Una sintesi diretta, regiosesesesese ed economica di 3-Aroyl-N-idrossicco-5-nitroindoles di Cycloaddition di 4-Nitronidobenzee con alchinoni

3-Aroyl-N-idrossio-5-nitroindoles sono stati sintetizzati da cicloaddition di 4-nitronitrosobenzene con un alchinone terminale coniugato in una procedura termica in un solo passaggio. La preparazione del nitrosoarene e degli alchinoni è stata adeguatamente segnalata e rispettivamente attraverso procedure di ossidazione sull'anilina corrispondente e sull'alchinolo.

Abbiamo introdotto una procedura regioselettiva ed atom-economica per la sintesi di 3 indoles sostituiti con l'annlazione di nitrosoareni con chetoni di tinyl. Le reazioni sono state effettuate realizzando indoles senza catalizzatore e con un'eccellente regioselettività. Non sono state rilevate tracce di prodotti a 2 aroylindoli. Lavorando con 4-nitronitrosobenzene come materiale di partenza, i prodotti 3-aroyl-N-idrossido-5-nitroindole precipitarono dalle miscele di reazione e sono stati isolati dalla filtrazione senza alcuna ulteriore tecnica di purificazione. A differenza dei corrispondenti indoles N-idrossi-3-aryl che, spontaneamente in soluzione, danno prodotti di deidratazione, gli indoles N-hydroxy-3-aroyl sono stabili e non sono stati osservati composti di dimerizzazione.

I composti aromatici C-nitroso¹ e alkynones² sono reattori versatili che vengono continuamente e profondamente utilizzati e studiati come materiali di partenza per la preparazione di composti di alto valore. I nitrosoareni svolgono un ruolo sempre più importante nella sintesi organica. Essi sono utilizzati per molti scopi diversi (ad esempio, etero Diels-Alder reazione^3,4, Nitroso-Aldol reazione^5,6, Nitroso-Ene reazione⁷, sintesi di azocompounds^8,9,10). Recentemente sono stati anche utilizzati come materiali di partenza per permettersi diversi composti eterociclici^11,12,13. Negli ultimi decenni, ynones coniugati sono stati studiati per il loro ruolo come impalcature molto interessanti e utili nel raggiungimento di molti derivati di alto valore e prodotti eterociclici^{14,15,16,17,18}. C-Nitrosoaromatics può essere offerto da reazioni di ossidazione delle corrispondenti e disponibili in commercio di aniline utilizzando diversi agenti ossidanti come potassio peroxymonosulfate (KHSO₅0,5 KHMESO₄0,5K₂SO₄)¹⁹, Na₂WO₄/H₂O₂₀, Mo(VI)-complessi/H₂₂^21,22,23, derivati del selenio ^24.Gli alchinoni sono facilmente preparati dall'ossidazione degli alchinosi corrispondenti utilizzando vari ossidanti (CrO₃^25, noti anche come reagenti o reagenti lievi di Jones come MnO₂²⁶ e Dess-Martin periodinane²⁷). Gli alkynols possono essere raggiunti dalla reazione diretta di bromuro di enylmagnesio con arylaldedei o eteroarylaldedei²⁸.

Indole è probabilmente il composto eterociclico più studiato e derivati di indole hanno ampie e varie applicazioni in molti campi di ricerca diversi. Sia i chimici medicinali che gli scienziati di materiale hanno prodotto molti prodotti a base di indole che coprono diverse funzioni e attività potenziali. Composti Indole sono stati studiati da molti gruppi di ricerca e sia prodotti naturali che derivati sintetici contenenti il quadro indole mostrano proprietà rilevanti e peculiari^29,30,31,32. Tra la pletora di composti indole, le 3-aroylindole hanno un ruolo rilevante tra le molecole che mostrano attività biologiche (Figura 1). Diversi prodotti indole appartengono a diverse classi di candidati farmaceutici per diventare potenziali nuovi farmaci³³. Sintetici e naturalmente che si verificano 3 aroylindoles sono noti per svolgere un ruolo come antibatterico, antimitotico, analgesico, antivirale, anti-infiammatorio, antinocicetico, antidiabetico e anticancro^34,35. L'ipotesi "1-idrossidindole" è stata introdotta provocatoriamente da Somei e dai colleghi come una supposizione interessante e stimolante per sostenere il ruolo biologico di N-idrossiindole nella biosintesi e funzionalizzazione degli alcaloidi indole^36,37,38^{, 39}. Questa ipotesi è stata recentemente rafforzata dall'osservazione di molti composti eterociclici endogeniche mostrano rilevanti attività biologiche e un ruolo interessante per molti scopi come pro-farmaci⁴⁰. Negli ultimi anni, la ricerca di nuovi ingredienti farmaceutici attivi ha rivelato che diversi frammenti N-idrossiindole sono stati rilevati e scoperti in prodotti naturali e composti bioattivi (Figura 2): Stephacidin B⁴¹ e Coproverdine⁴² sono noti come alcaloidi antitumor, I tiazomici⁴³ (A e D), Notoamide G⁴⁴ e Nocathacins^45,46,47 (I, III e IV) sono profondamente studiati antibiotici, Opacaline B⁴⁸ è un alcaloide naturale da ascidian Pseudodistoma opacum e Birnbaumin A e B sono due pigmenti di Leucocoprinus birnbaumii⁴⁹. Nuovi ed efficienti inibitori basati su N-idrossiindole di LDH-A (Lactate DeHydrogenase-A) e la loro capacità di ridurre la conversione del glucosio alla lattazione all'interno della cellula sono stati sviluppati^50,51, 52^,53,54,55,56. Altri ricercatori hanno ripetuto che i composti indole, che non mostravano attività biologiche, sono diventati utili farmaci pro-farmaci dopo l'inserimento di un^gruppo N-idrossi5 .

Un motivo di dibattito era la stabilità di N-idrossiindoles e alcuni di questi composti hanno dato facilmente una reazione di deidratazione che porta alla formazione di una classe di nuovi composti, successivamente rinominati come kabutanes^{58,59, 60,61}, dalla formazione di un nuovo legame C-C e due nuovi legami C-O. A causa dell'importanza di Stabile N-idrossiindoles lo studio di diversi approcci sintetici per la facile preparazione di tali composti diventa un argomento fondamentale. In una precedente ricerca di alcuni di noi, una ciclizzazione intramolecolare da una reazione di tipo Cadogan-Sundberg è stata riportata utilizzando nitrostyrenes e nitrostilbene come materiali di partenza⁶². Negli ultimi decenni abbiamo sviluppato un nuovo cicloaddition tra nitro e nitrosoarenes con diversi alkynes in modo intermolecolare che offre indoles, N-hydroxy- e N-alkoxyindoles come prodotti principali (Figura 3).

All'inizio, utilizzando alkynes aromatiche e alipatiche^63,64,65,66^,67le reazioni sono state effettuate in grande eccesso di alchine (10 o 12 volte) e talvolta in condizioni alchilative per evitare la formazione di kabutane. 3-Prodotti indole sostituiti sono stati ottenuti regiosesettivamente in rese da moderate a buone. Utilizzando gli alkynes poveri di elettroni, come i derivati 4-ethynylpyrimidine come substrati privilegiati potremmo effettuare le reazioni per questo protocollo sintetico one-pot utilizzando un^rapportomolaro 1/1 Con questo protocollo, è stata preparata un'interessante classe di inibitori della chinasi come meridianini, alcaloidi marini isolati da Aplidium meridianum⁶⁹, mostrando un diverso approccio ai meridianini attraverso una procedura di indolizzazione (Figura 4)⁶⁸. I Meridianin sono stati generalmente prodotti finora con strumenti sintetici a partire da reattivi preformati. Al meglio delle nostre conoscenze, solo un paio di metodologie hanno riportato la sintesi totale di meridianini o derivati meridianini attraverso una procedura di indolizzazione^68,70.

In uno sviluppo più recente sull'uso di elettroni poveri alkynes valeva la pena di testare l'impiego di alkynones terminali come substrati per la procedura di indolizzazione e questo ci ha portato a rivelare una tecnica sintetica intermolecolare per permettersi 3-aroyl-N-hydroxyindole^{prodotti 71,72}. Analogamente al processo studiato per la preparazione dei meridianini, utilizzando composti di arylalkynone terminali, è stato utilizzato il rapporto di 1/1 Ar-N-O/Ar-(C)-CH -CH molare (Figura 5). Lavorando con gli alchinones come materiali di partenza privilegiati, la sintesi generale indole è stata eseguita con diversi reattivi esplorando un'ampia indagine sul substrato e cambiando la natura dei substituenti sia sui nitrosoari che sugli ynoneti aromatici. I gruppi di ritiro dell'elettrone sul composto C-nitrosaromatic ci hanno portato a osservare un miglioramento sia nei tempi di reazione che nelle rese dei prodotti. Un interessante approccio sintetico che rende facilmente disponibile una libreria stabile di questi composti potrebbe essere molto utile e, dopo uno studio preliminare, abbiamo ottimizzato il nostro protocollo sintetico usando questa reazione stoichiometrica tra alchinoni e 4-nitronitrosobenzene per permettersi 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Fondamentalmente, questo facile accesso a N-idxyindoles ci ha portato a testimoniare come la reazione di cicloaddition tra nitrosoarene e alkynone è un processo molto economico da atomo.

1. Preparazione preliminare del Jones Reagent

1. Aggiungere 25 g di triossido di cromo con una spatola in un becher da 500 mL che contiene una barra di agitazione magnetica.
2. Aggiungere 75 mL di acqua e mantenere la soluzione sotto agitazione magnetica.
3. Aggiungere lentamente 25 mL di acido solforico concentrato con un'attenta mescolamento e raffreddamento in un bagno d'acqua ghiacciata.
   NOTA: Ora la soluzione è pronta ed è stabile e utilizzabile per molte procedure di ossidazione; la concentrazione della soluzione preparata da questa procedura è di 2,5 M.

2. Sintesi di 1-fenil-2-propyne-1-one

1. Aggiungere 75 mL di acetone in una fiaschetta rotonda all'aperto che contiene una barra di agitazione magnetica.
2. Aggiungere 2,0 g (15,13 mmol) di 1-phenyl-2-propyne-1-ol tramite una pipetta Pasteur in vetro.
3. Mantenere la miscela di reazione a 0 gradi centigradi e sotto agitazione magnetica.
4. Aggiungere una soluzione di Jones reagent dropwise fino alla presenza di un colore arancione persistente.
5. Aggiungere 2-propanol dropwise fino a quando l'eccesso di Cr(VI) viene consumato al punto di un colore verde.
6. Filtrare la soluzione attraverso un pad di terra diatomaceous.
7. Concentrare i lavaggi mediante evaporazione rotante ottenendo un olio.
8. Sciogliere l'olio in 100 mL di CH₂Cl₂ e mettere in un imbuto separatore.
9. Lavare questa fase organica con una soluzione satura di NaHCO₃ (2 x 125 mL).
10. Lavare lo strato organico con salamoia (125 mL).
11. Asciugare la soluzione organica sopra l'anhydrous Na₂SO₄ e filtrarla.
12. Evaporare la soluzione ottenendo 1,77 g di 1-fenil-2-propyne-1-one come un solido giallo (rendimento quantitativo).
13. Lasciare asciugare il solido nel vuoto.
14. Analizzare e caratterizzare da ¹H-NMR.

3. Preparazione di 4-nitronitrosobenzene

1. Aggiungere 16 g di potassio peroxymonosulfate (2KHSO₅ KHSO₄ K₂SO₄) (26 mmol) utilizzando una spatola in un bicchiere, aperto all'aria che contiene una barra di agitazione magnetica.
2. Aggiungere 150 mL di acqua e mantenere la soluzione a 0 gradi centigradi sotto agitazione magnetica.
3. Aggiungere 3,6 g di 4-nitroaniline (26 mol) con una spatola.
4. Mescolare la sospensione a temperatura ambiente.
5. Controllare la reazione da parte di TLC fino alla completa conversione di 4-nitroaniline (Rf_{4-Nitroaniline} - 0,44, Rf_{4-Nitronidobenzene} - 0,77; CH₂Cl₂ come eluente).
6. Filtrare la miscela di reazione grezza su un Buchner dopo 48 h.
7. Mettere il solido in un flacone rotondo a un collo.
8. Cristallizzare il solido in metanolo (50 mL).
9. Riscaldare la sospensione con una pistola termica fino al punto di ebollizione del metanolo e filtrare immediatamente la sospensione a caldo.
10. Scartare il solido e riutilizzarlo alla fine per un'altra ricristallo.
11. Filtrare il secondo precipitato formatosi nel pallone Erlenmeyer quando la soluzione raggiunge la temperatura ambiente.
12. Lasciare asciugare il solido nel vuoto su un imbuto Buchner.
13. Caratterizzare il solido di ¹H-NMR.

4. Sintesi di 3-benzoyl-1-idrossio-5-nitroindole

1. Collegare tutte le vetrerie essiccate del forno (una fiaschetta inferiore rotonda da 250 mL a due collo contenente una barra magnetica di agitazione, un tappo, un refrigerante e un giunto per collegarsi al sistema di vuoto/azoto) e mettere sotto vuoto per 30 min.
2. A temperatura ambiente, dopo alcuni cicli di vuoto/azoto, lavare tutte le vetrerie con azoto e lasciarlo sotto atmosfera inerte.
3. Aggiungere 1,52 g (10 mmol) di 4-nitronitrosobenzene in atmosfera inerte.
4. Aggiungere 1,30 g (10 mmol) di 1-fenil-2-propyne-1-one.
5. Aggiungere 80 mL di toluene tramite una siringa e mantenere la miscela di reazione sotto mescolando magnetica a 80 gradi centigradi.
6. Dopo pochi minuti, controllare la solubilizzazione completa dei reattori.
7. Verificare la formazione di un precipitato arancione dopo circa 30-40 min a 80 gradi centigradi.
8. Dopo la precipitazione completa di un solido arancione (circa 2,5 h), spegnere il riscaldamento e lasciare che la reazione raggiunga la temperatura ambiente.
9. Filtrare la miscela e raccogliere 3-benzoyl-1-idrossio-5-nitroindole come un solido arancione su un imbuto Buchner.
10. Mantenere sotto vuoto a secco.
11. Analizzare e caratterizzare il prodotto solido di ¹H e ¹³C-NMR, FT-IR e HRMS.

La preparazione di 4-nitronitrosobenzene 2 è stata ottenuta mediante ossidazione di 4-nitroaniline 1 dalla reazione con peroxymonosulfate di potassio, come riportato nella Figura 6. Il prodotto 2 è stato ottenuto nel 64% di resa dopo la ricontificazione in MeOH (due volte) con 3-5% di contaminazione di 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La struttura del prodotto 2 è stata confermata da ¹H-NMR(Figura 7). ^{1 : il} nome del H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8,53 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J - 8,8 Hz, 2H).

La preparazione di 1-fenil-2-propyne-1-one 4 è stata offerta dall'ossidazione di 1-phenyl-2-propyne-1-ol 3 con il reagente Jones come riportato nella Figura 8. Il prodotto 4 è stato isolato come solido giallo nel 90% di resa e la struttura è stata confermata da ¹H-NMR (Figura 9). ^{1 : il} nome del H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8,10 (d, J - 7,4 Hz, 2H), 7,57 (t, 0, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H).

La sintesi di 3-benzoyl-1-idrossio-5-nitroindole è stata realizzata dalla reazione termica di 4-nitronitrosobenzene 2 e 1-fenil-2-propyne-1-one 4 in toluene a 80 gradi centigradi come riportato nella Figura 10. Il composto indole 5 è stato isolato nel 58% di resa per filtrazione dopo 2,5 h. Il derivato azosa 6 è stato isolato nel 22% di resa come il prodotto principale del liquore madre dopo la cromatografia (Rf 0,36) utilizzando CH₂Cl₂/ hexane s.r.l. La struttura del prodotto 6 è stata confermata da ¹H-NMR(Figura 11). ^{1 : il} nome del H-NMR (400 MHz, CDCl₃): ): 8,47 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,35 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J - 9,H). La struttura del composto 5 è stata determinata da FT-IR, ¹H-NMR (Figura 12), ¹³C-NMR (Figura 13) e HRMS (Figura 14 e Figura 15).

FT-IR (disco KBr): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 cm^-1. ^{1 : il} nome del H-NMR (400 MHz, DMSO-d_6):12,68 usd (s, 1H, bs), 9,16 (d, J - 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J - 9,0 Hz, J - 2,3 Hz, 1 H), 7,85 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J - 7,2 Hz, 1 H), 7,58 (t, 7,2 Hz). ¹³ del sistema C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 188,94, 143,24, 139,19, 136,58, 136,40, 131,81, 128,61, 128,53, 122,05, 118,81, 118,25, 110,96, 110.96, 110.19. HRMS (ESI^-) calcato per C₁₅H₁₀N₂O₄: 281.0562 ([M-1]); trovato: 281.0565. HRMS^(ESI) calcato per C₁₅H_{10 N2}O₄: 283.0719 ([M-1]), 305.0538 [M-Na]; trovato: 283.0713, 305.0532.

^{1 : il} nome del Gli spettri H-NMR sono stati ottenuti per i composti 2, 4, 5 e 6; ¹³ del sistema C-NMR sono stati ottenuti per composto 5. A meno che non diversamente indicato, tutti gli spettri sono stati raccolti a temperatura ambiente. Spettri di massa ad alta risoluzione sono stati ottenuti per il composto 5 con ionizzazione ESI (positiva e negativa). Lo spettro IR è stato ottenuto per il composto 5.

Figura 1: Diversi composti a 3 aroylindoli che mostrano attività biologiche. Clometacina (farmaco antinfiammatorio), Pravadoline (analgesico), JWH-018 (agonista dei recettori CB1 e CB2) e BPR0L075 (agente antimitotico e antivascolare). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: Alcuni esempi di indos N-idrossi naturali e sintetici. Birnbaumins A e B sono due composti tossici di pigmento giallo, inibitori di Lactate DeHydrogenase, Coproverdine un alcaloide marino citotossico da un ascidiano neozelandese, Stephacidin B un alcaloide antitumor isolato dal fungo Aspergillus ochraceus.

Figura 3: Risultati precedenti della ricerca nella procedura di indolizzazione intermolecolare. Sintesi di indoles, N-hydroxyindoles e N-alkoxyindoles da cicloaddition di nitro- e nitrosoarenes con alchines Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: Applicazione dell'approccio sintetico alla preparazione di prodotti naturali. Sintesi di Meridianin e analoghi attraverso l'annlazione di C-nitrosoaromatics con composti etinylpyriminamina. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 5: Sviluppi recenti con alkynones. Sintesi di 3-aroyl-1-idrossio-5-nitroindoles da ciclizzazione di 4-nitronitrosobenzenene con ynones coniugati. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 6: Preparazione di 4-Nitro-nitrosobenzene per ossidazione di 4-Nitroanial. Un'ossidazione selettiva del gruppo di ammino- al gruppo nitroso. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 7: ¹spettro H-NMR di 4-nitronitrosobenzene (2). Un tipico modello di divisione AA'BB' è mostrato qui. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 8: Preparazione di 1-Phenyl-2-propyne-1-one da ossidazione di 1-Phenyl-2-propyne-1-ol. Un'ossidazione selettiva dell'alcol a un chetone. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 9: ¹spettro H-NMR di 1-fenil-2-propyne-1-one (4). Uno spettro di un composto aromatico monosostituito con un singolo di un alchino terminale. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 10: Sintesi di 3-Benzoyl-1-idrossio-5-nitroindole (5) mediante cicloaddition di 2 e 4. La sintesi regiosesese di indoles a partire da uno ynone terminale e un nitrosoarene. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 11: ¹spettro H-NMR di 4,4'-bis-nitroazoxybenzene (6). Un tipico doppio modello di divisione AA'BB' è mostrato qui per il sottoprodotto maggiore. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 12: ¹spettro H-NMR di 3-benzoyl-1-idrossi-5-nitroindole (5). Lo spettro mostra il modello di sostituzione aromatico di un 3,5-dissubstituted-N-hydoxyindole. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 13: ¹³spettro C-NMR di 3-benzoyl-1-idrossi-5-nitroindole (5). Sei segnali per gli atomi di carbonio quaternari e sette segnali per gli atomi di carbonio terziari. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 14: HRMS (ESI^-) spettro di 3-benzoyl-1-idrossi-5-nitroindole (5). Modalità ionizzazione negativa spettrometria di massa del composto di destinazione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 15: HRMS(ESI ) spettro di 3-benzoyl-1-idrossi-5-nitroindole (5). Modalità ionizzazione positiva spettrometria di massa del composto di destinazione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La reazione per la sintesi indole tra nitrosoarene e alkynones mostra un'elevata versatilità e un'applicazione forte e ampia. In una relazione precedente, potremmo generalizzare il nostro protocollo sintetico lavorando con diversi C-nitrosoaromatics e sostitutivi arylalkynones terminali o eteroarylalkyones⁷². La procedura mostra un'indagine condotta su substrati profondi e un'elevata tolleranza funzionale al gruppo e sia i gruppi di ritiro elettronico che i gruppi elettrone-donatore erano presenti sia nel nitrosoarene che nell'alchinone.

Una singola procedura per l'indolizzazione mediante cicloaddition di 4-nitro-nitrosobenenzene con 1-fenil-2-propyne-1-one è stata qui riportata come reazione rappresentativa. Dopo un sondaggio parziale, toluene, è stato trovato come il miglior solvente. Esecuzione del nostro protocollo, 3-benzoyl-1-idrossio-5-nitroindole 5 precipitato dalla miscela di reazione. Il prodotto indole è stato l'unico composto trovato nel solido che è stato isolato dalla filtrazione senza ulteriore purificazione. L'analisi dei liquori madre ci ha portato a trovare e rilevare l'unica presenza di 4,4'-dinitroazoxybenzene 6 come un importante sottoprodotto contenente azoto insieme all'alchinone non reagito 4 e ai prodotti sono stati isolati e purificati dalla cromatografia (Rf_azoxyarene - 0,36 e Rf_alkynone - 0,30 usando CH₂Cl₂ / Hexane - 6/4 come eluente). Gli azoxybenzenes sono prodotti collaterali tipici delle reazioni con i nitrosoareni come materiali di partenza. Recentemente è stato riportato come questa classe di composti può essere ottenuta selettivamente come i principali prodotti di reazioni termiche effettuate in una vasta gamma di solventi organici attraverso un accoppiamento deossigenario deduttivamente di C-nitrosoaromaticis73 . Nella procedura introdotta da noi⁷², utilizzando 4-nitronitrosobenzene con diversi alkynones la precipitazione di 3-aroyl(heteroaroyl)-N-idrossio-5-nitroindoles è stato sempre osservato ottenere più di una dozzina di composti. Altri prodotti C-nitrosoaromatics che mostravano forti substituenti di prelievo di elettroni davano prevalentemente la formazione di 3-aroyl-1-idrossiindoles e/o 3-aroylindole prodotti. Impiegando nitrosoareni ricchi di elettroni, sono stati rilevati solo 3 aroylindoli. Tutti gli indoles sono stati prodotti in rese da moderate a buone. Uno studio parallelo è stato recentemente avviato nel nostro laboratorio dedicato allo studio del meccanismo di reazione e all'ottimizzazione delle condizioni che cercano di permettersi composti bersaglio in rendimenti più elevati. Potrebbe essere possibile aumentare le rese del prodotto, dopo la filtrazione del primo precipitato, e l'aggiunta di un altro equivalente di 4-nitronitrosobenzene ai liquori madre della reazione e riscaldare la miscela. Questa aggiunta e una seconda corsa portano alla formazione di ulteriori precipitazioni, ottenendo un'altra aliquota di prodotto indole. È risaputo che i nitrosoareni, sia in soluzione che come solidi, potrebbero essere presenti come^{dimeri 74}. Questo è probabilmente il modo che favorisce la formazione di azoxyareni. La formazione di questo prodotto collaterale sottrae due equivalenti di nitrosoarene alla cicloaddition con l'alchino. Un'ipotesi meccanicistica per la preparazione di composti azossici è stata proposta da Chuang e colleghi⁷³. In linea di principio, la procedura di indolizzazione funziona probabilmente meglio in alta diluizione del composto nitrosoaromatico. L'alta concentrazione potrebbe essere un tallone d'Achille per la dimerizzazione competitiva che è fortemente collegato con la formazione del composto azosa. Su questo argomento stiamo progettando di eseguire la reazione con lenta aggiunta di nitrosoarene e potrebbe essere utile impostare un apparato per eseguire sperimentalmente una procedura di reazione al flusso. Ulteriori esperimenti saranno effettuati nel prossimo futuro. Non abbiamo ancora costruito una solida congettura meccanicistica per spiegare la formazione di 3 aroylindole. Tuttavia, in una relazione precedente, lavorando con arylacetylenes, potremmo studiare il meccanismo della formazione di 3-arylindoles determinando che l'intermedio più plausibile è probabilmente un^{diradicale 67}specie . Il legame carbonio-azoto si forma per primo, seguito dalla ciclicizzazione attraverso la formazione di un legame carbonio-carbonio.

L'uso dell'alchinone è un punto chiave per il nostro studio attuale e la preparazione degli ynones terminali è una procedura facile. 1-Phenyl-2-propyne-1-ol è l'unico arylalkynol disponibile in commercio. La preparazione di diversi arylalkynones e eteroarylalkynones è stato facilmente effettuata a partire da diverse aldeidi aromatiche ed eteroaromatici disponibili in commercio. Questi ultimi composti sono stati trattati con bromuro di magnesio etinyl per generare alchinoli da reazioni spesso effettuate a -78 gradi centigradi. Gli alhol propargyl secondari ottenuti sono stati ossidati dalla reazione con diversi agenti^25,26,27. Questa procedura ci ha portato a permettersi ynones terminali come composti stabili e solidi. I nitrosoareni, diversamente dai corrispondenti nitroaromatics e aniline, non sono facilmente disponibili in commercio e sono stati preparati dall'ossidazione delle corrispondenti aniline^19,20,21,22,23^,24. Potrebbe essere utile studiare il nostro approccio sintetico mediante una formazione in situ di composti di nitroso per ossidazione o per riduzione. Recenti studi di Ragaini e colleghi hanno riportato la formazione di C-nitrosoaromatics a partire dai precursori nitroaromatici^75,76,77,78. La scoperta, l'introduzione, lo studio e l'applicazione di nuovi protocolli di indolizzazione che potrebbero produrre indoles regiosesely e con un'economia atomo molto elevata, sono argomenti rilevanti nella chimica organica sintetica e siamo fiduciosi che questa metodologia attraverso la ciclotizzazione tra nitrosoareni e alchinoni potrebbe essere utile per diversi gruppi di ricerca.

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

La dott.ssa Enrica Alberti e la dott.ssa Marta Brucka sono riconosciute per la raccolta e la registrazione degli spettri NMR. Ringraziamo il Dr. Francesco Tibiletti e la Dott.ssa Gabriella Ieronimo per le discussioni utili e l'assistenza sperimentale.