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고체 위상 합성

Overview

출처: 비 M. 동과 다이앤 르, 캘리포니아 대학, 어바인, 캘리포니아 화학학과

메리필드의 고체 상 합성은 반응성 분자가 고체 지지에 묶여 있고 원하는 화합물을 형성하기 위해 연속적인 화학 반응을 겪는 노벨상 수상 발명품입니다. 분자가 고체 지지체에 묶여있을 때, 과잉 시약 및 부산물은 불순물을 씻어서 제거 할 수 있으며, 표적 화합물은 수지에 묶여 있습니다. 구체적으로, 우리는 이 개념을 보여주기 위하여 고체 상 펩티드 합성 (SPPS)의 예를 선보일 것입니다.

Principles

고체 상 합성은 분자의 합성을 간소화하는 데 사용되는 방법입니다. 그것은 종종 결합 화학 (시간의 짧은 기간에 분자의 많은 수를 준비하는 데 사용되는 기술), 정화의 용이성으로 인해 화합물의 라이브러리를 생성하는 데 사용되는, 전반적인 화학 합성. 고체 상 합성은 전형적으로 수지의 사용을 포함; 비용해성 폴리머 계열 소재로, 사전 기능화되어 시작 건물 블록이 쉽게 결합할 수 있다. 빌딩 블록은 일반적으로 수지에 추가되면 보호되며, 용액(그림1)에서원하는 빌딩 블록으로 쉽게 보호 해제및 처리될 수 있다. 원하는 분자가 합성되면 수지에서 쉽게 갈라질 수 있습니다.

견고하기 때문에, 고체 상 합성은 핵산, 올리고당, 그리고 가장 일반적으로 펩타이드를 합성하는 데 사용되어 왔다. 1963년 로버트 브루스 메리필드에 의해 발견되고 보고된 SPPS는 펩티드 라이브러리를 생성하는 가장 널리 사용되는 방법이 되었습니다. 메리필드는 1984년 SPPS 발명으로 노벨상을 수상했다. SPPS는 쉽게 Fmoc (염기 민감성) 또는 Boc (산 에 민감한)N-아미노산에 대한 보호 그룹을 활용하여 짧은 시간에 펩티드 라이브러리를 구축할 수 있습니다. HBTU (커플링 제) 및 i-Pr2EtN(base)은 다른 아미노산과 결합하기 위한 아미노산의 C-종산을활성화한다. Fmoc 보호 그룹은 4-메틸피프리딘에 의해 제거될 수 있으며, Boc 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 강한 산에 의해 제거될 수 있다. 이 실험에서는 디펩타이드의 합성을 통해 SPPS를 시연할 것입니다. 우리는 카이저 테스트를 사용할 것입니다, 기본 아민의 존재를 테스트하는 질적 방법, 반응의 진행 상황을 모니터링.

Figure 1
그림 1. 고체 상 펩티드 합성(SPPS)의 개념.

Procedure

1. 수지로드

  1. 100mL 펩타이드 합성 용기에 2-클로로트리틸 염화물(CTC) 수지(1.1mmol/g, 0.360 g, 0.400 mmol)를 첨가한다. 20mL DMF를 추가하고 N 2에서 30 분 동안 팽창 할 수있습니다.
  2. 진공 상태에서 구슬을 빼내고 10mL DMF를 추가합니다.
  3. 500 mg Fmoc-Ala-OH (1.60 mmol)와 2.5 mL i-Pr2EtN을 추가하고 N2에서 15 분 동안 혼합하십시오.
  4. 용매를 진공 상태에서 배출하고 Fmoc-Ala-OH로 15분 동안 적재를 반복합니다.
  5. 용매를 진공 상태에서 배출하고 10mL DMFunder N2로구슬을 세척하고 진공 3배 하에서 배수합니다.

2. Fmoc 그룹의 보호 해제

  1. DMF에 10mL 20% 4메틸피프리딘을 넣고 15분 동안 N2 아래에서 구슬을 저어줍니다.
  2. 용매를 진공 상태에서 배출하고 보호 해제를 반복합니다.
  3. 구슬을 N2에서 10mL DMF로 세척하고 진공 3배 이하로 배수합니다.

3. 카이저 테스트 수행

  1. 솔루션 A(0.5mL 0.01 M KCN, 24.5mL 피리딘), 솔루션 B(닌히드린 1g, 20mL n-부타놀), 용액 C(20g 페놀, 10mL n-butanol)를각각 2개의 시험튜브에 추가하여 카이저 테스트를 수행한다. 한 개의 테스트 튜브는 대조군이 될 것이고 다른 하나는 반응을 모니터링합니다.
  2. 반응 시험관으로부터 수지의 구슬을 몇 개 추가하고 두 개의 시험관을 110°C로 가열한다.
  3. 보호 가 완료되면 테스트 튜브의 내용이 진한 파란색 / 보라색 으로 바뀝니다. 보호 해제가 완료되지 않았거나 실패하면 솔루션은 노란색으로 유지됩니다. 반응 테스트 튜브를 제어 테스트 튜브와 비교합니다.

4. 다음 빌딩 블록 커플링

  1. 진공 상태에서 용매를 배출합니다.
  2. 구슬을 N-메틸-2-피롤리돈 10mL로세척하고 진공 상태에서 용매를 배출한다.
  3. 다음 커플링을 시작하려면 10mL NMP, 620 mgFmoc-Phe-OH (1.6 mmol), 610 mg HBTU (1.6 mmol), 2.5 mLi-Pr2EtN을 추가하고 수지N2 에서 30 분 동안 거품을 허용하십시오.
  4. 진공 상태에서 용매를 배출합니다.
  5. 구슬을 N2에서 10mL DMF로 세척하고 진공 3배 이하로 배수합니다.
  6. 카이저 테스트를 수행 (단계 3.1-3.3 참조) 커플링의 완료를 찾습니다. 테스트 튜브의 구슬과 용액은 노란색이어야 합니다.

5. 수지에서 펩타이드를 찢어

  1. 2.1-2.3 단계를 사용하여 나머지 Fmoc 그룹을 클리크합니다.
  2. 용매가 진공 상태에서 배수된 후 N 2 에서 수지 및 버블에 40 mL 절단 용액(95% TFA, 2.5% H2O, 2.5% TIPS)을 추가하여N2에서 3h로 기포합니다.
  3. 펩티드 신디사이저에 새로운 수신 플라스크를 놓고 진공 하에서 원하는 펩티드를 포함하는 TFA 용액을 새로운 플라스크에 배출한다.

6. 펩타이드의 강수량과 나는 고양

  1. TFA 용액을 4원추형 바이알로 분리하고 각 유리병에 25mL 콜드 에테르(−20°C)를 추가하여 펩티드를 침전시한다.
  2. 20 분 동안 바이알 (3,000 rpm, 0-4 °C)을 원심 분리합니다. 원뿔 바이알에서 남은 TFA 및 에테르 용액을 데산하고 펩티드 침전물을 농축하여 원하는 디펩티드를 백색 고체로서 감당할 수 있다.

Results

고체 상 펩티드 합성에 대한 대표적인 결과 3.

절차 단계 솔루션의 색상
3.1 컨트롤 - 클리어, 라이트 옐로우
반응 – 맑고 밝은 노란색
3.2 컨트롤 - 클리어, 라이트 옐로우
반응 – 다크 블루
3.3 다크 블루 솔루션, 구슬 블루 – 완전한 보호 또는 커플링 실패
무색, 구슬 노란색 - 보호 에 실패하거나 완료 완료
무색 솔루션, 구슬 레드 – 불완전한 커플링 또는 불완전한 보호 해제

표 1. P로쉐르 3의 대표적인 결과.

Application and Summary

본 실험에서, 우리는 디펩티드의 합성을 통해 SPPS를 통한 고체상 합성의 예를 입증하였다.

고체 상 합성은 빠른 스크리닝을 위한 화합물라이브러리를 구축하기 위해 결합 화학에 널리 사용된다. 그것은 일반적으로 펩 티 드를 합성 하는 데 사용 되었습니다., 올리고당, 그리고 핵 산. 더욱이, 이 개념은 화학 합성에서 구현되었습니다. 이기때문에, 이러한 고체 지원 시약은 종종 재활용 및 후속 반응에서 재사용할 수 있습니다.

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0:04

Overview

1:24

Principles of Solid Phase Synthesis

3:54

Amino Acid Loading and Deprotection

6:13

Peptide Coupling and Isolation

8:02

Applications

9:15

Summary

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