Organocatalisi

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine, CA

Questo esperimento dimostrerà il concetto di organocatalisi illustrando la corretta impostazione di una reazione che utilizza la catalisi enamine. L'organocatalisi è una forma di catalisi che utilizza quantità substoichiometriche di piccole molecole organiche per accelerare le reazioni. Questo tipo di catalisi è complementare ad altre forme di catalisi come i metalli di transizione o la biocatalisi. La catalisi dei metalli di transizione coinvolge i metalli di transizione come catalizzatori e la biocatalisi utilizza gli enzimi come catalizzatori. Alcuni vantaggi dell'organocatalisi includono la bassa tossicità e il costo degli organocatalizzatori rispetto a molti catalizzatori metallici. Inoltre, la maggior parte degli organocatalizzatori non sono sensibili all'aria e all'umidità, a differenza dei catalizzatori metallici. A differenza degli enzimi presenti negli organismi viventi, le piccole molecole che agiscono come organocatalizzatori sono in genere di facile accesso. Inoltre, l'organocatalisi offre una reattività complementare e nuova non osservata con altre forme di catalisi.

Gli organocatalizzatori possono essere suddivisi in quattro categorie in base al tipo di catalizzatore. La maggior parte degli organocatalizzatori può essere descritta come basi di Lewis, acidi di Lewis, basi di Bronsted o acidi di Bronsted. Queste categorie di organocatalizzatore descrivono la modalità di attivazione con cui il catalizzatore agisce per facilitare la catalisi. Oltre a queste diverse modalità di attivazione, gli organocatalizzatori possono interagire con i substrati attraverso interazioni covalenti o non covalenti; entrambi i quali hanno i loro vantaggi e svantaggi. In genere, le interazioni covalenti sono più facili da controllare e quindi prevedere. Spesso, i catalizzatori che sfruttano le interazioni non covalenti richiedono carichi di catalizzatori inferiori rispetto a quelli che operano tramite interazioni covalenti.

Le basi di Lewis, in particolare le ammine, sono il tipo più comune di organocatalizzatore. Diversi tipi di reattività sono stati raggiunti utilizzando solo un catalizzatore amminico. Ad esempio, la nucleofilia dei nucleofili può essere accentuata attraverso la catalisi enamine per eseguire alchilazioni selettive o reazioni aldofile. I catalizzatori a base di ammine possono anche migliorare l'elettrofilicità dei substrati attraverso la catalisi iminium per promuovere aggiunte o cicloaddizioni di Michael. I catalizzatori a base di ammine possono anche essere utilizzati come catalizzatori a trasferimento di fase per mediare le reazioni tra due fasi mediatiche.

Oltre all'attivazione del substrato, questi catalizzatori possono anche introdurre chiralità nei prodotti che formano, in un concetto chiamato catalisi asimmetrica. Uno dei primi esempi di organocatalisi asimmetrica ha utilizzato un amminoacido chirale, la prolina, per catalizzare una reazione aldorica (Figura 1). La prolina si condensa su uno dei chetoni per generare un'enamina chirale. In tal modo, l'organocatalizzatore genera un nucleofilo più forte e introduce chiralità tale che la reazione di Aldol può essere stereoselettiva. L'esempio raffigurato è della reazione hajos-parrish-eder-sauer-wiechert. Il prodotto di questa reazione è un importante precursore per la sintesi di prodotti naturali steroidei e loro derivati.

Figura 1: Uno dei primi esempi di organocatalisi asimmetrica ha utilizzato un amminoacido chirale, la prolina, per catalizzare una reazione aldolico.

1. Aggiungere (S) prolina (40 mg, 0,35 mmol, 0,35 equivalenti), acetonitrile (MeCN, 5 mL) e il dichetone (126 mg, 1 mmol, 1 equivalente) a un matraccio a fondo tondo (~ 20 mL) dotato di una barra di agitazione magnetica.
2. Mescolare la miscela di reazione a 35 °C per 30 minuti.
3. Aggiungere 3-buten-2-one (105 mg, 1,5 mmol, 1,5 equivalenti) a goccia a 35 °C e mescolare alla stessa temperatura per 1 settimana.
4. Raffreddare la reazione a temperatura ambiente e spegnere aggiungendo ~ 5 ml di cloruro di ammonio acquoso saturo.
5. Estrarre lo strato acquoso con etere etilico.
6. Lavare gli strati organici combinati con salamoia e asciugare con solfato di magnesio anidro.
7. Filtrare il solfato di magnesio e concentrare per evaporazione rotativa.
8. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia su colonna.

Il prodotto purificato deve avere il seguente spettro NMR ¹H: ¹H NMR δ 5,88 (1H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,3-2,55 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,4 (3H, s).

Questo esperimento ha dimostrato come impostare una reazione catalizzata dall'enamine. Rispetto ad altre forme di catalisi, l'organocatalisi è un campo di ricerca relativamente giovane, ma negli ultimi anni il campo dell'organocatalisi ha registrato una crescita drammatica. Il crescente interesse per l'organocatalisi ha anche dato origine alla ricerca che fa uso di più di un tipo di catalisi per ottenere nuovi tipi di reattività. Ad esempio, ci sono state maggiori segnalazioni di utilizzo dell'organocatalisi in combinazione con la catalisi dei metalli di transizione.

L'organocatalisi asimmetrica è stata utilizzata per migliorare la sintesi del warfarin, un anticoagulante comune. La precedente via sintetica si basava sulla risoluzione chimica (un processo intrinsecamente dispendioso) dellamiscela racemica per permettersi l'enantiomero più attivo (S)-warfarin in una resa del 19%. Ora, con l'aiuto dell'organocatalisi asimmetrica, (S)-warfarin è ora possibile accedere senza risoluzione chimica nella resa del 99% tramite catalisi all'iminio.

Figura 2: (S)-Warfarin.

Il farmaco antivirale, Tamiflu, che viene usato per trattare l'influenza è stato sintetizzato utilizzando l'organocatalisi. Questa sintesi fa uso di un tipo comune di organocatalizzatore, un catalizzatore derivato dal prolinolo. L'aggiunta organocatalizzato di Michael stabilisce due dei tre stereocentri necessari trovati in Tamiflu.

Figura 3: Il farmaco antivirale, Tamiflu.