Die intrakoronare Acetylcholin Provokationstestung für die Bewertung der koronaren Vasomotorische Disorders

Intracoronary acetylcholine testing has been established for the assessment of epicardial coronary spasm more than 30 years ago. Recently, the focus has shifted towards the microcirculation and it has been shown that microvascular spasm can be detected using ACH-testing. This article describes the ACH-test and its implementation in daily routine.

Intracoronary acetylcholine provocation testing (ACH-test) is an established method for assessment of epicardial coronary artery spasm in the catheterization laboratory which was introduced more than 30 years ago. Due to the short half-life of acetylcholine it can only be applied directly into the coronary arteries. Several studies have demonstrated the safety and clinical usefulness of this test. However, acetylcholine testing is only rarely applied in the U.S. or Europe. Nevertheless, it has been shown that 62% of Caucasian patients with stable angina and unobstructed coronary arteries on coronary angiography suffer from coronary vasomotor disorders that can be diagnosed with acetylcholine testing. In recent years it has been appreciated that the ACH-test not only assesses the presence of epicardial spasm but that it can also be useful for the detection of coronary microvascular spam. In such cases no epicardial spasm is seen after injection of acetylcholine but ischemic ECG shifts are present together with a reproduction of the patient's symptoms during the test. This article describes the experience with the ACH-test and its implementation in daily clinical routine.

Angina pectoris ist das Markenzeichen der koronaren Herzkrankheit und das Konzept eines epikardialen Stenose verursacht myokardiale Ischämie und belastungsinduzierter Angina ist seit vielen Jahren etabliert. viele Patienten mit Angina pectoris haben nicht die typische Trias von retrosternale Schmerzen, Beginn während des Trainings und Linderung von Nitroglyzerin oder Rest jedoch. Häufig berichten Patienten in Ruhe Angina pectoris oder einer Kombination aus körperlicher Anstrengung und Ruhe Angina sowie Atemnot bei Anstrengung als mögliche Angina-Äquivalent. Im Jahr 1959 war Prinzmetal- das erste , das Konzept der vorübergehenden Krampf der Koronararterien verursacht Angina in Ruhe mit ST-Strecken - Hebung auf dem Elektrokardiogramm (EKG) , aber mit erhaltenen Belastungsfähigkeit ¹ assoziiert einzuführen. Diese Hypothese wurde später mit der Koronarangiographie bestätigt und es schien , dass Koronarspasmus ² bei Patienten mit epikardialen Stenosen oder normalen Koronararterien vorliegen können. Im 1980ies intrakoronare Acetylcholin Provokationstestung (ACH-Test) für den Nachweis von Koronararterienspasmus wurde in Japan gegründet und anschließend das Interesse an der klinischen Forschung für Koronarspasmus ³ erhöht.

Doch nach Einführung der perkutanen koronaren Intervention im Jahr 1977 und der ersten Stent-Implantation im Jahr 1986 das Interesse an der koronaren vasomotorischen Störungen deutlich zurückgegangen zumindest in Europa und den Vereinigten Staaten. Dies kann auch für die invasive Natur des ACH-Test (aufgrund der kurzen Halbwertszeit von ACH es kann nur in die Koronararterien für die Beurteilung der Koronar-Spasmus verabreicht werden) zurückzuführen sein. Viele Patienten mit Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie nicht über alle relevanten epikardialen Stenose auf Koronarangiographie ^4,5,6 Dennoch. Bei solchen Patienten intrakoronare Acetylcholin Provokationstestung ist nützlich, um eine klinisch relevante koronare vasomotorischen Störung und das Institut eine geeignete medizinische Behandlung zu erkennen ^7.

Acetylcholin ist ein Neurotransmitter im Parasympathikus. Es wirkt über nikotinerg sowie muskarinergen (mAChR) -Rezeptoren. Letztere sind wichtig für die vaskuläre Homöostase und Acetylcholin bindet an mAChR als nicht-selektiver Agonist. Aktivierung dieser Rezeptoren an der endothelialen Ebene führt zu Stickoxid vermittelte Vasodilatation wohingegen die Aktivierung von mAChR auf den vaskulären glatten Muskelzellen führt zu Vasokonstriktion ^8. In Abhängigkeit von der Integrität des Endothels und der Reaktivität der glatten Muskelzellen der Nettoeffekt der intrakoronaren Acetylcholin Verabreichung Vasodilatation oder Vasokonstriktion. Die physiologische Reaktion der Koronararterien in Reaktion auf Acetylcholin in Menschen ist nicht vollständig verstanden, aber es wurde berichtet, dass eine Vasodilatation sowie Vasokonstriktion von bis zu 25% des Gefäßdurchmessers physiologischen sein kann als bei Patienten mit normalen Koronararterien gezeigt und keine Angina pec⁹ toris.

Die intrakoronare Acetylcholin Provokationstestung wurde von der European Society of Cardiology Richtlinien ¹⁰ sowie die japanischen Circulation Society Richtlinien ¹¹ für die Beurteilung der epikardialen und / oder mikrovaskulären Krampf bei Patienten mit Angina pectoris und ungehinderten Koronararterien empfohlen. Die intrakoronare Acetylcholin Provokation Tests haben in der täglichen klinischen Routine im Katheterlabor unserer Institution im Jahr 2003. Seit 2006 ist ein standardisiertes Protokoll wurde ¹² gefolgt etabliert. ACH-Tests bei allen Patienten mit Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie noch keine relevanten epikardialen Stenose (<50%) auf die koronare Angiographie durchgeführt. ACH-Test wird durchgeführt, unmittelbar nach der diagnostischen Koronarangiographie nach dem Protokoll nachfolgend beschrieben. Ergometrin ist ein weiteres Mittel, das für Spasmus Provokationstests mit einem anderen Wirkmechanismus verwendet wird. ausführlichInformationen über ergonovine Tests können an anderer Stelle ^12.

HINWEIS: Die intrakoronare Acetylcholin-Tests wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt worden ist und das Protokoll nach den Richtlinien unserer Institution für die menschliche Forschung.

1. Herstellung der Acetylcholin Solutions (siehe Materialien Table)

1. Mischen Sie die 20 mg Acetylcholin mit 2 ml Lösungsmittel mit dem Paket zur Verfügung gestellt.
2. Fügen Sie die 2 ml ACH-Lösung zu 98 ml NaCl 0,9%. Dies entspricht einer Dosis von 0,2 mg / ml und ist Stammlösung 1. In 9 ml Stammlösung von 1 bis 91 ml NaCl 0,9% genannt, Dies entspricht einer Dosis von 18 ug / ml und ist Stammlösung 2 genannt.
3. Bereiten Sie 3 Perfusion Spritzen (à 50 ml), die als "hoch", "mittel" und "niedrig". Füllen Sie den Perfusionsspritze 1 mit "hoch" mit 40 ml Stammlösung 2.
4. Füllen Sie den Perfusionsspritze 2 (mit der Bezeichnung "Medium") mit 8 ml der Perfusionsspritze 1 (hoch) und fügen Sie 32 ml NaCl 0,9%. Dies entspricht einerDosis von 3,6 & mgr; g / ml.
5. Füllen Sie den Perfusionsspritze 3 (mit der Bezeichnung "low") mit 4 ml der Perfusionsspritze 2 (mittel) und fügen Sie 36 ml NaCl 0,9%. Dies entspricht einer Dosis von 0,36 ug / ml.

2. Herstellung der Spritzen für die intrakoronare Injektion von Acetylcholin

1. Bereiten 5 Spritzen für die intrakoronare Injektion (4 Spritzen von 5 ml [# 1, # 2, # 3, # 4] und 1 Spritze von 10 ml).
2. Füllen Sie das 5-ml-Spritze # 1 mit 6 ml der Perfusionsspritze Bezeichnung "low" (siehe Schritt 1.5). Dies entspricht einer Dosis von etwa 2 & mgr; g.
3. Füllen Sie das 5-ml-Spritze # 2 mit 6 ml der Perfusionsspritze mit "mittel". Dies entspricht einer Dosis von etwa 20 ug.
4. Füllen Sie das 5-ml-Spritze # 3 mit 5,5 ml der Perfusionsspritze mit "hoch". Dies entspricht einer Dosis von etwa 100 ug.
5. Füllen Sie die 10-ml-Spritze mit 11 ml von der Perfusionsspritze gekennzeichnet. 4; high "Dies entspricht einer Dosis von etwa 200 ug.
6. Füllen Sie das 5-ml-Spritze # 4 mit 4,5 ml der Perfusionsspritze mit "hoch". Dies entspricht einer Dosis von etwa 80 & mgr; g. Setzen Sie diese Spritze beiseite und es nur für die Beurteilung der rechten Koronararterie verwenden.

3. Diagnostische Koronarangiographie

1. Injizieren Lokalanästhesie entweder in der Nähe der rechten radialen Arterie (üblicherweise 2 ml Mepivacain) oder in der Nähe der rechten Femoralarterie (üblicherweise 15 ml Mepivacain).
2. Bestätigen Sie den Erfolg der lokalen Anästhesie ist durch die narkotisiert-Haut mit der Nadel stechen und Befragung des Patienten, wenn die Schmerz noch vorhanden ist.
3. Die Punktion der Arterie nach der Seldinger - Technik ¹³ mit einer Kanüle, dann stecken Sie den Draht durch die Kanüle und entfernen. Legen Sie die Hülle (in der Regel 5F) über den Draht. Führen Sie Koronarangiographie unter sterilen Bedingungen.
4. Voraus, um den Draht thrau die Hülle an die aufsteigende Aorta und legen Sie den diagnostischen Katheter über die Aortenklappe. Dann entfernen Sie den Draht und verbinden Sie den Katheter mit dem Kontrast Spritze.
   HINWEIS: Das Kontrastmittel enthält Iomeprol, Trometamol, Salzsäure und Wasser.
5. Platzieren Sie den diagnostischen Katheter für die linke Koronararterie in der linken Hauptstamm durch leichtes Ziehen und den Katheter drehen. Bestätigen korrekte Positionierung des Katheters durch Einspritzen von 2 ml Kontrastmittel.
6. Führen Sie Koronarangiographie nach der Judkins - Technik ¹⁴ mit manuellen Injektionen von etwa 10 ml Kontrast der Koronararterien in verschiedenen Ansichten zu visualisieren.
   HINWEIS: In der Regel LAO 40 ° und RAO 35 ° sind für die rechte Koronararterie und LAO 45 ° verwendet / CRAN 25 °, 30 ° RAO / CRAN 30 ° und 20 ° RAO / caud 30 ° für die linke Koronararterie verwendet.
7. Starten Sie Acetylcholin Prüfung nach Ausschluss jeglicher relevanten epikardialen Stenose (≥50%) Durch visuelle Beurteilung.

4. Die intrakoronare Injektion von Acetylcholin

1. Injizieren 6 ml der 2 ug Spritze # 1 in die linke Koronararterie. Injizieren Sie dies innerhalb von 20 Sekunden mit kontinuierlicher Überwachung des EKG und die Symptome des Patienten (zB Schmerzen in der Brust, Atemnot, Schwindel). Führen Sie Koronarangiographie der linken Koronararterie (in der Regel eine 20 RAO ° / caud 30 ° Projektion ist am besten Projektion) nach der Injektion der 6 ml.
2. manuell über die Kontrast Spritze in den Katheter Führen durch Koronarangiographie 10 ml Kontrast injiziert wird. Die 12-Kanal-EKG sollte nach jeder Dosis Acetylcholin aufgezeichnet und ausgedruckt werden. Eine Pause von 1 min sollte zwischen jeder Dosis liegen.
3. Injizieren 6 ml der 20 & mgr; g Spritze # 2 in die linke Koronararterie. Injizieren dieser innerhalb von 20 sec mit kontinuierlicher Überwachung des EKG und die Symptome des Patienten. Führen Sie Koronarangiographie der linken Koronararterie nach der Injektionder 6 ml wie oben erwähnt.
4. Injizieren 5,5 ml der 100 ug Spritze # 3 in die linke Koronararterie. Injizieren dieser innerhalb von 20 sec mit kontinuierlicher Überwachung des EKG und die Symptome des Patienten. Führen Koronarangiographie der linken Koronararterie nach der Injektion von 5,5 ml wie oben erwähnt.
   HINWEIS: Die meisten Patienten einige Symptome berichten, EKG-Veränderungen oder epikardialen Vasokonstriktion bei dieser Dosis zeigen. Manchmal muss die Geschwindigkeit der manuellen Injektion verlangsamt werden. Wie unten verschiedene Protokolle für ACH-Test genannt werden, sind in Verwendung mit einer anderen Geschwindigkeit der Einspritzung. Eine langsamere Injektion über einen Zeitraum von 3 min zur Injektion innerhalb von 20 sec im Vergleich kann auch möglich sein.
5. Wenn kein Krampf (dh> 90% Vasokonstriktion im Vergleich zum entspannten Zustand des Schiffes nach 200 ug nitroglyercine Injektion) bei einer Dosis von 100 ug tritt weiterhin mit der 200 ug (10 ml Spritze) ACH - Dosis. Injizieren Sie den 11 ml innerhalb von 20 Sekunden mit Dauerüberwachungsing des EKG und die Symptome des Patienten.
6. Führen Sie Koronarangiographie der linken Koronararterie nach der Injektion der 11 ml, wie oben (Abschnitt 3) erwähnt.
   Hinweis: Obwohl die 200 ug Dosis bei vielen Patienten angewendet worden sei erwähnt, dass geeignete Dosen von intrakoronaren Acetylcholin bleiben vollständig definiert werden. Einige Autoren schlagen vor, dass 100 ug sollte die maximale Dosis für die linke Koronararterie sein.
   HINWEIS: Oft tritt Bradykardie und die Geschwindigkeit der Injektion muss verlangsamt werden.
7. Injizieren 80 & mgr; g ACH (4,5 ml, Spritze # 4) in die rechte Koronararterie, wenn keine Auffälligkeiten während des Testens der linken Koronararterie zu sehen sind. Injizieren dieser innerhalb von 20 sec mit kontinuierlicher Überwachung des EKG und die Symptome des Patienten. Oft tritt Bradykardie und die Geschwindigkeit der Injektion muss verlangsamt werden längere Bradykardie und / oder Asystolie zu verhindern.
8. Führen Koronarangiographie der rechten Koronararterienach der Injektion der 4,5 ml (in der Regel eine 40 LAO ° / 0 ° Projektion ist am besten), wie oben (Abschnitt 3) erwähnt.
9. Injizieren intrakoronare Nitroglyzerin mit einer Dosis von 200 ug in jeder getesteten Arterie nach dem Test oder wenn schwere Symptome (dh schwere Schmerzen in der Brust oder schwere Atemnot), ischämischen EKG - Veränderungen oder epikardialen Krampf auftritt.
10. Bild der Behälter wie in Schritt 4.2 nach einer Minute genannten Reversion von Krampf zu dokumentieren.

Die Interpretation der Acetylcholin-Test basiert auf drei Kriterien. Zuerst wird der Patient während der gesamten Prüfung gefragt, ob oder nicht die Symptome auftreten. Häufig berichten die Patienten über eine Reproduktion ihrer üblichen Symptome wie Schmerzen in der Brust, Atemnot oder andere Symptome. Dies ist ein wichtiger Punkt für die Gesamtinterpretation des Tests. Zweitens ist ein 12-Kanal-EKG-Registrierung wird während des Tests mit einem besonderen Schwerpunkt auf ischämischen EKG-Veränderungen wie ST-Segment-Depression, ST-Strecken-Hebung und T-Wellen-Alternans kontinuierlich durchgeführt. Drittens wird der Koronarangiographie nach jeder Dosis Acetylcholin wiederholt der epikardialen Verengung zu bewerten im Vergleich zum entspannten Zustand nach Nitroglyzerin Verabreichung. Letzteres geschieht visuell, sondern auch danach quantitativ mit dedizierter Software. Ein Schwerpunkt oder diffuse epikardialen Durchmesserverringerung 90% gegenüber dem entspannten Zustand nach Nitroglyzerin Verwal tion wird als pathologisch (wurde zuvor ein 75% Kriterium aber wir entschieden uns nun die japanischen Leitlinien - Empfehlungen ¹¹ folgen).

Der Acetylcholin-Test ist uneventful, wenn keine der oben genannten Kriterien erfüllt ist. Wenn einer der oben genannten Kriterien erfüllt ist (zB nur Reproduktion von Symptomen oder ischämischen EKG - Veränderungen nur) der Test eindeutig bezeichnet. Epikardialen koronaren Spasmen diagnostiziert wird , wenn eine epikardiale 90 Vasokonstriktion% bis entspanntem Zustand nach Nitroglyzerin Verabreichung zusammen mit ischämischen EKG - Veränderungen und Reproduktion der Symptome des Patienten , verglichen wird , zu sehen (Abbildung 1 und 2). Die mikrovaskuläre Krampf wird im Falle einer Reproduktion der Symptome des Patienten mit ischämischen EKG - Veränderungen ( in der Regel ST-Segment - Depression) während des ACH-Test ohne epikardialen Vasokonstriktion 90% (Abbildung 3) ¹⁵ diagnostiziert.

Abbildung 2: Prinzmetal--Typ Epikardiale Spasmus linken Koronararterie Angiographien und EKGs eines 43.jährigen Patienten mit Brust in Ruhe Schmerzen Brenn Prinzmetal--Typ epikardialen Krampf in der linken Arteria circumflexa nach 100 ug Acetylcholin (oben) mit begleitender ST-Strecken-Hebung (rote Pfeile) und die Vermehrung der üblichen Symptome des Patienten zeigt. Die letztere Befund nach intrakoronare Nitroglyzerin Injektion aufgelöst (unten). Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 3:. Koronare Mikrovaskulärer Spasmus linken Koronararterie Angiographien und EKGs von einer 66 Jahre alte Frau mit Atemnot bei Anstrengung und Ruhe - Angina nach 100 ug Acetylcholin keine epikardialen Krampf zeigt aber ST-Segment - Depression (rote Pfeile) und die Wiedergabe von der Patienten üblichen Symptome. letztereBefunde nach intrakoronare Injektion Nitroglyzerin (unten) aufgelöst. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Es ist möglich, die Acetylcholin-Test in der täglichen klinischen Routine im Katheterlabor zu implementieren. Neben der Herstellung der ACH-Lösungen gibt es einige technische Probleme, die gelöst werden müssen, bevor der Test einschließlich strahlendurchlässige EKG-Start führt zur kontinuierlichen 12-Kanal-EKG-Registrierung. Dies ist wesentlich, um transiente ischämische EKG-Veränderungen während des Tests zu ermitteln. Darüber hinaus ist es wichtig zu wissen, daß die ACH-Lösungen können nur für 2 Stunden verwendet werden. Danach sollten sie neu hergestellt werden.

Es ist wichtig, den Patienten über alle Symptome während des Tests (bekannt oder unbekannt) auftreten, zu befragen. Man sollte nicht nur für die Schmerzen in der Brust oder Atemnot fragen, aber irgendwelche Symptome, die der Patient während des Tests auftreten können. Außerdem muss der Patient aufgefordert werden, wenn die Symptome bereits im Alltag aufgetreten sind.

Häufig führt ACH Verabreichung an Bradykardie und Atrio-ventricular (AV) Block. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Acetylcholin dies ist nur von kurzer Dauer, wenn die manuelle Einspritzung verlangsamt wird oder kurz unterbrochen. Nach der Wiederherstellung des normalen Sinusrhythmus kann die Acetylcholin-Injektion mit einer langsameren Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Jedoch ist die AV-Block manchmal aufrechterhalten und schwerer Bradykardie mit Adams-Stokes Angriffe verursachen können. Somit Einsetzen eines temporären Schrittmacherdraht kann in ausgewählten Fällen empfohlen werden.

Gibt es keine aktuelle Konsens hinsichtlich der Geschwindigkeit der Injektion. Vorherige Protokolle manuelle Injektionen über 3 min für jede Dosis angewendet. Allerdings empfehlen die japanischen Richtlinien manuelle Injektionen innerhalb von 20 Sekunden. Bemerkenswerterweise können diese schneller Injektionen nur möglich sein, wenn eine zeitweilige Schrittmacherdraht aufgrund des Risikos von Bradykardie vorhanden ist, insbesondere wenn der rechten Koronararterie in Frage gestellt wird.

Wenn der Patient schwere Symptome und / oder signifikante EKG-Veränderungen sind zu sehen ter Test gestoppt werden soll, und das Gefäß sollte man mehr Zeit abgebildet werden. Danach intrakoronare Verabreichung Nitroglyzerin sofort durchgeführt werden soll (in der Regel 200 ug). In den meisten Fällen werden diese Symptome zu lindern und den Krampf und die EKG-Veränderungen zurück. Manchmal häufig bei Patienten mit mikrovaskulären Spasmen, ein weiteres Injektions Nitroglyzerin notwendig. In seltenen Fällen mit refraktärer Krampf trotz intrakoronare Verabreichung Nitroglyzerin Atropin (zB 1 mg) sollte intravenös verabreicht werden , da dies der Antagonist von Acetylcholin ist. Dies führt in der Regel zu Vasodilatation und Verbesserung der Symptome. Im Allgemeinen ist die Komplikationsrate liegt bei etwa 1% , einschließlich zB nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie oder koronare Dissektion. Diese Rate entspricht der Komplikationsrate für diagnostische Koronarangiographie ¹⁶ beschrieben.

Häufig Beurteilung der linken und der rechten Koronararterie mit Acetylcholin kannaufgrund eines pathologischen Testergebnis während der Beurteilung der linken Koronararterie Injektion und die Notwendigkeit von intrakoronare Injektion Nitroglyzerin nicht möglich. Dies ist unserer Meinung nach können die Ergebnisse für die rechte Koronararterie verändern. Allerdings Beurteilung der Schwere der Spasmen (dh Vorhandensein von multivessel Krampf) kann nur dann möglich sein, wenn alle Koronararterien in Frage gestellt werden.

Eine häufige Kritik betrifft die Spezifität des Acetylcholin - Test, dh es wird vorgeschlagen, dass Acetylcholin Koronarspasmus in jedem einzelnen veranlassen würde , wenn die Dosis nur hoch genug ist. Tatsächlich gibt es keine Daten über die Wirkung von intrakoronaren Acetylcholin Tests bei Menschen ohne koronarer Pathologie. Jedoch etwa 30% der Patienten mit koronaren mikrovaskulären Spasmen in Reaktion auf Acetylcholin ohne relevante epikardialen Vasokonstriktion zeigen anzeigt, daß trotz der hohen Dosis von 200 & mgr; g ACH in der linken Koronararterie epikardialen Spasmus oft cannot provoziert werden. Dennoch wäre wünschenswert, eine Studie an gesunden jungen Freiwilligen die Wirkungen von Acetylcholin intrakoronare Verabreichung Beurteilung, obwohl eine solche Studie schwierig sein kann, aufgrund der invasiven Natur der Acetylcholin-Test durchzuführen.

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, daß die ACH-Test nicht nur ein Test für die Beurteilung der epikardialen koronaren Spasmen, sondern auch für die koronare mikrovaskulären Spasmen. Obwohl die koronare Mikrozirkulation kann nicht in Menschen in vivo im Moment visualisiert werden, wobei die Kombination von ischämischen EKG-Veränderungen während der ACH-Test zusammen mit der Reproduktion der Symptome des Patienten ohne nachweisbare epikardialen Spasmus auf Angiographie hat als Definition für die mikrovaskulären Spasmen akzeptiert . Somit kann koronaren mikrovaskulären Spasmen Patienten als eine Untergruppe von Patienten mit koronaren mikrovaskuläre Dysfunktion angesehen werden.

Zukünftige Anwendungen dieses Protokolls könnten Serien Esel gehörensments mit ACH als Teil einer Untersuchung neuer pharmakologischer Substanzen. In Abhängigkeit von der Pharmakokinetik des jeweiligen Medikament ACH-Test zu Beginn der Studie durchgeführt werden könnten und nach der Verabreichung einer Studie Droge Beurteilung koronaren Vasomotion vor und nach der Behandlung. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von ACH kann der Test nur invasiv durchgeführt werden, indem das ACH in die Koronararterien injiziert wird. Andere Substanzen wie ergonovine kann intravenös gegeben werden, aber es umstritten ist, ob ein solcher Ansatz ebenso wirksam ist. Darüber hinaus können andere nicht-invasive Tests zur Provokation von Koronarspasmus wie Hyperventilation Tests haben begrenzte Empfindlichkeit und sind daher nur von begrenztem Nutzen ¹⁷ gezeigt.

The authors have nothing to disclose.

This project is supported in part by grant KKF-15-1.