Reazione di accoppiamento catalizzata da palladio

Fonte: Vy M. Dong e Faben Cruz, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine, CA

Questo esperimento dimostrerà il concetto di accoppiamento incrociato catalizzato dal palladio. Verrà illustrato il set-up di una tipica reazione di accoppiamento incrociato catalizzato pd. Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato da Pd hanno avuto un profondo effetto sul modo in cui i chimici sintetici creano molecole. Queste reazioni hanno permesso ai chimici di costruire legami in modi nuovi e più efficienti. Tali reazioni hanno trovato applicazioni diffuse nell'industria chimica fine e farmaceutica. Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato pd aggiungono un altro strumento alla cassetta degli attrezzi del chimico per la costruzione di legami carbonio-carbonio, che sono fondamentali per la chimica organica. La combinazione dell'importanza di creare legami carbonio-carbonio e l'impatto dell'accoppiamento incrociato catalizzato da Pd hanno portato queste reazioni ad essere oggetto del Premio Nobel per la Chimica 2010. Ei-ichi Negishi, uno dei destinatari del Premio Nobel per la chimica 2010, ha spiegato nella sua conferenza Nobel che una delle sue motivazioni per lo sviluppo di questa chimica era quella di sviluppare "metodi simili a Lego semplici ampiamente applicabili per collegare due diversi gruppi organici".

Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato da Pd sono costituite da un elettrofilo (tipicamente un organoaluro), un nucleofilo (tipicamente un composto organometallico o un alchene) e un catalizzatore di palladio. Indipendentemente dall'elettrofilo o nucleofilo utilizzato, tutti gli accoppiamenti incrociati catalizzato pd si basano sul catalizzatore Pd per attivare e combinare entrambi i partner. In generale, una specie Pd(0) reagisce con l'organoalfuro attraverso un'aggiunta ossidativa per formare una specie organopalladium (RPdX). Questa specie di organopalladio reagisce quindi con il partner nucleofilo per generare una nuova specie di organopalladio e infine costruire un nuovo legame carbonio-carbonio. A seconda del partner nucleofilo, all'accoppiamento incrociato catalizzato pd viene dato un nome specifico (vedere Tabella 1 di seguito).

Tabella 1: Elenco dei nomi delle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato da Pd e dei loro partner nucleofili.

Ci sono due meccanismi generali associati a questi accoppiamenti incrociati Pd-catalizzatore. Uno per la reazione di Heck e uno per le altre reazioni di accoppiamento incrociato. Nel complesso, la reazione di Heck accoppia un alchene con un organoalfuro per generare un'olefina ora più sostituita (Figura 1). Il primo passo di una reazione di Heck è lo stesso di tutti gli altri accoppiamenti incrociati catalizzato da Pd. Per iniziare, l'addizione ossidativa avviene tra il catalizzatore Pd(0) e l'organoalfuro per generare una specie di organopalladio(II). Successivamente, l'olefina si coordina con questa specie di organopalladium (II) di nuova formazione. Dopo la coordinazione delle olefine, si verifica la carbopalladazione per generare un nuovo legame carbonio-carbonio e carbonio-palladio. Successivamente, l'eliminazione del beta-idruro avviene per generare una specie di Pd(II)-idruro e il prodotto olefidico. Infine, l'eliminazione riduttiva dell'HX rigenera il catalizzatore Pd(0), che può continuare ad accoppiarsi ad un'altra molecola di organoalfuro e olefina.

Figura 1: La reazione di Heck accoppia un alchene con un organoalfuro per generare un'olefina ora più sostituita.

Per le restanti reazioni di accoppiamento incrociato, il meccanismo è il seguente (Figura 2). L'aggiunta ossidativa tra l'organoalfuro e il catalizzatore Pd(0) provoca la formazione di una specie di organopalladio(II). Questa specie di organopalladium(II) reagisce con il composto organometallico nucleofilo in una fase chiamata transmetalazione per generare una specie organopalladium(II) con due legami carbonio-palladio. Infine, l'eliminazione riduttiva avviene per creare un nuovo legame carbonio-carbonio e rigenerare il catalizzatore Pd(0).

Figura 2: Meccanismo per le restanti reazioni di accoppiamento incrociato.

1. Aggiungere 4-iodoacetofenone (246 mg, 1 equivalente, 1 mmol), acido acrilico (100 μL, 1,5 equivalenti, 1,5 mmol), carbonato_{di sodio}(Na 2 CO₃, 318 mg, 3 equivalenti, 3 mmol), PdCl₂ (2 mg, 0,01 equivalenti, 0,01 mmol) e acqua (5 mL, 0,2 M) a un pallone a fondo rotondo (~ 20 mL) dotato di una barra magnetica.
2. Riscaldare la reazione a circa 100 °C e mescolare fino al consumo completo di 4-iodoacetofenone (circa 1 ora).
   1. La reazione può essere monitorata da TLC.
3. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente dopo il completamento.
4. Acidificare la miscela di reazione con 1 M HCl acquoso a ~ pH di 1.
   1. Il pH della miscela di reazione può essere controllato con cartina di tornasole.
   2. Un solido dovrebbe precipitare.
5. Raccogliere il solido tramite filtrazione.
6. Purificare il materiale grezzo mediante ricristallizzazione utilizzando una miscela 1:1 di metanolo/acqua.

Il prodotto deve essere un solido con il seguito spettro NMR ¹H: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_6):δ (ppm) 2,60 (s, 3H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H). 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Queste reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal Pd hanno cambiato il modo in cui le molecole vengono sintetizzate in contesti accademici e industriali. L'impatto di questa tecnologia può essere visto nel modo in cui i chimici costruiscono strutture complesse per prodotti farmaceutici, prodotti chimici agricoli e materiali. Oltre agli accoppiamenti incrociati catalizzato da Pd, la catalisi dei metalli di transizione ha cambiato (e continua a cambiare) il modo in cui i chimici sintetici preparano molecole che possono avere un impatto sulla società attraverso il loro potenziale uso terapeutico.

Molte molecole di interesse per il trattamento delle malattie hanno legami che collegano anelli aromatici o eteroaromatici. Le reazioni di accoppiamento incrociato del palladio, come la reazione di Suzuki, hanno trovato un uso diffuso nell'industria farmaceutica per realizzare questi tipi di strutture. Ad esempio, Crizotinib (Xalkori), un farmaco anti-cancro per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, viene sintetizzato su una scala di diversi chili utilizzando un accoppiamento Suzuki.

Figura 3: Crizotinib (Xalkori), un farmaco anti-cancro.

Accoppiamenti incrociati di palladio sono stati applicati anche alla sintesi di Taxol (un farmaco antitumorale), Vareniclina (un farmaco antifumo) e precursori per resine elettroniche ad alte prestazioni.

Figura 4: Taxolo (un farmaco antitumorale), Vareniclina (un farmaco antifumo) e precursori per resine elettroniche ad alte prestazioni.