Organocatálise

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Departamento de Química da Universidade da Califórnia, Irvine, CA

Este experimento demonstrará o conceito de organocatálise ilustrando a configuração adequada de uma reação que utiliza a catalise da enamina. Organocatálise é uma forma de catálise que usa quantidades substoquiométricas de pequenas moléculas orgânicas para acelerar as reações. Este tipo de catálise é complementar a outras formas de catálise, como metal de transição ou biocatálise. A catálise metálica de transição envolve metais de transição como catalisadores e biocatálise usa enzimas como catalisadores. Algumas vantagens da organocatálise incluem a baixa toxicidade e custo dos organocataliptos em comparação com muitos catalisadores metálicos. Além disso, a maioria dos organocatalysts não são sensíveis ao ar e à umidade, ao contrário dos catalisadores metálicos. Em contraste com as enzimas encontradas em organismos vivos, as pequenas moléculas que agem como organocatágliglitas são tipicamente fáceis de acessar. Além disso, a organocatálise oferece reatividade complementar e nova não observada com outras formas de catálise.

Organocatados podem ser divididos em quatro categorias com base no tipo de catalisador. A maioria dos organocatáglitas pode ser descrita como bases de Lewis, ácidos de Lewis, bases bronsted ou ácidos bronsted. Essas categorias organocatalyst descrevem o modo de ativação pelo qual o catalisador atua para facilitar a catálise. Além desses diferentes modos de ativação, os organocatágliglitas podem interagir com substratos através de interações covalentes ou não covalentes; ambos têm suas vantagens e desvantagens. Normalmente, interações covalentes são mais fáceis de controlar e, assim, prever. Muitas vezes, catalisadores que se aproveitam de interações não covalentes requerem carregamentos catalisadores mais baixos em comparação com aqueles que operam através de interações covalentes.

Bases de Lewis, especialmente aminas, são o tipo mais comum de organocatalyst. Vários tipos de reatividade foram alcançados usando apenas um catalisador de amina. Por exemplo, a nucleofífilidade dos nucleófilos pode ser acentuada via catalise de enamina para realizar alquilações seletivas ou reações aldolais. Catalisadores à base de amina também podem melhorar a eletrofilicidade de substratos via catalise de iminium para promover adições de Michael ou cicrizações. Catalisadores baseados em amina podem até ser usados como catalisadores de transferência de fase para mediar reações entre duas fases de mídia.

Além da ativação do substrato, esses catalisadores também podem introduzir quiralidade nos produtos que formam, em um conceito chamado catálise assimétrica. Um dos primeiros exemplos de organocatálise assimétrica usou um aminoácido quiral, proline, para catalisar uma reação de Aldol(Figura 1). Prolina condensa em uma das cetonas para gerar uma enamina quiral. Ao fazê-lo, o organocatólio gera um nucleófilo mais forte e introduz a quiralidade de tal forma que a reação de Aldol pode ser estereoselétrica. O exemplo retratado é da reação hajos-parrish-Eder-Sauer-Wiechert. O produto desta reação é um importante precursor para a síntese de produtos naturais esteroides e seus derivados.

Figura 1: Um dos primeiros exemplos de organocatálise assimétrica usou um aminoácido quiral, proline, para catalisar uma reação de Aldol.

1. Adicione (S)-proline (40 mgs, 0,35 mmol, 0,35 equivalentes), acetonitrilo (MeCN, 5 mL) e o diqueton (126 mgs, 1 mmol, 1 equivalente) a um frasco de fundo redondo (~ 20 mL) equipado com uma barra de agitação magnética.
2. Mexa a mistura de reação a 35 °C por 30 min.
3. Adicione 3-buten-2-one (105 mgs, 1,5 mmol, 1,5 equivalentes) dropwise a 35 °C e mexa na mesma temperatura durante 1 semana.
4. Esfrie a reação à temperatura ambiente e sacie adicionando ~ 5 mL de cloreto de amônio aquoso saturado.
5. Extrair a camada aquosa com éter dietil.
6. Lave as camadas orgânicas combinadas com salmoura e seque com sulfato de magnésio anidro.
7. Filtre o sulfato de magnésio e concentre-se através da evaporação rotativa.
8. Purifique o resíduo bruto através da cromatografia da coluna.

O produto purificado deve ter o seguinte espectro ^{de 1}H NMR: ¹H NMR δ 5,88 (1H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 2.3-2.55 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.4 (3H, s).

Este experimento demonstrou como configurar uma reação catalisada de enamina. Em comparação com outras formas de catálise, a organocatálise é um campo de pesquisa relativamente jovem, mas nos últimos anos o campo da organocatálise tem experimentado um crescimento dramático. O aumento do interesse pela organocatálise também deu origem a pesquisas que fazem uso de mais de um tipo de catálise para alcançar novos tipos de reatividade. Por exemplo, houve aumento de relatos de uso organocatálise em conjunto com a catálise metálica de transição.

A organocatálise assimétrica tem sido usada para melhorar a síntese da varfarina, um anticoagulante comum. A rota sintética anterior dependia da resolução química (um processo inerentemente desperdiçador) da mistura racial para permitir o enantiomer mais ativo(S)-warfarin em rendimento de 19%. Agora, com o auxílio da organototálise assimétrica,avarfarina agora pode ser acessada sem resolução química em rendimento de 99% via catálise de ímino.

Figura 2: (S)-Warfarin.

A medicação antiviral, Tamiflu, que é usada para tratar a gripe foi sintetizada usando organocatálise. Esta síntese faz uso de um tipo comum de organocatália, um catalisador derivado do prolinol. A adição organoatalisada de Michael define dois dos três estereóis necessários encontrados em Tamiflu.

Figura 3: A medicação antiviral, Tamiflu.