parasimpatico. Agisce tramite nicotinergico così come i recettori muscarinergic (mAChR). Questi ultimi sono importanti per l'omeostasi vascolare e acetilcolina si lega su mAChR come un agonista non selettivo. L'attivazione di questi recettori a livello endoteliale porta a ossido nitrico vasodilatazione mediata, mentre l'attivazione del mAChR sulle cellule muscolari lisce vascolari porta a vasocostrizione ^8. A seconda della integrità dell'endotelio e la reattività delle cellule muscolari lisce l'effetto netto della somministrazione intracoronarica acetilcolina è vasodilatazione o vasocostrizione. La risposta fisiologica delle arterie coronarie in risposta all'acetilcolina negli esseri umani non è completamente compreso, ma è stato riportato che la vasodilatazione e vasocostrizione fino al 25% del diametro del vaso può essere fisiologica come mostrato in pazienti con arterie coronarie normali e non angina pecToris ^9.

Intracoronarica test acetilcolina provocazione è stato raccomandato dalla Società Europea di Cardiologia linee guida ^10, così come le linee guida della Società di circolazione giapponesi ¹¹ per la valutazione di epicardico e / o microvascolare spasmo in pazienti con angina pectoris e arterie coronarie ostruite. Intracoronarica test acetilcolina provocazione è stata stabilita nella routine clinica quotidiana nel laboratorio di cateterizzazione della nostra istituzione nel 2003. Dal 2006 un protocollo standardizzato è stato seguito ^12. ACH-test viene generalmente eseguito in tutti i pazienti con segni e sintomi di ischemia miocardica ancora stenosi epicardico rilevante (<50%) su angiografia coronarica. ACH-test viene eseguito immediatamente dopo l'angiografia coronarica diagnostica secondo il protocollo descritto di seguito. Ergonovina è un altro agente che viene utilizzato per il test spasmo provocazione con un diverso meccanismo di azione. dettagliatoinformazioni sui test ergonovina può essere trovato altrove ^12.

NOTA: test acetilcolina intracoronarica è stato approvato dal comitato etico locale e il protocollo segue le linee guida della nostra istituzione per la ricerca umana.

1. Preparazione di acetilcolina Solutions (vedi Materiali Tavolo)

1. Mescolare il acetilcolina 20 mg con 2 ml di solvente forniti con il pacchetto.
2. Aggiungere la soluzione 2 ml ACH a 98 ml di NaCl allo 0,9%. Ciò corrisponde ad una dose di 0,2 mg / ml ed è chiamato Soluzione 1. Aggiungere 9 ml di soluzione madre 1 a 91 ml di NaCl allo 0,9%, che corrisponde ad una dose di 18 mg / ml e si chiama soluzione madre 2.
3. Preparare 3 siringhe di perfusione (ognuno di 50 ml) etichettati come "alto", "medio" e "basso". Riempire la perfusione siringa da 1 etichettato come "alto" con 40 ml di soluzione 2.
4. Riempire la perfusione siringa 2 (etichetta "medium") con 8 ml di perfusione siringa da 1 (alta) e aggiungere 32 ml di NaCl allo 0,9%. Ciò corrisponde a undose di 3,6 mg / ml.
5. Riempire la siringa perfusione 3 (etichetta "low") con 4 ml di perfusione della siringa 2 (medio) e aggiungere 36 ml di NaCl allo 0,9%. Ciò corrisponde ad una dose di 0,36 mg / ml.

2. Preparazione delle siringhe per iniezione intracoronarica di acetilcolina

1. Preparare 5 siringhe per l'iniezione intracoronarica (4 siringhe da 5 ml [# 1, # 2, # 3, # 4] e 1 siringa da 10 ml).
2. Riempire la siringa da 5 ml # 1 con 6 ml dalla siringa perfusione con l'etichetta "bassa" (vedi punto 1.5). Ciò corrisponde ad una dose di circa 2 mg.
3. Riempire la siringa da 5 ml # 2 con 6 ml dalla siringa perfusione con l'etichetta "medio". Ciò corrisponde ad una dose di circa 20 mg.
4. Riempire la siringa da 5 ml # 3 con 5,5 ml dalla siringa perfusione con l'etichetta "alto". Ciò corrisponde ad una dose di circa 100 mg.
5. Riempire la siringa da 10 ml con 11 ml dalla siringa perfusione etichetta4;. Alta "Questo corrisponde ad una dose di circa 200 mg.
6. Riempire la siringa da 5 ml # 4 con 4,5 ml dalla siringa perfusione con l'etichetta "alto". Ciò corrisponde ad una dose di circa 80 mg. Mettere questo siringa da parte e utilizzarla solo per la valutazione della coronaria destra.

3. diagnostico angiografia coronarica

1. Iniettare anestesia locale o in prossimità dell'arteria radiale destra (solitamente 2 ml di MEPIVACAINA) o in prossimità destra arteria femorale (di solito 15 ml di MEPIVACAINA).
2. Confermare il successo di anestesia locale è pungendo la pelle anestetizzato con l'ago e chiedendo al paziente se il dolore è ancora presente.
3. Perforare l'arteria secondo la tecnica Seldinger ¹³ con una cannula, quindi inserire il filo attraverso la cannula e rimuoverlo. Inserire la guaina (solitamente 5F) sopra il filo. Eseguire l'angiografia coronarica in condizioni sterili.
4. Avanzare le esimo filoruvida la guaina per l'aorta ascendente e posizionare il catetere diagnostico sopra la valvola aortica. Quindi rimuovere il filo e collegare il catetere con la siringa contrasto.
   NOTA: Il mezzo di contrasto contiene Iomeprolo, Trometamolo, acido cloridrico e acqua.
5. Posizionare il catetere diagnostico per l'arteria coronaria sinistra nel tronco principale sinistro tirando leggermente e ruotando il catetere. Conferma corretto posizionamento del catetere iniettando 2 ml di mezzo di contrasto.
6. Eseguire angiografia coronarica secondo la tecnica Judkins ¹⁴ con iniezioni manuali di circa 10 ml di contrasto per visualizzare le arterie coronarie in diversi punti di vista.
   NOTA: Generalmente LAO 40 ° e 35 ° RAO sono utilizzati per l'arteria coronaria destra e LAO 45 ° / 25 ° CRAN, RAO 30 ° / 30 ° CRAN e RAO 20 ° / 30 ° caud sono utilizzati per l'arteria coronaria sinistra.
7. Inizia il test acetilcolina dopo l'esclusione di qualsiasi stenosi epicardico rilevante (≥50%) Di valutazione visiva.

4. iniezione intracoronarica di acetilcolina

1. Iniettare 6 ml di 2 ug siringa # 1 nella coronaria sinistra. Iniettare questo entro 20 sec con monitoraggio continuo della ECG e sintomi del paziente (ad esempio dolore toracico, mancanza di respiro, vertigini). Eseguire coronarografia dell'arteria coronaria sinistra (di solito una proiezione RAO 20 ° / 30 ° caud è migliore proiezione) dopo l'iniezione dei 6 ml.
2. Eseguire l'angiografia coronarica iniettando 10 ml di contrasto manualmente tramite la siringa contrasto nel catetere. Il 12-lead-ECG dovrebbe essere registrato e stampato dopo ogni dose di acetilcolina. Una pausa di 1 minuto deve essere tra ogni dose.
3. Iniettare 6 ml di 20 mg siringa # 2 nell'arteria coronaria sinistra. Iniettare questo meno di 20 sec con monitoraggio continuo dell'ECG e sintomi del paziente. Eseguire angiografia coronarica della coronaria sinistra dopo l'iniezionedei 6 ml come indicato sopra.
4. Iniettare 5,5 ml di 100 mg siringa # 3 nell'arteria coronaria sinistra. Iniettare questo meno di 20 sec con monitoraggio continuo dell'ECG e sintomi del paziente. Eseguire angiografia coronarica della coronaria sinistra dopo l'iniezione di 5,5 ml, come accennato in precedenza.
   NOTA: La maggior parte dei pazienti riferiscono alcuni sintomi, mostrano alterazioni elettrocardiografiche o vasocostrizione epicardico a questa dose. A volte la velocità di iniezione manuale deve essere rallentato. Come menzionato sotto diversi protocolli per ACH-test sono in uso con una diversa velocità di iniezione. Una somministrazione più lenta in un periodo di 3 minuti rispetto alla iniezione entro 20 sec può anche essere fattibile.
5. Se nessun spasmo (cioè> 90% vasocostrizione rispetto allo stato di rilassamento della nave dopo l'iniezione di 200 mcg nitroglyercine) si verifica alla dose di 100 mg continuare con la dose ACH 200 mcg (siringa da 10 ml). Iniettare 11 ml entro 20 secondi con monitor continuazione dell'ECG e sintomi del paziente.
6. Eseguire angiografia coronarica della coronaria sinistra dopo l'iniezione di 11 ml, come indicato in precedenza (sezione 3).
   NOTA: Anche se la dose di 200 mg è stata applicata in molti pazienti va detto che le dosi appropriate di acetilcolina intracoronarica devono ancora essere completamente definito. Alcuni autori suggeriscono che 100 mg dovrebbe essere la dose massima per l'arteria coronaria sinistra.
   NOTA: Spesso bradicardia verifica e la velocità di iniezione deve essere rallentato.
7. Iniettare 80 mcg ACH (4,5 ml, siringa 4 #) nell'arteria coronaria destra se non risultati anomali sono visti durante la prova della coronaria sinistra. Iniettare questo meno di 20 sec con monitoraggio continuo dell'ECG e sintomi del paziente. Spesso bradicardia verifica e la velocità di iniezione deve essere rallentato per prevenire bradicardia e / o asistolia prolungata.
8. Eseguire angiografia coronarica della coronaria destradopo l'iniezione dei 4,5 ml (di solito una proiezione LAO 40 ° / 0 ° è la cosa migliore) come detto sopra (sezione 3).
9. Iniettare nitroglicerina intracoronarica con una dose di 200 mg in ogni arteria testato dopo il test o quando i sintomi gravi (ad esempio dolore toracico o grave mancanza di respiro), turni ischemiche o spasmo epicardico si verifica.
10. Immagine della nave, come menzionato nel passaggio 4.2 dopo un minuto per documentare reversione di spasmo.

Interpretazione del test acetilcolina si basa su tre criteri. Innanzitutto, il paziente viene chiesto durata della prova si verificano o meno sintomi. Spesso, i pazienti riferiscono una riproduzione dei loro sintomi usuali come dolore al petto, mancanza di respiro o altri sintomi. Questo rappresenta un punto importante per l'interpretazione complessiva del test. In secondo luogo, una registrazione 12-lead-ECG viene eseguita continuamente durante la prova con un accento particolare su turni ischemiche come la depressione del tratto ST, sopraslivellamento ST e alternanza dell'onda T. In terzo luogo, la coronarografia viene ripetuta dopo ogni dose di acetilcolina per valutare il restringimento epicardico rispetto allo stato rilassato dopo la somministrazione di nitroglicerina. Quest'ultimo viene fatto visivamente, ma è anche fatto quantitativamente con software dedicato in seguito. Un focale o diffusa riduzione epicardico diametro del 90% rispetto allo stato di rilassamento dopo la nitroglicerina amministra zione è considerata patologica (è stato applicato in precedenza un criterio del 75%, ma abbiamo scelto di seguire ora le raccomandazioni delle linee guida giapponesi ^11).

Il test di acetilcolina è tranquillo se nessuno dei criteri di cui sopra è soddisfatta. Se uno dei criteri di cui sopra viene soddisfatta (ad esempio, solo la riproduzione dei sintomi o turni ischemiche solo) il test viene definito inequivocabile. Spasmo coronarico epicardico viene diagnosticata quando un epicardico vasocostrizione del 90% rispetto allo stato di rilassamento dopo la somministrazione di nitroglicerina insieme a turni ischemiche e riproduzione dei sintomi del paziente è visto (Figura 1 e 2). Spasmo microvascolare viene diagnosticata in caso di una riproduzione dei sintomi del paziente con shift ischemiche (solitamente segmento ST depressione) durante il ACH-test senza epicardico vasocostrizione 90% (Figura 3) ^15.

Figura 2: Prinzmetal-Type epicardico spasmo Sinistra angiografia coronarica e ECG di 43.paziente maschio vecchio anno con dolore toracico a riposo mostrando focale Prinzmetal tipo spasmo epicardica nell'arteria circonflessa sinistra dopo 100 mg di acetilcolina (in alto) con concomitante innalzamento del tratto ST (frecce rosse) e la riproduzione dei sintomi abituali del paziente. Questi ultimi risultati risolti dopo l'iniezione intracoronarica di nitroglicerina (in basso). Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 3:. Microvascolare coronarica spasmo Sinistra angiografia coronarica e ECG di una donna di 66 anni con dispnea da sforzo e di riposo angina non mostrando spasmo epicardico dopo 100 mg di acetilcolina, ma la depressione del segmento ST (frecce rosse) e la riproduzione del sintomi consueti del paziente. L'ultimorisultati risolti dopo l'iniezione intracoronarica di nitroglicerina (in basso). Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

È possibile attuare il test acetilcolina nella routine clinica quotidiana nel laboratorio di cateterizzazione. A parte la preparazione delle soluzioni ACH ci sono diversi problemi tecnici che devono essere risolti prima di iniziare il test tra cui ECG radiotrasparente porta per la registrazione in continuo ECG a 12 derivazioni. Ciò è essenziale essere in grado di rilevare variazioni elettrocardiografiche ischemici transitori durante la prova. Inoltre, è importante sapere che le soluzioni ACH possono essere utilizzati solo per 2 ore. Dopo di che essi dovrebbero essere appena preparati.

È essenziale interrogare il paziente su eventuali sintomi che si verificano durante la prova (nota o ignota). Si dovrebbe chiedere non solo il mal di petto o dispnea, ma tutti i sintomi che il paziente può avvertire durante la prova. Inoltre, il paziente deve essere chiesto se i sintomi sono precedentemente verificati nella vita quotidiana.

Spesso, amministrazione ACH porta alla bradicardia e atrio-ventcurricolare (AV) del blocco. Tuttavia, a causa della breve emivita di acetilcolina questo è solo di breve durata se l'iniezione manuale è rallentato o subito interrotto. Dopo il ripristino del normale ritmo sinusale l'iniezione acetilcolina può proseguire con una velocità inferiore. Tuttavia, il blocco AV è talvolta sostenuta e può causare grave bradicardia con attacchi di Adams-Stokes. Pertanto, l'inserimento di un filo di stimolazione temporanea può essere raccomandato in casi selezionati.

Non c'è consenso attuale per quanto riguarda la velocità di iniezione. protocolli precedenti hanno applicato iniezioni manuali più di 3 minuti per ogni dose. Tuttavia, le linee guida raccomandano giapponesi iniezioni manuali entro 20 sec. Da notare, queste iniezioni più rapida è possibile solo quando un filo di stimolazione temporanea è a posto a causa del rischio di bradicardia, soprattutto quando la coronaria destra è in discussione.

Se il paziente presenta sintomi gravi e / o modifiche ECG significativi sono visti tegli prova deve essere interrotto e la nave dovrebbe essere ripreso ancora una volta. Dopo che la somministrazione intracoronarica nitroglicerina deve essere immediatamente eseguita (di solito 200 mg). Nella maggior parte dei casi questo sarà alleviare i sintomi e ripristinare lo spasmo ed i cambiamenti ECG. A volte, spesso in pazienti con spasmo microvascolare, un'altra iniezione nitroglicerina è necessario. In rari casi con spasmo refrattario nonostante intracoronarica atropina amministrazione nitroglicerina (per esempio, 1 mg) deve essere somministrato per via endovenosa in quanto questo è l'antagonista di acetilcolina. Ciò porta spesso a vasodilatazione e miglioramento dei sintomi. In generale il tasso di complicanze è di circa 1% tra cui ad esempio la tachicardia ventricolare non sostenuta, bradicardia o dissezione coronarica. Questo tasso corrisponde al tasso di complicanze descritto per diagnostico angiografia coronarica ^16.

Spesso la valutazione della coronaria sinistra ea destra con acetilcolina puònon è possibile a causa di un risultato del test patologica durante la valutazione della iniezione coronaria sinistra e la necessità di iniezione nitroglicerina intracoronarica. Questo a nostro avviso può alterare i risultati della coronaria destra. Tuttavia, la valutazione della gravità degli spasmi (vale a dire la presenza di multivasale spasmo), può essere possibile solo quando tutte le arterie coronarie sono sfidati.

Una critica frequente riguarda la specificità del test acetilcolina, cioè si suggerisce che acetilcolina indurrebbe spasmo coronarico in ogni individuo se la dose è sufficiente solo alta. Infatti, non ci sono dati sull'effetto di intracoronarica test acetilcolina in esseri umani senza alcuna patologia coronarica. Tuttavia, circa il 30% dei pazienti presentano coronarica spasmo microvascolare in risposta alla acetilcolina senza alcun vasocostrizione epicardico rilevante che indica che nonostante l'alta dose di 200 mg di ACH nell'arteria coronaria epicardica spasmo sinistra spesso cannot essere provocato. Tuttavia, uno studio su volontari sani giovani valutano gli effetti della somministrazione intracoronarica acetilcolina sarebbe auspicabile, anche se tale studio può essere difficile da eseguire a causa della natura invasiva della prova acetilcolina.

Negli ultimi anni è emerso che i ACH-test non è solo un test per la valutazione dello spasmo coronarico epicardico ma anche per coronarica spasmo microvascolare. Anche se il microcircolo coronarico non può essere visualizzata in esseri umani in vivo in questo momento, la combinazione di ischemici all'ECG turni durante la ACH-test insieme con la riproduzione dei sintomi del paziente, senza dimostrabile spasmo epicardico su angiografia è stata accettata come una definizione per microvascolare spasmo . Pertanto, i pazienti spasmo microvascolari coronarie possono essere considerate come un sottogruppo di pazienti con disfunzione microvascolare coronarica.

Le future applicazioni di questo protocollo potrebbero includere asini serialisments con ACH come parte di un'indagine di nuove sostanze farmacologiche. A seconda farmacocinetica di rispettivi farmaci ACH-test potrebbe essere eseguito al basale e dopo la somministrazione di un farmaco studio di valutazione vasomozione coronarica prima e dopo il trattamento. A causa della breve emivita del ACH la prova può essere eseguita solo invasivamente iniettando il ACH nelle arterie coronarie. Altre sostanze, come ergonovina possono essere somministrati per via endovenosa, ma si è discusso se un tale approccio è ugualmente efficace. Inoltre, altri test non invasivi per la provocazione di spasmo coronarico come i test iperventilazione hanno dimostrato scarsa sensibilità e sono quindi di uso limitato ^17.

The authors have nothing to disclose.

This project is supported in part by grant KKF-15-1.