Эффективный синтез полифункционализированных бензолов в воде с помощью персульфат-продвигаемой бензаннуляции, ненасыщенных соединений и алкининов

Сообщается о бензеннулировании, не содоблагаемом персульфатом, без металлоконструкций, ненасыщенных соединений и алкининов в воде в направлении синтеза беспрецедентных полифункционализированных бензолов.

Реакция бензаннуляции представляет собой эффективный протокол для преобразования ациклических строительных блоков в структурно разнообразные бензолные скелеты. Несмотря на классические и недавние подходы к функционализированным бензолам, в водах без металлов методы остается проблемой и представляет собой возможность расширить еще больше набор инструментов, используемых для синтеза полизуметированных соединений бензола. Этот протокол описывает оперативно простую экспериментальную установку для изучения бензеннуляции ненасыщенных соединений и алкининов, чтобы позволить себе беспрецедентные функционализированные бензоловые кольца с высокими урожаями. Аммоний persulfate является реагентом выбора и приносит заметные преимущества, как стабильность и легкая обработка. Кроме того, использование воды в качестве растворителя и отсутствие металлов придает более устойчивости метода. Измененная процедура работы, которая позволяет избежать использования сушки агентов также добавляет удобство протоколу. Очистка продуктов осуществляется только с помощью вилки кремнезема. Область субстрата в настоящее время ограничена терминальными алкининами и ненасыщенными алифатическими соединениями.

Функционализированные бензолы, возможно, наиболее занятых прекурсоров в синтетической органической химии^1,2. Они фигурирует в мейнстриме фармацевтических препаратов, натуральных продуктов и функциональных органических материалов. Мощные подходы были зарегистрированы для строительства полизунитарных производных бензола и среди них, устоявшиеся методы, как ароматические нуклеофильные или электрофилические замены^3,кросс-соединение реакций⁴ и направленной металлации⁵ являются распространенными подходами. Тем не менее широкое применение этих стратегий может быть затруднено ограниченным охватом субстрата, чрезмерной реакцией и вопросами режиовертизма.

Реакции на циклизацию тандема представляют собой очень привлекательную альтернативу классическим методам быстрого строительства функционализованных бензолов в атомно-экономической форме^6,7,8. В этих рамках, бензеннуляционные реакции представляют собой подходящий протокол для эффективного преобразования ациклических строительных блоков в ценные бензолскелеты. Этот класс реакции является универсальной методологией, показывая различные химические запасы, механизмы и экспериментальные условия^9,10,11.

Цельнашего исследования заключается в разработке простого и практического протокола для реакции бензанлуляции для создания беспрецедентных функционализированных бензоловых колец. С этой целью мы приступили к изучению безметалла, persulfate опосредованизированной бензаннулуляции в воде, используя дешевые химические запасы (я ненасыщенные соединения и алкинины).

Можно отметить ряд преимуществ перед методами, о которых говорится в литературе. Преобразования без металлов имеют все необходимые атрибуты для удовлетворения потребностей устойчивого развития. Просто немногие, нет необходимости в дорогостоящих и сложных удаления металлических следов суммы из желаемых продуктов; реакции менее чувствительны к кислороду и влаге, что облегчает его манипуляцию, и общий процесс, как правило, дешевле^12. Соли Persulfate стабильны, просты в обращении и генерируют только сульфат в качестве побочного продукта, тем самым добавляя импульс зеленой инициативе химии, чтобы свести к минимуму загрязнение отходами^13. Вода считается подходящим зеленым растворителем для органических реакций: она нетоксична, не воспламеняется, имеет очень низкий запах и доступна по низкой цене. Даже водорастворимые органические соединения могут быть использованы с помощью "на воде"¹⁴ водных суспензий, и эти простые синтетические протоколы были получить все большее внимание в течение многих лет.

Наши оптимизированные условия реакции и простая процедура работы/очистки обеспечивают доступ к нескольким функционализированным бензолу кольцам, которые предлагают множество возможностей для дальнейшей функционализации.

ВНИМАНИЕ: Проконсультируйтесь с листами данных о материальной безопасности (MSDS) до использования химических веществ в этой процедуре. Используйте соответствующее оборудование для индивидуальной защиты (PPE), включая защитные очки, лабораторное пальто и нитриловые перчатки, поскольку несколько реагентов и растворителей являются токсичными, коррозионными или легковоспламеняющимися. Выполняй все реакции в дымовом капюшоне. Используемые в этом протоколе жидкости передаются микропайпопой.

1. Реакция бензаннуляции с использованием алкининов и ненасыщенных соединений

1. Добавьте 2,0 мл дистиллированной воды в трубку 15 мл (диаметр ом) с перемешивания. Последовательно, добавить фениллацетилен (220 л, 2,00 ммоль, 2,0 эквив.), 2-циклотексен-1-1 (96,8 л, 1,00 ммоль, 1,0 эквив.) и аммиачная перульфата (1,5 мл свежеподготовленного раствора 1,3 М, 2.00моль.
2. Cap трубки с помощью резиновой перегородки и вставить иглу в нем, чтобы избежать возможного накопления давления во время нагрева.
3. Поместите трубку в алюминиевый нагревательный блок на плиту и нагрейте ее при температуре 85 градусов по Цельсию при энергичном перемешивании (1150 об/мин) в течение 8 ч.
4. Чтобы следить за ходом реакции, возьмите 50 л-аликот реакционной среды и перенесите его в 1,5 мл-конический флакон. Добавьте в флакон 50 зл этилового ацетата и встряхните его. Соберите органический верхний слой с капиллярной трубкой и проанализируйте его с помощью TLC.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Прогресс реакции проверяется TLC, сравнивая исчезновение пятна ненасыщенного соединения с появлением продукта под ультрафиолетовым светом (254 нм). TLC анализ выполняется с кремнезема покрытием стеклянных пластин и разработан с 92:8 гексанов / этил ацетат. Значения R_f: фенилацетилен 0,68; 2-циклогексен-1-один 0,23; продукт 3e 0,26.
   ВНИМАНИЕ: Фенилацетилен и 2-циклогексен-1-один являются легковоспламеняющимися, остро токсичными и мягкими раздражителями. Аммоний персульфат коррозионный и может раздражать слизистые оболочки.

2. Работа по извлечению и очистке

1. Охладите реакционную смесь до комнатной температуры и добавьте в пробирку этиловый ацетат (1 мл). Перемешать подвеску в течение 1 мин, а затем центрифуги подвески на 2336 г при комнатной температуре в течение 1 мин. Удалите органический верхний слой с помощью пипетки Pasteur и передать его в круглую нижнюю колбу. Повторите этот шаг дважды.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Шаг центрифугации позволяет избежать использования сушки и легко ломает любую возможную эмульсию.
2. Концентрируйте раствор под пониженным давлением с помощью роторного испарителя для получения сырой нефти.
3. Добавьте 55 мл смеси гексана/этилового ацетата в соотношении 92:8 в Беккер, содержащий 7,5 г СиО₂ (размер пор 60, 35-70 мкм размер частицы, для флэш-хроматографии). Перемешать колбу, чтобы получить однородную суспензию. Перенесите суспензию в колонну (40 мм внутреннего диаметра) и упакуйте колонну, уличающую растворитель. При необходимости, еще раз удалите пузырьки со стационарной фазы.
4. Растворите сырую нефть в минимальном количестве этилового ацетата, а затем перенесите это решение в столбец. Используя те же 55 мл смеси 92:8 гексан/этил-ацетат, ущелье материала, собирая колонки сточных вод в пробирках и следующие TLC для получения желаемого чистого продукта.
5. Сосредоточьте раствор под пониженным давлением на роторный испаритель и удалите конечные летучие вещества под высоким вакуумом не менее 1 ч. Проанализируйте образец очищенного продукта на ¹H и ¹³C NMR с помощью CDCl_3.
   ВНИМАНИЕ: этиловый ацетат и гексаны легковоспламеняющиеся. SiO₂ порошок является респираторным раздражителем.

Полизамененный бензол(3b, Рисунок 1) был выделен в виде бесцветного масла (0,2741 г, 0,920 ммоль, 92% урожайности) с помощью нашего протокола. Структура и чистота могут быть оценены в ¹H и ¹³C NMR спектра представлены на рисунке 2 и рисунке 3. Пики ароматических протонов на центральном бензоловом кольце (8,37 и 7,72 промилле) использовались в качестве диагностических сигналов для формирования продукта.

6,8-дифенил-3,4-дигидронафтален-1 (2Н)-1 (3b). R_f 0,26 (92:8 гексан/этиловый ацетат); ¹H MrMR (500 МГц, Хлороформ-d): 8,37 (д, J 2,26 Гц, 1 H), 7,72 (d, J 2,26 Гц, 1H), 7.67 (dd, J 8.28, 1.51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (м, 8H), 2.89 (t, J 6.02 Hz, 2H), 2.72 (ap t, J 6.02 Hz, 2H), 2.09 (м, квинтэссенция, 6.02 Hz). ¹³C NMR (125 МГц, Хлороформ-д): 23,19, 28,01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51. HRMS m/z (ESI): calcd. для C₂₂H₁₉O «МЗХ» 299.1436, найдено 299.1420.

Несколько полизамененных бензоловых колец были подготовлены в высоких урожаев с помощью нашего протокола(Рисунок 1). ¹⁵ Все продукты были проанализированы ¹H и ¹³C NMR, а также масс-спектрометрией высокого разрешения (HRMS) для того, чтобы полностью охарактеризовать их.

Анализ GC может быть использован в качестве альтернативного метода для обнаружения продуктов; хотя, анализ TLC работает эффективно, а также. Все продукты УФ-активны и пятно в присутствии основных KMnO₄ aqueous решение. Вилка кремнезема является адекватной для очистки продуктов.

Оптимальные урожаи были получены при использовании соотношения 2:1 для алкининов и ненасыщенных соединений, соответственно; 2 equiv. аммония persulfate и 85 градусов по Цельсию в качестве температуры реакции. В процессе оптимизации, реакция между фенилацетилен 1а и fumaronitrile 2a была выбрана в качестве модели реакции (Таблица 1). Увеличение количества ненасыщенного соединения, что привело к более низкому результату(таблица 1,запись 3). Были протестированы вариации количества (NH₄)₂S₂O_8, и в каждом сценарии наблюдалось снижение производства 3a (таблица 1,записи 4 и 5). Изменение температуры реакции до 25 градусов по Цельсию привело к полному закрытию реактивности(таблица 1,запись 6). Повышение температуры реакции до 95 градусов по Цельсию не повысило урожайность(таблица 1,запись 7).

Рисунок 1: Общая схема и масштаб ы трансформации. Общие условия: 2 мл воды, 1 (2,0 ммоль), 2 (1,0 ммоль), (NH₄) S₂O₈ (2,0 ммоль, вавочный раствор 1,3 М), 85 КК, 8 л. Урожайность изолированных продуктов. ^a Использование 4,0 ммоль (NH₄) S₂O₈, 24 ч время реакции. Эта цифра была изменена с de Souza et al.¹⁵Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть более крупную версию этой цифры.

Рисунок 2: ¹H NMR 3b. Спектр, полученный в CDCl₃ на частоте 400 МГц. Эта цифра была изменена с de Souza et al.¹⁵. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Рисунок 3: ¹³C Ямр 3b. Спектр, полученный в CDCl₃ на частоте 400 МГц. Эта цифра была изменена с de Souza et al.¹⁵. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Рисунок 4: Предлагаемый механизм реакции. Эта цифра была изменена с de Souza et al.¹⁵. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Вступлениеa	Коэффициент 1a:2a	NH4S2O8	Температура	Доходность (%)b
		(Экив) Я не стою.	(T, КК)
1	1:1	2.0	85	69
2	2:1	2.0	85	90
3	1:2	2.0	85	65
4	2:1	1.0	85	56
5	2:1	3.0	85	72
6	2:1	2.0	25	0
7	2:1	2.0	95	88
a Общие условия для оптимизации: В последовательности, 1,0 мл воды, 1a (0,5 или 1,0 ммоль), 2а (0,5 или 1,0 ммоль), (NH4)2S2O8,8 h. bУрожайность изолированного продукта.

Таблица 1. Оптимизация условий реакции. Эта таблица была изменена с de Souza et al.¹⁵

Метод сообщил в данном был разработан, чтобы быть очень простой и мягкой экспериментальной установки для синтеза полифункционализированных бензолов в воде¹⁵. В наших условиях мы могли наблюдать отличные урожаи для продуктов с помощью аммония persulfate. Следует использовать свежеприготовленный вакусный раствор persulfate; однако, твердый персульфат аммония также может быть использован без потери урожайности. Внимание к температуре реакционной среды является обязательным. Увеличение на 10 градусов цельсия сверх оптимизированной температуры (85 градусов по Цельсию) оказывает пагубное влияние на урожайность(таблица 1,запись 7)¹⁵. Время реакции может быть увеличено без заметного влияния на урожайность. Во время реакции, игла должна быть вставлена в перегородку, чтобы облегчить окончательное давление в трубке.

Мы заметили, что реакция с участием электронного богатых алкин1-этинил-4-метоксибензен был вялым, таким образом, мы решили использовать 4 equiv. аммония persulfate в течение 24 ч времени реакции для достижения адекватной урожайности (3d, Рисунок 1).

Работа в этом протоколе включает в себя этап центрифугации и шаг извлечения с использованием этилового ацетата. Шаг центрифугации делает весь процесс изоляции гораздо проще, так как любая возможная эмульсия формируется может быть нарушена быстро. Он также позволяет избежать использования сушки агентов, как разделение водная и органических фаз происходит более эффективно. Мы выбрали этиловый ацетат по устойчивым причинам¹⁶; тем не менее, другие общие растворители для извлечения могут быть использованы также.

Мы не наблюдали никаких сложных очистных сооружений для продуктов; таким образом, была использована вилка кремнезема, что сделало весь процесс более оперативным и экономически привлекательным. Большинство продуктов были очищены с помощью 92:8 (гексан/ этиловый ацетат). (3d, Рисунок 1) был очищен с помощью 80:20 (гексан/ этиловый ацетат) и (3e, Рисунок 1) был очищен с помощью 90:10 (гексан / этил ацетат).

Этот простой протокол предоставляет массив функционализованных бензоловых колец с высокими урожаями; однако, метод в настоящее время ограничен терминальными алкининами и ненасыщенными алифатическими соединениями. ¹⁵ Внутренние алкины не смогли обеспечить целевые продукты. В реакции, использующей 4-фенилбут-3-ин-2-ол, формальное сокращение тройной связи произошло во время трансформации, в то время как диметил, но-2-ynedioate дал циклотримеризации продукта. Ароматный кетон 4-фенилбут-3-эн-2-один действительно дал продукту, но он не был отделяемым, используя только вилку кремнезема. Поскольку мы стремились использовать как можно меньше кремнезема и растворителей и, следовательно, уменьшить E-фактор¹⁷, мы оценили этот субстрат как неудачный, чтобы сохранить устойчивость преобразования. В настоящее время мы изучаем изменения в процедуре, с тем чтобы достичь также этих субстратов.

Затем мы предложили возможный механизм реакции для преобразования(Рисунок 4, с использованием фенилацетилена и метилового винила кетона в качестве репрезентативного субстрата). Aqueous раствор (NH₄)₂S_{2 O8} под отоплением производит сульфатный радикал(рисунок 4,шаг I). Такой радикал склонен добавлять в фенилацетилен, обеспечивая радикальные B и стирола, исходящие от радикального B (Шаг II). Метилвиальный кетон, радикальные B и стирол участвуют в 3-компонентной реакции, чтобы дать радикальный C (Шаг III). Циклизация C обеспечивает радикальный D (Шаг IV). Ликвидация радикальных R дает олефин E (Шаг V) и дальнейшая ароматизация позволяет сформировать целевой продукт (Шаг VI).

Таким образом, наш протокол является удобным методом для изучения безметалла бензаннуляции реакции в воде выполнения требований устойчивой химии и выступает в пользу оперативно простых экспериментальных установк.

Авторам нечего раскрывать.

Мы благодарим Фонд-де-Ампаро и Пескиса-ду-Эс-Сан-Паулу (ФАПЕСП, Сан-Паулу, Бразилия) за финансовую поддержку (Grant FAPESP 2017/18400-6). Это исследование было частично профинансировано Кодексом Аперфеяоаменто де Пессоаль-де-Невель- Бразилия (КАПЕС) - Финансовый кодекс 001.