מחקר זה חוקר את המצב החיסוני באלח דם על ידי ניתוח הקשרים הכמותיים בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים בחולי אלח דם ובקרות בריאות באמצעות ניתוח הדמיית נתונים והתאמה מספרית תלת מימדית כדי לבסס מודל מתמטי.

באלח דם, הבנת יחסי הגומלין בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים חיונית להערכת המצב החיסוני ולאופטימיזציה של אסטרטגיות הטיפול. דגימות דם נאספו מ-512 חולים שאובחנו עם אלח דם ו-205 בקרות בריאות, בסך הכל 717 דגימות. ניתוח הדמיית נתונים והתאמה מספרית תלת מימדית בוצעו כדי לבסס מודל מתמטי המתאר את הקשרים בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים. מפת תכונות בארגון עצמי (SOFM) שימשה כדי לקבץ אוטומטית את נתוני דגימת אלח הדם במרחב התלת מימדי המיוצג על ידי המודל, והניב מצבים חיסוניים שונים.

הניתוח גילה כי ספירת תאי הדם הלבנים, הלימפוציטים והנויטרופילים מוגבלת במישור תלת מימדי, כמתואר במשוואה: WBC = 1.098 × נויטרופילים + 1.046 × לימפוציטים + 0.1645, מה שמניב שגיאת ניבוי (RMSE) של 1%. משוואה זו ישימה באופן אוניברסלי לכל הדגימות למרות ההבדלים בהתפלגות המרחבית שלהן. אשכול SOFM זיהה תשעה מצבים חיסוניים מובהקים באוכלוסיית חולי אלח דם, המייצגים רמות שונות של מצב חיסוני, תקופות תנודה ושלבי החלמה.

המודל המתמטי המוצע, המיוצג על ידי המשוואה לעיל, חושף גבול אילוץ בסיסי על אוכלוסיות תאי החיסון הן בחולי אלח דם והן בקבוצת ביקורת בריאה. יתר על כן, גישת האשכולות של SOFM מספקת סקירה מקיפה של המצבים החיסוניים המובהקים שנצפו בגבול אילוץ זה בחולי אלח דם. מחקר זה מניח את היסודות לעבודה עתידית על כימות וסיווג המצב החיסוני באלח דם, מה שעשוי בסופו של דבר לתרום לפיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפול אובייקטיביות יותר.

אלח דם, תפקוד לקוי של איברים מסכן חיים הנגרם על ידי תגובת מארח לא מווסתת לזיהום, נותר אתגר משמעותי ברפואת טיפול נמרץ¹. למרות ההתקדמות בהבנת הפתופיזיולוגיה של אלח דם, יחסי הגומלין המורכבים בין מערכת החיסון לפתוגנים ממשיכים להוות קשיים באבחון וטיפול יעיל במצב זה². הגישות הקליניות הנוכחיות מתמקדות לעתים קרובות בניטור מדדי זיהום, תפקוד איברים, ציטוקינים, זיהוי חיידקים ומיקרוביום מעיים³. עם זאת, ישנה הכרה הולכת וגוברת בתפקיד המכריע שממלאים תאי חיסון, במיוחד תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים, בהתקדמות ופתרון אלח^{דם 4}.

במהלך אלח דם, מערכת החיסון עוברת סדרה מורכבת של שינויים, המאופיינת בשלב היפר-דלקתי ראשוני ואחריו שלב⁵ ממושך של דיכוי חיסוני. השלב המוקדם מאופיין בעלייה בספירת הנויטרופילים וירידה במקביל באוכלוסיות הלימפוציטים, המשקפת את הפעלת התגובות החיסוניות המולדות ודיכוי החסינות הנרכשת⁶. ככל שהמצב מתקדם, רמות הנויטרופילים עלולות להתנדנד או להיות מותשות בעוד שספירת הלימפוציטים ממשיכה לרדת, מה שמוביל למצב של דיכוי חיסוני שהופך את החולים לפגיעים לזיהומים משניים⁷. הבנת יחסי הגומלין הדינמיים בין אוכלוסיות תאי חיסון אלה חיונית להערכה מדויקת של המצב החיסוני של חולי אלח דם ולתכנון התערבויות ממוקדות.

גישות מסורתיות לניתוח ספירת תאי חיסון באלח דם הסתמכו על ניתוחים חד-משתנים או דו-משתניים, שאינם מצליחים ללכוד את הקשרים המורכבים בין פרמטרים חיסוניים מרובים⁸. ההתקדמות האחרונה בהדמיית נתונים וטכניקות למידת מכונה פתחו אפשרויות חדשות לחקר נתונים אימונולוגיים בממדים גבוהים⁹. בפרט, הדמיה תלת מימדית של עלילת פיזור ומפות תכונות בארגון עצמי (SOFM)¹⁰ הראו הבטחה בחשיפת דפוסים נסתרים וזיהוי מצבים חיסוניים מובהקים בהקשרי מחלה שונים.

מחקר זה נועד לחקור את המצב החיסוני בחולי אלח דם על ידי ניתוח הקשרים הכמותיים בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים באמצעות טכניקות מתקדמות של הדמיית נתונים ואשכולות. ההשערה היא שאוכלוסיות תאי החיסון הללו מוגבלות בתוך מרחב תלת מימדי הנשלט על ידי קשר מתמטי בסיסי. על ידי חשיפת קשר זה וזיהוי מצבים חיסוניים מובהקים באמצעות SOFM, המחקר מבקש לספק מסגרת להבנת המצבים הדינמיים של מערכת החיסון באלח דם ולהקל על קבלת החלטות קליניות.

הגישה כוללת איסוף דגימות דם מ-512 חולי אלח דם שאושפזו ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) ו-205 אנשים בריאים, בסך הכל 717 דגימות. אוכלוסיית המחקר כללה משתתפים גברים (54.3%) ונשים (45.7%), בגילאים שנעו בין 35 ל-100 שנים (גיל ממוצע: 73.5 שנים). הדמיה תלת מימדית של עלילת פיזור והתאמה מספרית מיושמים כדי לבסס מודל מתמטי המתאר את יחסי הגומלין בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים הן בחולי אלח דם והן בבקרות בריאות. לאחר מכן משתמשים ב-SOFM כדי לאגד אוטומטית את נתוני דגימת אלח הדם במרחב התלת מימדי, מה שמניב מצבים חיסוניים שונים. על ידי השוואת הפרופילים החיסוניים וההתפלגות המרחבית של חולי אלח דם לאלו של אנשים בריאים בגבול האילוץ המיוצג על ידי המודל המתמטי, המחקר נועד לקבל תובנות לגבי המנגנונים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס אלח דם ולזהות מטרות פוטנציאליות לטיפולים אימונומודולטוריים.

על ידי מתן שיטה כמותית להערכת המצב החיסוני של חולי אלח דם, הגישה יכולה לאפשר שלב מדויק יותר של המחלה ולהנחות את בחירת ההתערבויות המתאימות. יתר על כן, זיהוי מצבים חיסוניים מובחנים באמצעות SOFM עשוי להניח את הבסיס למחקר עתידי על גישות אימונותרפיה מותאמות אישית המותאמות לפרופיל החיסוני הספציפי של חולים בודדים.

לסיכום, מחקר זה מציג גישה להבנת המצב החיסוני באלח דם על ידי מינוף הדמיית נתונים מתקדמת וטכניקות למידת מכונה. על ידי חשיפת הקשר המתמטי בין אוכלוסיות תאי חיסון מרכזיות בחולי אלח דם ובקרות בריאות וזיהוי מצבים חיסוניים מובהקים בחולי אלח דם, המחקר מספק נקודת מבט חדשה על הדינמיקה החיסונית המורכבת באלח דם. גישה זו מאפשרת הערכה מדויקת יותר של מצב המחלה (אשכולות שונים) ויכולה להנחות את בחירת ההתערבויות המתאימות, ובסופו של דבר לתרום לפיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפול יעילות יותר.

מחקר זה בוחן את המצב החיסוני בחולי אלח דם על ידי חקירת הקשרים בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים. החולים נרשמו ליחידה לטיפול נמרץ (ICU) של בית החולים דונגג'ימן בבייג'ינג, סין, ועברו בדיקות דם סטנדרטיות לאחר מתן הסכמה מדעת. המחקר נערך בהתאם להנחיות ועדת האתיקה המוסדית למחקר בבני אדם. ניתן למצוא קיבוץ נתונים ותוכן נתונים מפורט בטבלה משלימה 1. כלי התוכנה המשמשים במחקר זה מפורטים בטבלת החומרים.

1. איסוף והכנת נתונים

הערה: תאי דם לבנים, נויטרופילים ולימפוציטים נבחרו כאינדיקטורים מרכזיים למצב החיסוני בחולי אלח דם. בחירה זו מבוססת על התצפיות הקליניות המבוססות היטב כי ספירת הלימפוציטים נוטה להיות מדוכאת ופוחתת בהדרגה, בעוד שספירת הנויטרופילים מתנדנדת לעתים קרובות בחולי אלח דם. שני סוגי תאים אלה הוכרו אמפירית כסמנים חשובים למצב החיסוני באוכלוסיות חולי אלח דם. עם זאת, הקשר הכמותי המדויק בין פרמטרים אלה לא דווח בבירור בספרות. לכן, תאי דם לבנים, נויטרופילים ולימפוציטים נבחרו כנקודת מוצא לכימות המצב החיסוני בחולי אלח דם.

1. התקנת קישור לגיליון אלקטרוני של MATLAB עבור תוספת Excel.
   1. פתח את Microsoft Excel ונווט אל הכרטיסיה הוספה ברצועת הכלים.
   2. לחץ על קבל תוספות במקטע תוספות .
   3. בתיבת הדו-שיח תוספות Office , חפש קישור לגיליון אלקטרוני של MATLAB בסרגל החיפוש.
   4. אתר את התוספת MATLAB Spreadsheet Link for Excel בתוצאות החיפוש ולחץ על כפתור הוסף .
   5. קרא וקבל את התנאים וההתניות ולאחר מכן לחץ על המשך כדי להמשיך בהתקנה.
   6. אם תתבקשו, התחברו עם חשבון MathWorks או צרו חשבון חדש כדי לגשת לתוספת.
   7. לאחר השלמת ההתקנה, הכרטיסייה קישור גיליון אלקטרוני של MATLAB תופיע ברצועת הכלים של Excel.
   8. לחץ על הכרטיסייה קישור גיליון אלקטרוני של MATLAB כדי לוודא שהתוספת מותקנת ומוכנה לשימוש.
2. שלח נתונים לסביבת העבודה של MATLAB.
   1. פתח את הגיליון האלקטרוני המכיל את הנתונים של חולי אלח דם, כולל ספירת תאי דם לבנים, ספירת לימפוציטים וספירת נויטרופילים.
   2. ודא שהנתונים מאורגנים בפורמט מובנה, כאשר כל משתנה (ספירת תאי דם לבנים, ספירת לימפוציטים וספירת נויטרופילים) בעמודה נפרדת וכל מטופל בשורה נפרדת.
   3. בחר את טווח התאים המכילים את ספירת תאי הדם הלבנים, ספירת הלימפוציטים וספירת הנויטרופילים.
   4. לחץ על הכרטיסייה קישור לגיליון אלקטרוני של MATLAB ברצועת הכלים של Excel.
   5. בכרטיסייה קישור גיליון אלקטרוני של MATLAB , לחץ על כפתור שלח נתונים ל- MATLAB .
   6. בתיבת הדו-שיח שליחת נתונים ל- MATLAB , בחר את מופע MATLAB המתאים מהתפריט הנפתח אם פועלים מופעים מרובים.
   7. ציין את שם המשתנה עבור הנתונים בשדה שם משתנה . לדוגמה, sepsis_immune_data.
   8. בחר את סוג הנתונים הרצוי עבור הנתונים המיובאים ב-MATLAB (למשל, מטריצה מספרית).
   9. לחץ על OK כדי לשלוח את הנתונים לסביבת העבודה MATLAB.
   10. עבור ליישום MATLAB וודא שהנתונים יובאו בהצלחה על-ידי בדיקת שם המשתנה שצוין בסביבת העבודה (לדוגמה, sepsis_immune_data).
3. בדיקת הנתונים ב-MATLAB
   1. לאחר שליחת נתוני חולי אלח דם (ספירת תאי דם לבנים, ספירת לימפוציטים וספירת נויטרופילים) ל-MATLAB באמצעות התוספת MATLAB Spreadsheet Link, עבור לאפליקציית MATLAB.
   2. כדי לבדוק את תוכן הנתונים המיובאים, הקלד את שם המשתנה בחלון הפקודה MATLAB והקש Enter.

2. הדמיה תלת מימדית של תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים

1. יצירת העלילה באמצעות פונקציית Immune_scatter3
   1. המשתנה A מאחסן את הנתונים החיסוניים של חולי אלח דם. קרא לפונקציה Immune_scatter3(A) כדי לקבל ממשק משתמש גרפי (GUI) המציג את עלילת הפיזור התלת-ממדית של הדגימות, כפי שמוצג באיור 1.
      הערה: שגיאת ההתאמה בין המישור התלת מימדי להתפלגות הדגימה בחלקה קטנה מאוד. סעיף 3 יספק את הנוסחה המדויקת.
2. השימוש בממשק המשתמש הגרפי
   1. חקור ונתח את עלילת הפיזור התלת מימדית באמצעות התכונות האינטראקטיביות המסופקות על ידי ממשק המשתמש הגרפי שנוצר.
      1. סובב: לחץ וגרור את העלילה כדי לסובב אותה במרחב תלת מימדי, מה שמאפשר צפייה בחלוקת הדגימה מזוויות שונות.
      2. פנורמה: לחץ באמצעות לחצן העכבר הימני וגרור את התוויה כדי להזיז אותה אופקית או אנכית, תוך התאמת האזור הגלוי של התוויה.
      3. הגדלה/הקטנה: השתמש/י בגלגל העכבר או בפקדי ההגדלה בסרגל הכלים כדי להגדיל או להקטין את התרשים, תוך התמקדות באזורים או בדוגמאות ספציפיים.
      4. סמן נתונים: לחץ על דגימות בודדות כדי להציג את הערכים המתאימים שלהן עבור תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים.
         הערה: על ידי שימוש בתכונות אינטראקטיביות אלה, רופאים יכולים לקבל תובנות לגבי הקשרים והדפוסים בין תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים בחולי אלח דם, מה שמקל על החקירה והניתוח של הנתונים החיסוניים.

3. הנוסחה

1. בסביבת העבודה של MATLAB, הקצה את ספירת הנויטרופילים, ספירת הלימפוציטים וספירת תאי הדם הלבנים למשתנים X, Y ו-Z, בהתאמה.
2. להשיג את הביטוי המתמטי המדויק (נוסחה 1; WBC = 1.098 × נויטרופילים + 1.046 × לימפוציטים + 0.1645 (RMSE: 1%)) של המישור התלת-ממדי באיור 1, הפעל את הפקודה הבאה:
   [fitresult, gof, output] = fit ([X, Y], Z, 'poly11')
   הערה: נוסחה זו מתארת כמותית את הקשר בין תאי דם לבנים, נויטרופילים ולימפוציטים בחולי אלח דם, ומספקת ייצוג תמציתי ומדויק של נתוני מערכת החיסון.
3. כדי להעריך את טוב ההתאמה, חשב את השגיאה הריבועית הממוצעת המנורמלת (NRMSE) באמצעות הפקודה הבאה:
   gof.rmse / (max(Z) - min(Z))
   הערה: ערך ה-NRMSE המתקבל של 1% מצביע על כך שהמישור המותאם (פורמולה 1) מתקרב מאוד להתפלגות הדגימה בפועל במרחב התלת מימדי. רמת שגיאה נמוכה זו מדגישה את האמינות והתוקף של הביטוי המתמטי המתקבל בלכידת הקשרים המורכבים בין הפרמטרים החיסוניים בחולי אלח דם.

4. מצב חיסוני באלח דם

הערה: מפות תכונות בארגון עצמי (SOFM) שימשו עבור אשכולות ללא פיקוח כדי לזהות מצבים חיסוניים בחולי אלח דם.

1. על ידי הפעלת פונקציית Immune_Condition , צור אשכולות של נקודות דגימה במישור התלת מימדי המיוצג על ידי נוסחה 1, כפי שמתואר באיור 2.
2. השתמש בתכונות התצוגה החזותית האינטראקטיבית עבור איור 2 כמתואר בשלב 2.2.
   הערה: איור 2 מציג תשעה אשכולות אוטומטיים, המסומנים Cluster1 עד Cluster9, הנגזרים מגישת למידת המכונה הבלתי מפוקחת של SOFM. טכניקת אשכולות זו לוקחת בחשבון הן את הטופולוגיה המרחבית והן את צפיפות הדגימות, ומאפשרת זיהוי של מצבים חיסוניים מובהקים בקרב אוכלוסיית חולי אלח דם.

5. מסלולי תנודה חיסוניים אופייניים באלח דם

1. בהתבסס על איור 2, השתמש בפקודת החזקה כדי לשמור על הדמות במצב הניתן לשכבת-על, ולאחר מכן השתמש בפקודות הבאות כדי ליצור עלילה תלת מימדית של נתוני המסלול של המטופל הטיפוסי.
   חכה
   עבור i=1: size(p,1)-1
   הפסקה (3); plot3(p (i: i+1,2), p (i: i+1,3), p (i: i+1,1),'k','רוחב קו',3);
   קצה

התקדמות אלח דם כרוכה באינטראקציה מורכבת בין מערכת החיסון האנושית לפתוגנים פולשים. באבחון ובטיפול קליני, תשומת לב רבה מתמקדת במדדי זיהום, סמני תפקוד איברים, ציטוקינים, זיהוי חיידקים ואפילו מיקרוביום המעי. עם זאת, מחקר זה מדגיש את חשיבותם של שלושה מדדים חיסוניים נפוצים: תאי דם לבנים, נויטרופילים ולימפוציטים, שאינם חסרי בסיס. מחקרים הוכיחו כי התהליך הפתולוגי של אלח דם מלווה בדיכוי ודלדול של אוכלוסיות לימפוציטים, בעוד שרמות הנויטרופילים מותשות או מתגברות על פתוגנים לאחר תנודות חוזרות ונשנות⁵. עם זאת, האילוצים המתמטיים והדינמיקה העומדים בבסיס תהליך זה עדיין צריכים להיות מכומתים ומובהרים.

כאשר בוחנים את ההתפלגות של 512 דגימות (מיוצגות על ידי נקודות כחולות) ו-205 בקרות בריאות (מיוצגות על ידי סימני פלוס ירוקים) במרחב תלת-ממדי (איור 1), ברור בקלות שנקודות הדגימה של תאי דם לבנים, נויטרופילים ולימפוציטים נמצאות במישור עם שגיאה קטנה מאוד. הצבעים והסמנים המובהקים המשמשים בתרשים הפיזור מדגימים בבירור את ההבדלים המשמעותיים בין אלח דם לקבוצות ביקורת בריאות בתוך גבול האילוץ. תצפית זו מצביעה על כך שאוכלוסיות תאי החיסון הללו פועלות לפי חוק או אילוץ אובייקטיבי, ללא קשר למצב הבריאותי. ניתוח נוסף מגלה את הנוסחה הבאה: WBC = 1.098 × נויטרופילים + 1.046 × לימפוציטים + 0.1645 (פורמולה 1), עם שגיאה ריבועית ממוצעת (RMSE) של 1%. משוואה זו מצביעה על כך שהשיפוע המישורי של נויטרופילים גדול מזה של לימפוציטים, מה שמרמז על כך שלשינויים בספירת הנויטרופילים יש השפעה בולטת יותר על ספירת תאי הדם הלבנים בהשוואה לשינויים בספירת הלימפוציטים. למרות שהיא פשוטה, נוסחה זו מייצגת ממצא חדשני החושף מנגנון או אילוץ קיים באופן אובייקטיבי השולט ביחסי הגומלין בין תאי דם לבנים, נויטרופילים ולימפוציטים, ללא קשר לווריאציות האישיות שלהם. חשוב לציין, גבול אילוץ זה חל הן על חולי אלח דם והן על אנשים בריאים, מה שמרמז על כך שהוא משקף תכונה בסיסית של מערכת החיסון, בעוד שההתפלגויות המרחביות המובהקות בתוך גבול זה חושפות את ההבדלים החיסוניים בין אלח דם לבריאות.

כדי להבחין עוד יותר בין מצבים חיסוניים שונים, איור 2 משתמש ב-SOFM עבור אשכול נקודות דגימה אוטומטי. SOFM נבחר במיוחד לניתוח זה מכיוון שמדובר באלגוריתם אשכולות מבוסס היטב ללא פיקוח המצטיין בשימור קשרים טופולוגיים תוך התחשבות הן במרחק בין הדגימות והן בהתפלגות הצפיפות שלהן. פרמטר בקרת השכונה של האלגוריתם הוגדר ל-1, מה שמבטיח חפיפה מינימלית בין אשכולות סמוכים תוך שמירה על הגדרות גבול ברורות. הבחירה בתשע קטגוריות נקבעה באמצעות אופטימיזציה קפדנית של פרמטרים, תוך איזון בין הצורך בחלוקת משנה מפורטת של המדינה לבין השיקול המעשי של שמירה על הבחנות משמעותיות מבחינה קלינית. גישה זו מאפשרת הן אפליה עדינה של מצב חיסוני והן פוטנציאל למזג מדינות סמוכות כאשר מתאים מבחינה ביולוגית, ובכך להימנע הן מפילוח יתר והן מהשמטות מדינה.

באיור 2, נעשה שימוש באשכולות SOFM כדי לזהות באופן אוטומטי מצבים חיסוניים מובהקים בקרב חולי אלח דם, במטרה לספק אפיון מקיף של הנוף החיסוני ולמזער את הסיכון להתעלם מכל קטגוריה חשובה. Cluster1, Cluster2 ו-Cluster4 מייצגים רמות גבוהות יותר של פעילות חיסונית, המאופיינים בספירה גבוהה יחסית של לימפוציטים ונויטרופילים. אשכול 3, אשכול 5, אשכול 6 ואשכול 9 מתארים את תקופת התנודה החיסונית, שבמהלכה אוכלוסיות הלימפוציטים כבר עברו דיכוי, בעוד שרמות הנויטרופילים עשויות להשתנות. אשכול 8 מייצג מצב של פעילות חיסונית מופחתת, שעשויה לשקף דיכוי חיסוני או תקופה של התאוששות חיסונית לאחר החלמת הזיהום. אשכול 7 מייצג ככל הנראה חלק קטן מהחולים שמתאוששים בהדרגה ומראים סימני שיפור במצבם החיסוני.

ראוי לציין כי השימוש באשכולות SOFM מרובים מאפשר ייצוג מפורט יותר של מצבי החיסון המגוונים הנצפים בחולי אלח דם. גישה זו שואפת ללכוד את כל הספקטרום של פרופילים חיסוניים ולמזער את הסיכוי לפספס קטגוריות קריטיות כלשהן. עם זאת, באמצעות אימות מעשי וניתוח נוסף, ניתן למזג אשכולות המייצגים מצבים חיסוניים דומים, לייעל את תוכנית הסיווג תוך שמירה על מקיפה. תהליך חידוד זה מבטיח שהמצבים החיסוניים שזוהו הם בעלי משמעות ביולוגית ורלוונטיים מבחינה קלינית, ומספקים מסגרת איתנה להבנת הדינמיקה החיסונית המורכבת באלח דם.

איור 3 ממחיש את מסלול המצבים החיסוניים של חולה אלח דם טיפוסי שחווה מהלך מורכב של חוסר ויסות חיסוני לפני שהשתפר בסופו של דבר. המסע של החולה החל באשכול 2, המייצג מצב של פעילות חיסונית מוגברת, ולאחר מכן התקדם דרך מצבי חיסון שונים, כולל אשכולות 5, 7, 9 ו-8. מעברים אלה משקפים את יחסי הגומלין הדינמיים בין מערכת החיסון של המטופל לבין הפתוגנים הפולשים, עם תקופות של תנודה ודיכוי חיסוני לכאורה.

יש לציין כי ציון הערכת כשל האיברים הרציף (SOFA) של המטופל כבר החל להשתפר, וירד מערך התחלתי 7 ל-2, לפני שהמטופל נכנס לאשכול 7. זה מצביע על כך שמערכת החיסון של המטופל עשתה התקדמות משמעותית בניקוי הזיהום, והמעבר לאחר מכן לאשכול 7 עשוי לייצג תקופה של התאוששות חיסונית ולא תשישות חיסונית מוחלטת.

בעקבות המעבר דרך אשכול 8, המצב החיסוני של החולה התקדם בהדרגה לעבר אשכול 7, הקשור לפרופיל חיסוני בריא יותר. שלב התאוששות זה התאפיין בעלייה הן בספירת הנויטרופילים והן בספירת הלימפוציטים, כאשר ערכים מתקרבים לאלו שנצפו אצל אנשים בריאים.

בפרקטיקה הקלינית, חולים בדרך כלל מציגים מסלולי תנודה חיסונית הדומים לקו האדום הטיפוסי המוצג באיור 3. כאשר המסלול מתנודד באשכולות 3, 5, 6 ו-9, הרחוקים ממרכז הדגימות הבריאות, מצבו של החולה מתדרדר. כאשר מסלול החולה חוזר לאשכולות 7 ו-8, הקרובים יותר למרכז הדגימות הבריאות, המצב משתפר, וחלק מהחולים אף חוזרים למצב בריא. אשכולות 1, 2 ו-4 נצפים בדרך כלל בשלבים המוקדמים של המחלה, המאופיינים בפעילות חיסונית מוגברת. דפוסים אלה של מעברי מצב מספקים פרספקטיבה מבוססת חיסון לזיהוי מוקדם וניהול מהלך המחלה באלח דם. מנקודת מבט של ניהול מצב המטופל, ניכר כי ככל שהמטופלים נוטים לאשכול 6, מצבם מחמיר, בעוד שהתקדמות למצב בריא מצביעה על שיפור קליני.

פרוטוקול זה מספק גישה כמותית להערכת מצבים חיסוניים בחולי אלח דם באמצעות מודל מתמטי וניתוח אשכולות, המאפשר הן זיהוי מוקדם של אלח דם באמצעות הדמיה מובהקת של מצב חיסוני והן ניטור מדויק של התקדמות המחלה באמצעות מעקב אחר מסלול חיסוני, שיכול להנחות קבלת החלטות קליניות ואסטרטגיות טיפול מותאמות אישית.

איור 1: תרשים פיזור תלת מימדי של תאי דם לבנים, לימפוציטים ונויטרופילים בדגימות של חולי אלח דם. האיור מתאר את ההתפלגות המרחבית של המדדים החיסוניים העיקריים בחולי אלח דם. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 2: מצבים חיסוניים שונים באלח דם. איור זה מספק כימות מדויק של מצבי החיסון באלח דם במישור התלת מימדי המיוצג על ידי פורמולה 1. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 3: הדמיה של מסלול המצב החיסוני עבור חולה אלח דם שעובר שיפור קליני. האיור ממחיש את מסלול המצב החיסוני של חולה אלח דם טיפוסי שחווה מהלך מורכב של חוסר ויסות חיסוני לפני שהשתפר בסופו של דבר. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מחקר זה מציג גישה להבנת המצב החיסוני באלח דם על ידי מינוף הדמיית נתונים מתקדמת וטכניקות למידת מכונה. על ידי חשיפת הקשר המתמטי בין אוכלוסיות תאי חיסון מרכזיים וזיהוי מצבים חיסוניים מובחנים, המחקר מספק נקודת מבט חדשה על הדינמיקה החיסונית המורכבת באלח דם ותורם לפיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפול יעילות יותר^11,12. הממצאים העיקריים כוללים גילוי של קשר מתמטי (סעיף 3) המגביל את אוכלוסיות התאים החיסוניים הללו בתוך מרחב תלת מימדי (WBC = 1.098 × נויטרופילים + 1.046 × לימפוציטים + 0.1645) וזיהוי של תשעה מצבים חיסוניים נפרדים (סעיף 4) באמצעות מפות תכונות בארגון עצמי (SOFM). תוצאות אלו מספקות מסגרת כמותית להערכת המצב החיסוני של חולי אלח דם ומציעות שיטה פוטנציאלית למיון חולי אלח דם מוקדם¹³.

מחקר זה המוצג כאן שילב הדמיית נתונים וטכניקות למידת מכונה כדי לחשוף דפוסים ויחסים נסתרים בנתונים אימונולוגיים בממדים גבוהים באלח דם. על ידי מעבר לניתוחים חד-משתנים ודו-משתנים מסורתיים, מחקר זה לוכד את יחסי הגומלין המורכבים בין פרמטרים חיסוניים מרובים ומספק הבנה מקיפה יותר של התגובה החיסונית (אשכולות שונים באיור 2) באלח דם. זיהוי מצבים חיסוניים מובהקים באמצעות SOFM¹⁰ עשוי להניח את היסודות למחקר עתידי על גישות אימונותרפיה מותאמות אישית המותאמות לפרופילים החיסוניים הספציפיים של חולים בודדים.

יהיה צורך במחקרים עתידיים עם קבוצות גדולות ומגוונות עוד יותר כדי לאמת ולחדד עוד יותר את הממצאים המוצגים כאן. בנוסף, הקשר בין המצבים החיסוניים שזוהו לבין סמנים ביוכימיים רלוונטיים אחרים מבחינה קלינית, כגון פרוקלציטונין (PCT), חלבון מגיב C (CRP) ואינטרלוקין-6 (IL-6), עדיין צריך להיחקר לעומק^14,15. שילוב סמנים אלה בניתוח יכול לספק הבנה מקיפה יותר של התגובה החיסונית-דלקתית באלח דם והקשר שלה לתוצאות קליניות, מה שעשוי לשפר את כוח החיזוי והתועלת הקלינית של הגישה המוצעת. יתר על כן, מחקרי אורך העוקבים אחר הדינמיקה של מצבים חיסוניים לאורך זמן בחולים בודדים יכולים להציע תובנות חשובות לגבי מסלול אלח דם וליידע אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית.

מצד אחד, שיטת ההדמיה התלת-ממדית המוצגת באיור 1 מדגימה הבחנה בולטת בין המצב החיסוני של חולי אלח דם לבין קבוצת ביקורת בריאה, ומספקת פרספקטיבה אימונולוגית כמותית חדשה לזיהוי מוקדם מהיר של אלח דם. מצד שני, הדיון במסלולים חיסוניים טיפוסיים של מטופלים המוצגים באיור 3 מציג גישה חדשה לניהול מצב המטופל, המציעה שיטה כמותית לניטור וניהול התקדמות המחלה.

החשיבות והיישומים הפוטנציאליים של השיטה המוצעת במחקר זה חורגים הרבה מעבר להקשר הספציפי של אלח דם. ליכולת לכמת במדויק מצבי מחלה באמצעות גישות מונעות נתונים יש פוטנציאל להפוך לשינוי פרדיגמה במחקר קליני, עם השלכות עמוקות על רפואה מותאמת אישית¹⁶. לדוגמה, מעקב אחר מצבי החיסון של חולי אלח דם יכול לספק הערכה ברורה של שלבי המאבק של המטופל בזיהום, שהוא חיוני להערכת הפרוגנוזה ולשיפור תוכניות הטיפול. על ידי מינוף הכוח של הדמיית נתונים ולמידת מכונה, חוקרים יכולים לחשוף תובנות חדשות לגבי הפתופיזיולוגיה של מחלות מורכבות ולפתח אסטרטגיות אבחון וטיפול ממוקדות יותר¹⁷.

כדי להתבסס על ממצאי מחקר זה, ניתן לדמיין מספר כיוונים עתידיים. ראשית, הגדלת גודל המדגם והמגוון של אוכלוסיית חולי אלח דם תהיה חיונית לאימות וחידוד הקשר המתמטי והמצבים החיסוניים שזוהו כאן. זה ידרוש שיתוף פעולה בין מספר מרכזים והקמת פרוטוקולים סטנדרטיים לאיסוף וניתוח נתונים. שנית, חקירת הקשר בין מצבי החיסון שזוהו לבין סמנים ביוכימיים אחרים, כגון PCT, CRP ו-IL-6, יכולה לספק הבנה מקיפה יותר של התגובה החיסונית-דלקתית באלח דם¹⁸. בנוסף, חקירת הקשרים המורכבים והלא ליניאריים בין מצבים חיסוניים, תפקוד לקוי של איברים (כפי שנמדד על ידי ציוני SOFA) וסמני חומרת הזיהום יכול לעזור להבהיר את המסלולים המשתנים שדרכם חולים שונים מתקדמים מזיהום לכשל איברים. על ידי שילוב מדדי חומרת הזיהום הללו עם גישת כימות המצב החיסוני שלנו, מחקר עתידי יכול לשפר את ההבנה שלנו לגבי דפוסי התקדמות המחלה, מה שעשוי להוביל לאסטרטגיות טיפול מדויקות ומותאמות אישית יותר הלוקחות בחשבון הן את חומרת הזיהום והן את המצב החיסוני של חולים בודדים. לבסוף, ניתן להרחיב את גישת המחקר המוצעת במחקר זה לתרחישים רפואיים אחרים, כגון מחלות אוטואימוניות, סרטן והשתלות, שבהם לכימות המדויק של מצבי מחלה עשויות להיות השלכות קליניות משמעותיות.

לסיכום, מחקר זה מציג גישה להבנת המצב החיסוני באלח דם על ידי מינוף הדמיית נתונים מתקדמת וטכניקות למידת מכונה. על ידי חשיפת הקשר המתמטי בין אוכלוסיות תאי חיסון מרכזיות וזיהוי מצבים חיסוניים מובחנים, מחקר זה מספק נקודת מבט חדשה על המצב החיסוני המורכב באלח דם. יש להתייחס למגבלות המחקר, כגון גודל המדגם והצורך בחקירה נוספת של הקשר בין מצבים חיסוניים לסמנים ביוכימיים אחרים, במחקר עתידי. היישומים הפוטנציאליים של השיטה בתחומי מחקר ספציפיים, כגון רפואה מותאמת אישית, והכיוונים העתידיים, כולל הגדלת גודל המדגם והרחבת הגישה לתרחישים רפואיים אחרים, מדגישים את החשיבות וההבטחה של קו מחקר זה.

כלי התוכנה לעלילות פיזור הסתברותי עבור מצבי חיסון V1.0 פותח ונמצא בבעלות Beijing Intelligent Entropy Science & Technology Co., Ltd. כל זכויות הקניין הרוחני של תוכנה זו מוחזקות על ידי החברה. המחברים מצהירים שאין ניגודי אינטרסים.

מחקר זה קיבל תמיכה משני מקורות: הקבוצה השביעית של פרויקט הירושה של מאסטר-חניך שאורגן על ידי המינהל הלאומי לרפואה סינית מסורתית של סין (מספר פרויקט: [2021] מס' 272) ופרויקט שיפור יכולת המחקר ברפואה סינית לשנת 2024 של בית החולים לרפואה סינית ברמה העירונית (SZY-NLTL-2024-003) מהמינהל המחוזי של שאאנשי לרפואה סינית מסורתית.