JoVE Logo
Auteurs
Contactez-nous

S'identifier

Dans cet article

  • Résumé
  • Résumé
  • Introduction
  • Protocole
  • Résultats
  • Discussion
  • Déclarations de divulgation
  • Remerciements
  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles ont été synthétisés par cycloaddition de 4-nitronitrosobenzene avec un alkynone terminal conjugué dans une procédure thermique d'une étape. La préparation du nitrosoarene et des alkynones a été convenablement rapportée et respectivement par des procédures d'oxydation sur l'aniline correspondante et sur l'alkynol.

Résumé

Nous avons introduit une procédure regioselective et atome-économique pour la synthèse des indoles 3-substitués par annulation des nitrosoarenes avec des cétones d'ethynyl. Les réactions ont été effectuées la réalisation d'indoles sans catalyseur et avec une excellente regioselectivité. Aucune trace de produits 2-aroylindole n'a été détectée. Travaillant avec le 4-nitronitrosobenzene comme matériau dedépart, les produits 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindole ont précipité des mélanges de réaction et ont été isolés par filtration sans n'importe quelle autre technique de purification. Contrairement aux indoles CorrespondantesN-hydroxy-3-aryl qui, spontanément en solution, donnent des produits de déshydrodimerisation, les indoles N-hydroxy-3-aroyl sont stables et aucun composé de dimerisation n'a été observé.

Introduction

Les composés aromatiques C-nitroso1 et alkynones2 sont des réactifs polyvalents qui sont continuellement et profondément utilisés et étudiés comme matériaux de départ pour la préparation de composés de grande valeur. Les nitrosoarenes jouent un rôle de plus en plus important dans la synthèse organique. Ils sont utilisés à de nombreuses fins différentes (par exemple, hétéro Diels-Alder réaction3,4, Nitroso-Aldol réaction5,6, Nitroso-Ene réaction7, synthèse des azocompounds8,9,10). Très récemment, ils ont même été utilisés comme matériaux de départ pour se permettre différents composés hétérocycliques11,12,13. Au cours des dernières décennies, les ynones conjugués ont été étudiés pour leur rôle en tant qu'échafaudages très intéressants et utiles dans la réalisation de nombreux dérivés de haute valeur et produits hétérocycliques14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics peut être offert par des réactions d'oxydation des anilines correspondantes et disponibles dans le commerce en utilisant différents agents oxydants comme peroxymonosulfate de potassium (KHSO5'0.5KHSO4'0.5K2SO4)19, Na2WO4/H22 20, Mo(VI)-complexes/H2O2121,22,23, sele 24. Les alkynones sont facilement préparés par l'oxydation des alkynols correspondants à l'aide de divers oxydants (CrO325 même connu sous le nom de réactif de Jones ou de réactifs légers comme MnO226 et Dess-Martin periodinane27). Les alkynols peuvent être atteints par réaction directe de bromure d'éthylolmagnesium avec des arylaldéhydes disponibles dans le commerce ou des hétéroarylaldéhydes28.

Indole est probablement le composé hétérocyclique le plus étudié et les dérivés indole ont des applications larges et diverses dans de nombreux domaines de recherche différents. Les chimistes médicinaux et les scientifiques des matériaux ont produit de nombreux produits à base d'indole qui couvrent différentes fonctions et activités potentielles. Les composés indoles ont été étudiés par de nombreux groupes de recherche et les produits naturels et les dérivés synthétiques contenant le cadre indole montrent des propriétés pertinentes et particulières29,30,31,32. Parmi la pléthore de composés indole, les 3-aroylindoles ont un rôle pertinent parmi les molécules qui montrent les activités biologiques (Figure 1). Différents produits indole appartiennent à diverses classes de candidats pharmaceutiques pour devenir des médicaments nouveaux potentiels33. Synthétiques et d'origine naturelle 3-aroylindoles sont connus pour jouer un rôle comme antibactérien, antimitotique, analgésique, antiviral, anti-inflammatoire, antinociceptic, antidiabétique et anticancéreux34,35. L'hypothèse «1-hydroxyindole» a été introduite de façon provocante par Somei et ses collègues comme une supposition intéressante et stimulante pour soutenir le rôle biologique de N-hydroxyindoles dans la biosynthèse et la fonctionnalisation des alcaloïdes indole36,37, 38,39. Cette hypothèse a été récemment renforcée par l'observation de nombreux composés hétérocycliques endogène N-hydroxy qui montrent des activités biologiques pertinentes et un rôle intéressant à de nombreuses fins en tant que pro-médicaments40. Au cours des dernières années, la recherche de nouveaux ingrédients pharmaceutiques actifs a révélé que différents fragments de N-hydroxyindole ont été détectés et découverts dans des produits naturels et des composés bioactifs (Figure 2) : Stephacidin B41 et Coproverdine42 sont connus sous le nom d'alcaloïdes antitumorales, Thiazomycins43 (A et D), Notoamide G44 et Nocathacins45,46,47 (I, III et IV) sont profondément étudiés antibiotiques, Opacaline B48 est un alcaloïde naturel de pseudodistoma opacum ascidian et Birnbaumin A et B sont deux pigments de Leucocoprinus birnbaumii49. Les nouveaux et efficacesinhibiteurs N-hydroxyindole de LDH-A (Lactate DeHydrogenase-A) et leur capacité à réduire le glucose à la conversion au lactate à l'intérieur de la cellule ont été développés50,51,52,53,54,55,56. D'autres chercheurs ont répété que les composés indoles, qui ne montaient pas d'activités biologiques, sont devenus des pro-médicaments utiles après l'insertion d'un groupe N-hydroxy57.

Un motif de débat a été la stabilité de N-hydroxyindoles et certains de ces composés ont donné facilement une réaction de déshydrodimerisation qui conduit à la formation d'une classe de nouveaux composés, rebaptisé par la suite kabutanes58,59, 60,61, par la formation d'une nouvelle obligation C-C et deux nouvelles obligations C-O. En raison de l'importance de stable N-hydroxyindoles l'étude de différentes approches synthétiques pour la préparation facile de ces composés devient un sujet fondamental. Dans une recherche précédente par certains d'entre nous, une cyclisation intramoléculaire par une réaction de Type Cadogan-Sundberg a été rapportée en utilisant des nitrostyrenes et du nitrostilbene comme matériaux de départ62. Au cours des dernières décennies, nous avons développé un nouveau cycloaddition entre nitro- et nitrosoarenes avec différentes alkynes d'une manière intermoléculaire offrant des indoles, N-hydroxy- et N-alkoxyindoles comme produits majeurs (Figure 3).

Au début, en utilisant des alkynes aromatiques et aliphatiques63,64,65,66,67 les réactions ont été effectuées en grand excès d'alkyne (10 ou 12 fois) et parfois dans des conditions alkylatives pour éviter la formation de kabutanes. 3-Les produits indoles substitués ont été réalisés regioselectively dans les rendements modérés à bons. En utilisant des alkynes pauvres en électrons, comme les dérivés de 4-ethynylpyrimidine comme substrats privilégiés, nous pourrions effectuer les réactions pour ce protocole synthétique d'un pot en utilisant un 1/1 nitrosoarene/alkyne molar ratio68. Avec ce protocole, une classe intéressante d'inhibiteurs de kinase comme méridianins, alcaloïdes marins isolés de Aplidium méridien69, a été préparé montrant une approche différente des méridianins par une procédure d'indolisation (Figure 4)68. Les méridianins ont été généralement produits jusqu'ici avec des outils synthétiques commençant des réactifs préformés d'indole. Au meilleur de notre connaissance, seulement quelques méthodologies ont rapporté la synthèse totale des méridianins ou des dérivés de méridianin par une procédure d'indolisation68,70.

Dans un développement plus récent sur l'utilisation d'électrons pauvres alkynes, il était utile de tester l'emploi d'alkynones terminaux comme substrats pour la procédure d'indolisation et cela nous a conduit à divulguer une technique synthétique intermoléculaire pour se permettre 3-aroyl- N-hydroxyindole produits71,72. De façon analogue au processus étudié pour la préparation des méridianins, l'utilisation de composés d'arylalkynone terminal a été utilisée (Figure 5). Travaillant avec les alkynones comme matériaux de départ privilégiés, la synthèse générale de l'indole a été réalisée avec différents réactifs explorant une large étude du substrat et changeant la nature des substituants à la fois sur les nitrosoarenes et sur les ynones aromatiques. Les groupes d'électrons-retrait s'est retirant sur le composé C-nitrosaromatic nous a menés à observer une amélioration dans les temps de réaction et dans les rendements de produits. Une approche synthétique intéressante qui rend facilement disponible une bibliothèque stable de ces composés pourrait être très utile et, après une étude préliminaire, nous avons optimisé notre protocole synthétique en utilisant cetteréaction stoichiométrique entre les alkynones et 4-nitronitrosobenzene pour permettre stable 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Fondamentalement, cet accès facile à N-hydroxyindoles nous a conduits à la preuve que la réaction cycloaddition entre nitrosoarene et alkynone est un processus très atome-économique.

Protocole

1. Préparation préliminaire du Jones Reagent

  1. Ajouter 25 g (0,25 mol) de trioxyde de chrome à l'aide d'une spatule dans un bécher de 500 ml qui contient une barre magnétique de remuement.
  2. Ajouter 75 ml d'eau et conserver la solution sous agitation magnétique.
  3. Ajouter lentement 25 ml d'acide sulfurique concentré en remuant et en refroidissant soigneusement dans un bain d'eau glacée.
    REMARQUE: Maintenant, la solution est prête et est stable et utilisable pour de nombreuses procédures d'oxydation; la concentration de la solution préparée par cette procédure est de 2,5 M.

2. Synthèse de 1-phényl-2-propyne-1-one

  1. Ajouter 75 ml d'acétone dans un flacon de fond rond en plein air qui contient une barre magnétique de remuant.
  2. Ajouter 2,0 g (15,13 mmol) de 1-phényl-2-propyne-1-ol via une pipette Pasteur en verre.
  3. Maintenir le mélange de réaction à 0 oC et sous agitation magnétique.
  4. Ajouter une solution de Réactif Jones dropwise jusqu'à la présence d'une couleur orange persistante.
  5. Ajouter 2-propanol dropwise jusqu'à ce que l'excès de Cr (VI) réactif est consommé au point d'une couleur verte.
  6. Filtrer la solution à travers un tampon de terre diatomaceous.
  7. Concentrez les lavages par évaporation rotative en obtenant une huile.
  8. Dissoudre l'huile dans 100 ml de CH2Cl2 et mettre dans un entonnoir séparatif.
  9. Laver cette phase organique avec une solution saturée de NaHCO3 (2 x 125 ml).
  10. Laver la couche organique avec de la saumure (125 ml).
  11. Séchez la solution organique sur l'anhydre Na2SO4 et filtrez-la.
  12. Évaporez la solution en obtenant 1,77 g de 1-phényl-2-propyne-1-one comme un solide jaune (rendement quantitatif).
  13. Laisser sécher le solide dans le vide.
  14. Analyser et caractériser par 1H-NMR.

3. Préparation de 4-nitronitrosobenzene

  1. Ajouter 16 g de peroxymonosulfate de potassium (2KHSO5 KHSO4- France K2SO4) (26 mmol) à l'aide d'une spatule dans un bécher, ouvert à l'air qui contient une barre magnétique en remuant.
  2. Ajouter 150 ml d'eau et maintenir la solution à 0 oC sous agitation magnétique.
  3. Ajouter 3,6 g de 4 nitroaniline (26 mol) à l'aide d'une spatule.
  4. Remuer la suspension à température ambiante.
  5. Vérifiez la réaction de TLC jusqu'à la conversion complète de 4-nitroaniline (Rf4-Nitroaniline - 0,44, Rf4-Nitronitrosobenzene - 0,77; CH2Cl2 comme élude).
  6. Filtrer le mélange de réaction brute sur un Buchner après 48 h.
  7. Mettre le solide dans un flacon rond à un cou.
  8. Recrystalliser le solide dans le méthanol (50 ml).
  9. Chauffer la suspension à l'aide d'un pistolet thermique jusqu'au point d'ébullition du méthanol et filtrer immédiatement la suspension chaude.
  10. Jetez le solide et réutiliser éventuellement pour une autre recrystallisation.
  11. Filtrer le deuxième précipité formé dans le flacon Erlenmeyer lorsque la solution atteint la température ambiante.
  12. Laisser sécher le solide dans le vide sur un entonnoir Buchner.
  13. Caractériser le solide par 1H-NMR.

4. Synthèse de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole

  1. Connectez toute la verrerie séchée au four (un flacon de fond rond de 250 ml contenant une barre magnétique en remuant, un robinet, un réfrigérant et un joint pour se connecter au système sous vide/azote) et mettez sous vide pendant 30 min.
  2. À température ambiante, après quelques cycles de vide/azote, rincer toute la verrerie avec de l'azote et la laisser dans une atmosphère inerte.
  3. Ajouter 1,52 g (10 mmol) de 4-nitronitrosobenzene dans une atmosphère inerte.
  4. Ajouter 1,30 g (10 mmol) de 1-phényl-2-propyne-1-one.
  5. Ajouter 80 ml de toluène à l'aide d'une seringue et maintenir le mélange de réaction sous agitation magnétique à 80 oC.
  6. Après quelques minutes, vérifiez la solubilisation complète des réactifs.
  7. Vérifier la formation d'un précipité orange après environ 30-40 min à 80 oC.
  8. Après la précipitation complète d'un solide orange (environ 2,5 h), éteignez le chauffage et laissez la réaction pour atteindre la température ambiante.
  9. Filtrer le mélange et recueillir 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole comme un solide orange sur un entonnoir Buchner.
  10. Garder sous vide pour sécher.
  11. Analyser et caractériser le produit solide par 1H- et 13C-NMR, FT-IR et HRMS.

Résultats

La préparation de 4-nitronitrosobenzene 2 a été réalisée par oxydation de 4-nitroaniline 1 par réaction avec le peroxymonosulfate de potassium comme indiqué dans la figure 6. Le produit 2 a été obtenu dans le rendement de 64% après recrystallization dans MeOH (deux fois) avec la contamination de 3-5% de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La structure du produit 2 a été confirmée par 1H-NMR (figure 7). 1 Fois H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,53 euros (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J - 8,8 Hz, 2H).

La préparation de 1-phényl-2-propyne-1-one 4 a été accordée par l'oxydation de 1-phényl-2-propyne-1-ol 3 avec Le réactif Jones tel que rapporté dans la figure 8. Le produit 4 a été isolé comme un solide jaune dans un rendement de 90 % et la structure a été confirmée par 1H-NMR (figure 9). 1 Fois H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,10 euros (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,57 (t, J - 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H).

La synthèse de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole a été accomplie par la réaction thermique de 4-nitronitrosobenzene 2 et 1-phényl-2-propyne-1-un 4 dans le toluène à 80 oC comme indiqué dans la figure 10. Le composé d'Indole 5 a été isolé dans le rendement de 58% par filtration après 2.5 h. Le dérivé de l'azoxy 6 a été isolé dans le rendement de 22% comme le produit principal de la liqueur mère après chromatographie (Rf - 0,36) en utilisant CH2Cl2/hexane 6/4 comme élu. La structure du produit 6 a été confirmée par 1H-NMR (figure 11). 1 Fois H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,47 euros (d, J 9,2 Hz, 2H), 8,35 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J ' 9,2 Hz, 2H). La structure du composé 5 a été déterminée par FT-IR, 1H-NMR (figure 12), 13C-NMR (figure 13) et HRMS (figure 14 et figure 15).

FT-IR (disque KBr): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 cm-1. 1 Fois H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,68 euros (s, 1H, bs), 9,16 (d, J - 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J - 9,0 Hz, J 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J ' 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J 7,2 Hz, 2H). 13 (en) C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 188,94, 143,24, 139,19, 136,58, 136,40, 131,81, 128,61, 128,53, 122,05, 118,81, 118,25, 110,96, 110,19. HRMS (ESI-) calcd pour C15H10N2O4: 281.0562 ([M-1]); trouvé: 281.0565. HRMS (ESI)calcd pour C15H10N2O4: 283.0719 ([M-1]), 305.0538 [M-Na]; trouvé: 283.0713, 305.0532.

1 Fois Les spectres H-NMR ont été obtenus pour les composés 2, 4, 5 et 6; 13 (en) C-RMN ont été obtenus pour le composé 5. À moins d'une indication différente, tous les spectres ont été recueillis à température ambiante. Des spectres de masse de haute résolution ont été obtenus pour le composé 5 avec l'ionisation d'ESI (positive et négative). Le spectre INFRAROUGE a été obtenu pour le composé 5.

figure-results-4050
Figure 1 : Différents composés à 3 aroylindoles montrant des activités biologiques. Clometacin (anti-inflammatoire), Pravadoline (analgésique), JWH-018 (agoniste des récepteurs CB1 et CB2) et BPR0L075 (agent antimitotique et antivasculaire). Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-4619
Figure 2 : Exemple d'indoles naturelles et synthétiques N-hydroxy. Les birnbaumins A et B sont deux composés pigmentaires jaunes toxiques, les inhibiteurs de la lactate DeHydrogenase, coproverdine un alcaloïde marin cytotoxique d'un ascidien néo-zélandais, Stephacidin B un alcaloïde antitumoral isolé du champignon Aspergillus ochraceus. S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

figure-results-5313
Figure 3 : Des résultats de recherche antérieurs sur la procédure d'indolisation intermoléculaire. Synthèse des indoles, N-hydroxyindoles et N-alkoxyindoles par cycloaddition de nitro- et nitrosoarenes avec des alkynes S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

figure-results-5887
Figure 4 : Application de l'approche synthétique à la préparation des produits naturels. Synthèse des méridianins et des analogues par l'annulation de C-nitrosoaromatics avec des composés d'ethynylpyrimidine. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-6432
Figure 5 : Développements récents utilisant des alkynones. Synthèse de 3-aroyl-1-hydroxy-5-nitroindoles par cyclisation de 4-nitronitrosobenzene avec les ynones conjugués. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-6931
Figure 6 : Préparation de 4-Nitro-nitrosobenzene par oxydation de 4-Nitroaniline. Une oxydation sélective du groupe aminé au groupe nitroso. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-7399
Figure 7 : 1spectre H-NMR de 4-nitronitrosobenzene (2). Un modèle de fractionnement aA'BB' typique est montré ici. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-7852
Figure 8 : Préparation de 1-Phenyl-2-propyne-1-one par oxydation de 1-Phenyl-2-propyne-1-ol. Une oxydation sélective de l'alcool à une cétone. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-8322
Figure 9 : 1spectre H-NMR de 1-phényl-2-propyne-1-one (4). Un spectre d'un composé aromatique monosubstitué avec un simple d'un alkyne terminal. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-8805
Figure 10 : Synthèse de 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5) par cycloaddition de 2 et 4. La synthèse regioselective des indoles à partir d'un ynone terminal et d'un nitrosoarene. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-9314
Figure 11 : 1spectre H-NMR de 4,4'bis-nitroazoxybenzene (6). Un modèle de fractionnement aA'BB' typique est montré ici pour le sous-produit majeur. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-9801
Figure 12 : 1spectre H-NMR de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Le spectre montre le modèle de substitution aromatique d'un 3,5-disubstituted- N-hydoxyindole. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-10313
Figure 13 : 13spectre C-RMN de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Six signaux pour les atomes de carbone quaternaires et sept signaux pour les atomes de carbone tertiaires. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-10829
Figure 14 : HRMS (ESI-) spectre de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Spectrométrie de masse négative du mode d'ionisation du composé cible. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

figure-results-11313
Figure 15 : Spectre duSMR (ESI) de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Spectrométrie de masse positive du mode d'ionisation du composé cible. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Discussion

La réaction pour la synthèse indole entre nitrosoarenes et alkynones montre une polyvalence très élevée et une application forte et large. Dans un rapport précédent, nous pourrions généraliser notre protocole synthétique travaillant avec différents C-nitrosoaromatics et arylalkynones terminaux substitués ou hétéroarylalkyones72. La procédure montre une étude profonde de substrat et une tolérance fonctionnelle élevée de groupe et les groupes électron-retrait-retrait et les groupes d'électron-donneur étaient présents dans le nitrosoarene et dans l'alkynone.

Une procédure simple pour l'indolization par cycloaddition de 4-nitro-nitrosobenzene avec 1-phényl-2-propyne-1-one a été rapportée ici comme réaction représentative. Après une étude partielle, le toluène, a été trouvé comme le meilleur solvant. Exécution de notre protocole, 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole 5 précipité du mélange de réaction. Le produit indole était le seul composé trouvé dans le solide qui a été isolé par filtration sans aucune purification supplémentaire. L'analyse des liqueurs mère nous a amenés à trouver et à détecter la seule présence de 4,4'-dinitroazoxybenzene 6 comme un sous-produit important contenant de l'azote avec l'alkynone 4 non réagi et les produits ont été isolés et purifiés par chromatographie (Rfazoxyarene - 0,36 et Rfalkynone - 0,30 en utilisant CH2Cl2 / Hexaneent 6 /4 comme elu). Des Azoxybenzenes sont des produits latéraux typiques des réactions avec des nitrosoarenes comme matériaux de départ. Très récemment, il a été signalé que cette classe de composés peuvent être obtenues sélectivement comme les principaux produits de réactions thermiques effectuées dans une grande variété de solvants organiques par un couplage réducteur désoxygénationnement de C-nitrosoaromatics73. Dans la procédure introduite par nous72, en utilisant 4-nitronitrosobenzene avec des alkynones différents la précipitation de 3-aroyl (hétérooaroyl)- N-hydroxy-5-nitroindoles a toujours été observée obtenant plus d'une douzaine de composés. D'autres C-nitrosoaromatics montrant des substituants forts de retrait d'électron ont donné généralement la formation de 3-aroyl-1-hydroxyindoles et/ou de produits 3-aroylindole. Utilisant des nitrosoarenes riches en électrons, seulement 3-aroylindoles ont été détectés. Tous les indoles ont été produites dans des rendements modérés à bons. Une étude parallèle a récemment commencé dans notre laboratoire consacré à l'étude du mécanisme de réaction et à l'optimisation des conditions en essayant d'offrir des composés cibles dans des rendements plus élevés. Il pourrait être possible d'augmenter les rendements du produit, après la filtration du premier précipité, et l'ajout d'un autre équivalent de 4-nitronitrosobenzene aux liqueurs mère de la réaction et le chauffage du mélange. Cet ajout et une deuxième série ont conduit à la formation de précipitations supplémentaires, réalisant une autre addition de produit indole. Il est bien connu que les nitrosoarenes, à la fois en solution et même en tant que solides, pourraient être présents comme diététistes74. C'est probablement la façon dont favorise la formation d'azoxyarenes. La formation de ce produit latéral soustrait deux équivalents de nitrosoarene à la cycloaddition avec l'alkynone. Une hypothèse mécaniste pour la préparation des composés azoxy a été proposée par Chuang et ses collègues73. En principe, la procédure d'indolisation fonctionne probablement mieux dans la dilution élevée du composé nitrosoaromatique. La forte concentration pourrait être un talon d'Achille pour la dimerisation compétitive qui est fortement liée à la formation du composé azoxy. Sur ce sujet, nous prévoyons d'essayer d'exécuter la réaction avec l'ajout lent de nitrosoarene et il pourrait être utile de mettre un appareil pour effectuer expérimentalement une procédure de réaction de flux. D'autres expériences seront menées dans un proche avenir. Nous n'avons pas encore construit une solide conjecture mécaniste pour expliquer la formation de 3-aroylindoles. Néanmoins, dans un rapport précédent, travaillant avec arylacetylènes, nous pourrions étudier le mécanisme de la formation des 3-arylindoles déterminant que l'intermédiaire le plus plausible est probablement une espèce diradical67. La liaison carbone-azote se forme d'abord, suivie de la cyclisation par la formation d'une liaison carbone-carbone.

L'utilisation de l'alkynone est un point clé pour notre étude actuelle et la préparation des ynones terminaux est une procédure facile. 1-Phenyl-2-propyne-1-ol est le seul arylalkynol disponible dans le commerce. La préparation de différents arylalkynones et hétéroarylalkynones a été facilement effectuée à partir de différents aldéhydes aromatiques et hétéroaromatiques disponibles dans le commerce. Ces derniers composés ont été traités avec du bromure de magnésium d'éthylile pour produire des alkynols par des réactions souvent effectuées à -78 oC. Les alchohols secondaires obtenus ont été oxydés par réaction avec différents agents25,26,27. Cette procédure nous a conduits à nous permettre des ynones terminaux comme composés stables et solides. Nitrosoarenes, contrairement aux nitroaromatiques et anilines correspondants, ne sont pas facilement disponibles dans le commerce et ont été préparés par l'oxydation des anilines correspondantes19,20,21,22,23,24. Il pourrait être utile d'étudier notre approche synthétique par une formation in situ de composés nitroso par oxydation ou par réduction. Des études récentes de Ragaini et de ses collègues ont rapporté la formation de C-nitrosoaromatics à partir de précurseurs nitroaromatiques75,76, 77,78. La découverte, l'introduction, l'étude et l'application de nouveaux protocoles d'indolisation qui pourraient produire des indoles regioselectively et avec l'atome-économie très élevée, sont des sujets pertinents dans la chimie organique synthétique et nous sommes confiants que cette méthodologie par la cyclisation entre nitrosoarenes et alkynones pourrait être utile pour différents groupes de recherche.

Déclarations de divulgation

Les auteurs n'ont rien à révéler.

Remerciements

La Dre Enrica Alberti et la Dre Marta Brucka sont reconnues pour la collecte et l'enregistrement des spectres de la RMN. Nous remercions le Dr Francesco Tibiletti et la Dre Gabriella Ieronimo pour leurs discussions utiles et leur aide expérimentale.

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
4-NitroanilineTCI ChemicalsN0119
AcetoneTCI ChemicalsA0054
1-Phenyl-2-propyne-1-olTCI ChemicalsP0220
Celite 535Fluorochem44931
DichloromethaneTCI ChemicalsD3478
Sodium hydrogen carbonateSigma AldrichS5761
Sodium chlorideSigma Aldrich746398
Sodium sulfate anhydrousSigma Aldrich239313
OxoneTCI ChemicalsO0310
MethanolTCI ChemicalsM0628
TolueneTCI ChemicalsT0260
Chromium TrioxideSigma Aldrich236470
Dichloromethane anhydrousTCI ChemicalsD3478
Hexane anhydrousTCI ChemicalsH1197

Références

  1. Vančik, H. Aromatic C-nitroso Compounds. , Springer. Dordrecht. (2013).
  2. Whittaker, R. E., Dermenci, A., Dong, G. Synthesis of Ynones and Recent Application in Transition-Metal-Catalyzed Reactions. Synthesis. 48 (2), 161-183 (2016).
  3. Carosso, S., Miller, M. J. Nitroso Diels-Alder (NDA) reaction as an efficient tool for the functionalization of diene-containing natural products. Organic Biomolecular Chemistry. 12 (38), 7445-7468 (2014).
  4. Maji, B., Yamamoto, H. Catalytic Enantioselective Nitroso Diels-Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society. 137 (50), 15957-15963 (2015).
  5. Momiyama, N., Yamamoto, H. Enantioselective O- and N-Nitroso Aldol Synthesis of Tin Enolates. Isolation of Three BINAP-Silver Complexes and Their Role in Regio- and Enantioselectivity. Journal of the American Chemical Society. 126 (17), 5360-5361 (2004).
  6. Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Sumiya, T., Shoji, M. Direct proline-catalyzed asymmetric alpha-aminoxylation of ketones. Angewandte Chemie International Edition. 43 (9), 1112-1115 (2004).
  7. Adam, W., Krebs, O. The Nitroso Ene Reaction: A Regioselective and Stereoselective Allylic Nitrogen Functionalization of Mechanistic Delight and Synthetic Potential. Chemical Reviews. 103 (10), 4131-4146 (2003).
  8. Merino, E. Synthesis of azobenzenes: the coloured pieces of molecular materials. Chemical Society Reviews. 40 (7), 3835-3853 (2011).
  9. Yu, B. C., Shirai, Y., Tour, J. M. Syntheses of new functionalized azobenzenes for potential molecular electronic devices. Tetrahedron. 62 (44), 10303-10310 (2006).
  10. Priewisch, B., Rück-Braun, K. Efficient Preparation of Nitrosoarenes for the Synthesis of Azobenzenes. The Journal of Organic Chemistry. 70 (6), 2350-2352 (2005).
  11. Wu, M. Y., He, W. W., Liu, X. Y., Tan, B. Asymmetric Construction of Spirooxindoles by Organocatalytic Multicomponent Reactions Using Diazooxindoles. Angewandte Chemie International Edition. 54 (32), 9409-9413 (2015).
  12. Sharma, P., Liu, R. S. [3+2]-Annulations of N-Hydroxy Allenylamines with Nitrosoarenes: One-Pot Synthesis of Substituted Indole Products. Organic Letters. 18 (3), 412-415 (2016).
  13. Wróbel, Z., Stachowska, K., Grudzień, K., Kwast, A. N-Aryl-2-nitrosoanilines as Intermediates in the Two-Step Synthesis of Substituted 1,2-Diarylbenzimidazoles from Simple Nitroarenes. Synlett. 22 (10), 1439-1443 (2011).
  14. Oakdale, J. S., Sit, R. K., Fokin, V. V. Ruthenium-Catalyzed Cycloadditions of 1-Haloalkynes with Nitrile Oxides and Organic Azides: Synthesis of 4-Haloisoxazoles and 5-Halotriazoles. Chemistry a European Journal. 20 (35), 11101-11110 (2014).
  15. Abbiati, G., Arcadi, A., Marinelli, F., Rossi, E. Sequential Addition and Cyclization Processes of α,β-Ynones and α,β-Ynoates Containing Proximate Nucleophiles. Synthesis. 46 (6), 687-721 (2014).
  16. Zhang, Z., et al. Chiral Co(II) complex catalyzed asymmetric Michael reactions of β-ketoamides to nitroolefins and alkynones. Tetrahedron Letters. 55 (28), 3797-3801 (2014).
  17. Bella, M., Jørgensen, K. A. Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition to Alkynones. Journal of the American Chemical Society. 126 (18), 5672-5673 (2004).
  18. Karpov, A. S., Merkul, E., Rominger, F., Müller, T. J. J. Concise Syntheses of Meridianins by Carbonylative Alkynylation and a Four-Component Pyrimidine Synthesis. Angewandte Chemie Internationa Edition. 44 (42), 6951-6956 (2005).
  19. Krebs, O. Dissertation, Wurzburg. , Wurzburg. available at http://www.bibliothek.uni-wuerzburg.de from the OPUS server (2002).
  20. Mel'nikov, E. B., Suboch, G. A., Belyaev, E. Y. Oxidation of Primary Aromatic Amines, Catalyzed by Tungsten Compounds. Russian Journal of Organic Chemistry. 31 (12), 1640-1642 (1995).
  21. Porta, F., Prati, L. Catalytic synthesis of C-nitroso compounds by cis-Mo(O)2(acac)2. Journal of Molecular Catalysis. A: Chemical. 157 (1-2), 123-129 (2000).
  22. Biradar, A. V., Kotbagi, T. V., Dongare, M. K., Umbarkar, S. B. Selective N-oxidation of aromatic amines to nitroso derivatives using a molybdenum acetylide oxo-peroxo complex as catalyst. Tetrahedron Letters. 49 (22), 3616-3619 (2008).
  23. Defoin, A. Simple Preparation of Nitroso Benzenes and Nitro Benzenes by Oxidation of Anilines with H2O2 Catalysed with Molybdenum Salts. Synthesis. 36 (5), 706-710 (2004).
  24. Zhao, D., Johansson, M., Bäckvall, J. E. In Situ Generation of Nitroso Compounds from Catalytic Hydrogen Peroxide Oxidation of Primary Aromatic Amines and Their One-Pot Use in Hetero-Diels-Alder Reactions. European Journal of Organic Chemistry. (26), 4431-4436 (2007).
  25. Pigge, F. C., et al. Structural characterization of crystalline inclusion complexes formed from 1,3,5-triaroylbenzene derivatives-a new family of inclusion hosts. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2. (12), 2458-2464 (2000).
  26. Scansetti, M., Hu, X., McDermott, B., Lam, H. W. Synthesis of Pyroglutamic Acid Derivatives via Double Michael Reactions of Alkynones. Organic Letters. 9 (11), 2159-2162 (2007).
  27. Ge, G. C., Mo, D. L., Ding, C. H., Dai, L. X., Hou, X. L. Palladacycle-Catalyzed Reaction of Bicyclic Alkenes with Terminal Ynones: Regiospecific Synthesis of Polysubstituted Furans. Organic Letters. 14 (22), 5756-5759 (2012).
  28. Maeda, Y., et al. Oxovanadium Complex-Catalyzed Aerobic Oxidation of Propargylic Alcohols. The Journal of Organic Chemistry. 67 (19), 6718-6724 (2002).
  29. Gribble, G. W. Indole Ring Synthesis: from Natural Products to Drug Discovery. , Wiley & Sons Ltd. Chichester. (2016).
  30. Palmisano, G., et al. Synthesis of Indole Derivatives with Biological Activity by Reactions Between Unsaturated Hydrocarbons and N-Aromatic Precursors. Current Organic Chemistry. 14 (20), 2409-2441 (2010).
  31. Youn, S. W., Ko, T. Y. Metal-Catalyzed Synthesis of Substituted Indoles. Asian Journal of Organic Chemistry. 7 (8), 1467-1487 (2018).
  32. Bugaenko, D. I., Karchava, A. V., Yurovskaya, M. A. Synthesis of indoles: recent advances. Russian Chemical Reviews. 88 (2), 99-159 (2019).
  33. Kuo, C. C., et al. BPR0L075, a Novel Synthetic Indole Compound with Antimitotic Activity in Human Cancer Cells, Exerts Effective Antitumoral Activity in Vivo. Cancer Research. 64 (13), 4621-4628 (2004).
  34. Kaushik, N. K., et al. Biomedical Importance of Indoles. Molecules. 18 (6), 6620-6662 (2013).
  35. El Sayed, M. T., Hamdy, N. A., Osman, D. A., Ahmed, K. M. Indoles as anti-cancer agents. Advances in Modern Oncology Research. 1 (1), 20-35 (2015).
  36. Somei, M., et al. The Chemistry of 1-Hydroxyindole Derivatives: Nucleophilic Substitution Reactions on Indole Nucleus. Heterocycles. 34 (10), 1877-1884 (1992).
  37. Somei, M., Fukui, Y. Nucleophilic Substitution Reaction of 1-Hydroxytryptophan and 1-Hydroxytryptamine Derivatives (Regioselective Syntheses of 5-Substituted Derivatives of Tryptophane and Tryptamine. Heterocycles. 36 (8), 1859-1866 (1993).
  38. Somei, M., Fukui, Y., Hasegawa, M. Preparations of Tryptamine-4,5-dinones, and Their Diels-Alder and Nucleophilic Addition Reactions. Heterocycles. 41 (10), 2157-2160 (1995).
  39. Somei, M. The Chemistry of 1-Hydroxyindoles and Their Derivatives. Journal of Synthetic Organic Chemistry (Japan). 49 (3), 205-217 (1991).
  40. Rani, R., Granchi, C. Bioactive heterocycles containing endocyclic N-hydroxy groups. European Journal of Medicinal Chemistry. 97, 505-524 (2015).
  41. Escolano, C. Stephacidin B, the avrainvillamide dimer: a formidable synthetic challenge. Angewandte Chemie, International Edition. 44 (47), 7670-7673 (2005).
  42. Blunt, J. W., Munro, M. H. G. Coproverdine, a Novel, Cytotoxic Marine Alkaloid from a New Zealand Ascidian Sylvia Urban. Journal of Natural Products. 65 (9), 1371-1373 (2002).
  43. Li, W., Huang, S., Liu, X., Leet, J. E., Cantone, J., Lam, K. S. N-Demethylation of nocathiacin I via photo-oxidation. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 18 (14), 4051-4053 (2008).
  44. Tsukamoto, S., et al. Notoamides F-K, Prenylated Indole Alkaloids Isolated from a Marine-Derived Aspergillus sp. Journal of Natural Products. 71 (12), 2064-2067 (2008).
  45. Nicolaou, K. C., Lee, S. H., Estrada, A. A., Zak, M. Construction of Substituted N-Hydroxyindoles: Synthesis of a Nocathiacin I Model System. Angewandte Chemie, International Edition. 44 (24), 3736-3740 (2005).
  46. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Lee, S. H., Freestone, G. C. Synthesis of Highly Substituted N-Hydroxyindoles through 1,5-Addition of Carbon Nucleophiles to In Situ Generated Unsaturated Nitrones. Angewandte Chemie, International Edition. 45 (32), 5364-5368 (2006).
  47. Nicolaou, K. C., Estrada, A. A., Freestone, G. C., Lee, S. H., Alvarez-Mico, X. New synthetic technology for the construction of N-hydroxyindoles and synthesis of nocathiacin I model systems. Tetrahedron. 63 (27), 6088-6114 (2007).
  48. Chan, S. T. S., Norrie Pearce, A., Page, M. J., Kaiser, M., Copp, B. R. Antimalarial β-Carbolines from the New Zealand Ascidian Pseudodistoma opacum. Journal of Natural Products. 74 (9), 1972-1979 (2011).
  49. Bartsch, A., Bross, M., Spiteller, P., Spiteller, M., Steglich, W. Birnbaumin A and B: Two Unusual 1-Hydroxyindole Pigments from the "Flower Pot Parasol" Leucocoprinus birnbaumii. Angewandte Chemie., International Edition. 44 (19), 2957-2959 (2005).
  50. Di Bussolo, V., et al. Synthesis and biological evaluation of non-glucose glycoconjugated N-hydroyxindole class LDH inhibitors as anticancer agents. RSC Advances. 5 (26), 19944-19954 (2015).
  51. Granchi, C., et al. Discovery of N-Hydroxyindole-Based Inhibitors of Human Lactate Dehydrogenase Isoform A (LDH-A) as Starvation Agents against Cancer Cells. Journal of Medicinal Chemistry. 54 (6), 1599-1612 (2011).
  52. Granchi, C., et al. N-Hydroxyindole-based inhibitors of lactate dehydrogenase against cancer cell proliferation. European Journal of Medicinal Chemistry. 46 (11), 5398-5407 (2011).
  53. Granchi, C., et al. Synthesis of sulfonamide-containing N-hydroxyindole-2-carboxylates as inhibitors of human lactate dehydrogenase-isoform 5. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 21 (24), 7331-7336 (2011).
  54. Granchi, C., et al. Assessing the differential action on cancer cells of LDH-A inhibitors based on the N-hydroxyindole-2-carboxylate (NHI) and malonic (Mal) scaffolds. Organic Biomolecular Chemistry. 11 (38), 6588-6596 (2013).
  55. Minutolo, F., et al. Compounds Inhibitors of Enzyme Lactate Dehydrogenase (LDH) and Pharmaceutical Compositions Containing These Compounds. Chemical Abstracts. , WO 2011054525 154(2011).
  56. Granchi, C., et al. Triazole-substituted N-hydroxyindol-2-carboxylates as inhibitors of isoform 5 of human lactate dehydrogenase (hLDH5). Medicinal Chemistry Communications. 2 (7), 638-643 (2011).
  57. Kuethe, J. T. A General Approach to Indoles: Practical Applications for the Synthesis of Highly Functionalized Pharmacophores. Chimia. 60 (9), 543-553 (2006).
  58. Somei, M. 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 50 (2), 1157-1211 (1999).
  59. Belley, M., Beaudoin, D., Duspara, P., Sauer, E., St-Pierre, G., Trimble, L. A. Synthesis and Reactivity of N-Hydroxy-2-Amino-3-Arylindoles. Synlett. 18 (19), 2991-2994 (2007).
  60. Belley, M., Sauer, E., Beaudoin, D., Duspara, P., Trimble, L. A., Dubé, P. Synthesis and reactivity of N-hydroxy-2-aminoindoles. Tetrahedron Letters. 47 (2), 159-162 (2006).
  61. Hasegawa, M., Tabata, M., Satoh, K., Yamada, F., Somei, M. A Novel Dimerization of 1-Hydroxyindoles. Heterocycles. 43 (11), 2333-2336 (1996).
  62. Tollari, S., Penoni, A., Cenini, S. The unprecedented detection of the intermediate formation of N-hydroxy derivatives during the carbonylation of 2'-nitrochalcones and 2-nitrostyrenes catalysed by palladium. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 152 (1-2), 47-54 (2000).
  63. Penoni, A., Nicholas, K. M. A novel and direct synthesis of indoles via catalytic reductive annulation of nitroaromatics with alkynes. Chemical Communication. 38 (5), 484-485 (2002).
  64. Penoni, A., Volkman, J., Nicholas, K. M. Regioselective Synthesis of Indoles via Reductive Annulation of Nitrosoaromatics with Alkynes. Organic Letters. 4 (5), 699-701 (2002).
  65. Penoni, A., Palmisano, G., Broggini, G., Kadowaki, A., Nicholas, K. M. Efficient Synthesis of N-Methoxyindoles via Alkylative Cycloaddition of Nitrosoarenes with Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 71 (2), 823-825 (2006).
  66. Ieronimo, G., et al. A simple, efficient, regioselective and one-pot preparation of N-hydroxy- and N-O-protected hydroxyindoles via cycloaddition of nitrosoarenes with alkynes. Synthetic scope, applications and novel by-products. Tetrahedron. 69 (51), 10906-10920 (2013).
  67. Penoni, A., Palmisano, G., Zhao, Y. L., Houk, K. N., Volkman, J., Nicholas, K. M. On the Mechanism of Nitrosoarene-Alkyne Cycloaddition. Journal of the American Chemical Society. 131 (2), 653-661 (2009).
  68. Tibiletti, F., et al. One-pot synthesis of meridianins and meridianin analogues via indolization of nitrosoarenes. Tetrahedron. 66 (6), 1280-1288 (2010).
  69. Walker, S. R., Carter, E. J., Huff, B. C., Morris, J. C. Variolins and Related Alkaloids. Chemical Reviews. 109 (7), 3080-3098 (2009).
  70. Walker, S. R., Czyz, M. L., Morris, J. C. Concise Syntheses of Meridianins and Meriolins Using a Catalytic Domino Amino-Palladation Reaction. Organic Letters. 16 (3), 708-711 (2014).
  71. Tibiletti, F., Penoni, A., Palmisano, G., Maspero, A., Nicholas, K. M., Vaghi, L. (1H-Benzo[d][1,2,3]triazol=1-yl)(5-bromo-1-hydroxy-1H-indol-3-yl)methanone. Molbank. 2014 (3), 829(2014).
  72. Ieronimo, G., et al. A novel synthesis of N-hydroxy-3-aroylindoles and 3-aroylindoles. Organic Biomolecular Chemistry. 16 (38), 6853-6859 (2018).
  73. Chen, Y. F., Chen, J., Lin, L. J., Chuang, G. J. Synthesis of Azoxybenzenes by Reductive Dimerization of Nitrosobenzene. The Journal of Organic Chemistry. 82 (21), 11626-11630 (2017).
  74. Beaudoin, D., Wuest, J. D. Dimerization of Aromatic C-Nitroso Compounds. Chemical Reviews. 116 (1), 258-286 (2016).
  75. EL-Atawy, M. A., Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of 3,6-Dihydro-2H-[1, 2]-Oxazines from Nitroarenes and Conjugated Dienes, Catalyzed by Palladium/Phenanthroline Complexes and Employing Phenyl Formate as a CO Surrogate. ChemCatChem. 10 (20), 4707-4717 (2018).
  76. Formenti, D., Ferretti, F., Ragaini, F. Synthesis of N-Heterocycles by Reductive Cyclization of Nitro Compounds using Formate Esters as Carbon Monoxide Surrogates. ChemCatChem. 10 (1), 148-152 (2018).
  77. EL-Atawy, M. A., Ferretti, F., Ragaini, F. A Synthetic Methodology for Pyrroles from Nitrodienes. European Journal of Organic Chemistry. (34), 4818-4825 (2018).
  78. Ragaini, F., Cenini, S., Brignoli, D., Gasperini, M., Gallo, E. Synthesis of oxazines and N-arylpyrroles by reaction of unfunctionalized dienes with nitroarenes and carbon monoxide, catalyzed by palladium-phenanthroline complexes. The Journal of Organic Chemistry. 68 (2), 460-466 (2003).

Réimpressions et Autorisations

Demande d’autorisation pour utiliser le texte ou les figures de cet article JoVE

Demande d’autorisation

Explorer plus d’articles

ChimieNum ro 1553 aroylindolesN hydroxyindolesnitrosoarenesalkynonesannulationcycloadditionalkynollsanilines

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Confidentialité

Conditions d'utilisation

Politiques

Contactez-nous

RECOMMANDER À LA BIBLIOTHÈQUE

NEWSLETTERS JoVE

Recherche

Enseignement

Auteurs

Bibliothécaires

À PROPOS DE JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. Tous droits réservés.