Síntese eficiente de benzenos polifuncionados em água via Benzannulação promovida por Persulfato de compostos α, β-insaturados e Alkynes

É relatado uma benzannulação sem metais promovida por persulfato de compostos α, β-insaturados e alquines na água em direção à síntese de benzenos polifuncionados sem precedentes.

As reações de benzannulação representam um protocolo eficaz para transformar blocos de construção acíclicos em esqueletos de benzeno estruturalmente variados. Apesar das abordagens clássicas e recentes para benzenos funcionalizados, em métodos livres de metais de água continua a ser um desafio e representa uma oportunidade para expandir ainda mais o conjunto de ferramentas usadas para sintetizar compostos de benzeno polisubstituído. Este protocolo descreve uma configuração experimental operacionalmente simples para explorar a benzannulação de compostos α, β-insaturados e alquinnas para pagar anéis de benzeno funcionalizados sem precedentes em altos rendimentos. O persulfato de amônio é o reagente da escolha e traz vantagens notáveis como estabilidade e fácil manuseio. Além disso, o uso da água como solvente e a ausência de metais transmitem mais sustentabilidade ao método. Um procedimento de ressma modificado que evita o uso de agentes de secagem também acrescenta conveniência ao protocolo. A purificação dos produtos é realizada usando apenas um plugue de sílica. O escopo do substrato está atualmente limitado a alquinses terminais e compostos alifáticos β-insaturados.

Os benzenos funcionalizados são indiscutivelmente os precursores mais empregados na química orgânica sintética^1,2. Figuram no grosso da população dos fármacos, dos produtos naturais e dos materiais orgânicos funcionais. Abordagens poderosas têm sido relatadas para a construção de derivados de benzeno polisubstituídos e entre eles, métodos bem estabelecidos como substituição nucleofílica aromática ou eletrofílica^3,reações de acoplamento cruzado⁴ e metalização direcionada⁵ são abordagens predominantes. No entanto, a aplicação generalizada dessas estratégias pode ser dificultada pelo escopo limitado do substrato, reação exagerada e questões de regioseletividade.

As reações de ciclização em tandem representam uma alternativa muito atraente aos métodos clássicos para a rápida construção de benzenos funcionalizados de forma atómica^6,7,8. Dentro desse quadro, as reações de benzannulação representam um protocolo adequado para efetivamente transformar blocos de construção acíclicos em esqueletos de benzeno valiosos. Esta classe de reação é uma metodologia versátil com uma variedade de matérias-primas químicas, mecanismos e condições experimentais^9,10,11.

O objetivo do nosso estudo é desenvolver um protocolo simples e prático para uma reação de benzannulação para gerar anéis de benzeno funcionalizados sem precedentes. Para este fim, nos propusemos a explorar uma benzannulação mediada por metal, persulfato, em água que emprega matérias-primas químicas baratas (α, compostos β-insaturados e alkynes).

Diversas vantagens sobre os métodos relatados na literatura podem ser indic. As transformações sem metais têm todos os atributos necessários para atender aos requisitos de desenvolvimento sustentável. Só para mencionar poucos, não há necessidade de remoção cara e desafiadora de vestígios metálicos dos produtos desejados; as reações são menos sensíveis ao oxigênio e umidade tornando sua manipulação mais fácil e o processo geral é normalmente menos caro¹². Os sais de persulfato são estáveis, fáceis de manusear e gerar apenas sulfato como subproduto, adicionando assim impulso à iniciativa de química verde para minimizar a poluição por resíduos^13. A água é considerada um solvente verde adequado para reações orgânicas: não é tóxico, não inflamável, tem um odor muito baixo e está disponível a um baixo custo. Mesmo os compostos orgânicos água-insolúveis podem ser empregados usando "na água"¹⁴ suspensões aquosas e estes protocolos sintéticos diretos têm ganhado a atenção crescente durante os anos.

Nossas condições de reação otimizadas e o procedimento simples de trabalho/purificação fornecem acesso a vários anéis de benzeno funcionalizados que oferecem uma riqueza de oportunidades para uma maior funcionalização.

CUIDADO: Consulte as folhas de dados de segurança material (MSDS) antes do uso dos produtos químicos neste procedimento. Use equipamentos de proteção individual apropriados (PPE), incluindo óculos de segurança, um jaleco e luvas de nitrilo, já que vários reagentes e solventes são tóxicos, corrosivos ou inflamáveis. Realizar todas as reações em um capô de fumaça. Os líquidos utilizados neste protocolo são micropipette transferidos.

1. Reação de benzannulação empregando alquinés e α, compostos β-insaturados

1. Adicione 2,0 mL de água destilada a um tubo de ensaio de 15 mL (1 cm de diâmetro) contendo uma barra de agitação. Sequencialmente, adicionar fenilacetylene (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-one (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) e persulfato de amônio (1,5 mL de uma solução aqueosa recém-preparada 1,3 M, 2,00 mmol, 2quivv.
2. Tampe o tubo usando um septo de borracha e insira uma agulha nele para evitar o acúmulo eventual da pressão durante o aquecimento.
3. Coloque o tubo em um bloco de aquecimento de alumínio em uma placa quente e aqueça-o a 85 °C agitação vigorosa (1150 rpm) por 8 h.
4. Para acompanhar o progresso da reação, pegue um 50 μL-aliquot do meio de reação e transfira-o para um frasco de 1,5 mL-cônico. Adicione 50 μL de acetato de etila ao frasco e agite-o. Colete a camada superior orgânica com um tubo capilar e analise-o por TLC.
   NOTA: O progresso da reação é verificado pelo TLC comparando o desaparecimento do ponto composto α, β-insaturated à aparência do produto a luz UV (254 nm). A análise do TLC é realizada com placas de vidro revestidas de sílica e desenvolvida com acetato de hexano/etila 92:8. R_f valores: fenilacetylene = 0,68; 2-ciclohexen-1-one = 0,23; produto 3e = 0,26.
   CUIDADO: Fenilacetylene e 2-cyclohexen-1-one são inflamáveis, irritantes agudamente tóxicos e leves. O persulfato de amônio é corrosivo e pode irritar as membranas mucosas.

2. Extração de trabalho e purificação

1. Arrefecer a mistura de reação à temperatura ambiente e adicione o acetato de etila (1 mL) ao tubo de ensaio. Mexa a suspensão para ca. 1 min e, em seguida, centrífuga a suspensão em 2.336 × g à temperatura ambiente por 1 min. Retire a camada superior orgânica usando uma pipeta Pasteur e transferi-lo para um frasco de fundo redondo. Repita este passo duas vezes.
   NOTA: A etapa da centrifugação evita o uso de agentes de secagem e quebra prontamente toda a emulsão eventual.
2. Concentre a solução pressão reduzida usando um evaporador rotativo para obter um petróleo bruto.
3. Adicione 55 mL de uma mistura de acetato hexano/etila na proporção de 92:8 em um Becker contendo 7,5 g de SiO₂ (tamanho dos poros 60 Å, 35-70 μm tamanho de partícula, para cromatografia flash). Mexa o frasco para obter uma pasta homogênea. Transfira o chorume para uma coluna (40 mm de diâmetro interno) e embale a coluna que adia o solvente. Se necessário, elute mais uma vez para remover todas as bolhas da fase estacionária.
4. Dissolva o petróleo bruto em uma quantidade mínima de acetato de etila e, em seguida, transfira essa solução para a coluna. Usando os mesmos 55 mL de uma mistura 92:8 hexanoes/acetato de etila, elute o material, coletando o efluente da coluna em tubos de ensaio e seguindo pelo TLC para obter o produto puro desejado.
5. Concentre a solução pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais alto vácuo por pelo menos 1 h. Analise uma amostra do produto purificado por ¹H e ¹³C NMR usando CDCl₃.
   CUIDADO: O acetato e os hexanes do etilo são inflamáveis. SiO₂ pó é um irritante respiratório.

O benzeno polisubstituído (3b, Figura 1)foi isolado como óleo incolor (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% de rendimento) utilizando nosso protocolo. A estrutura e a pureza podem ser avaliadas nos espectros NMR ¹H e ¹³C apresentados na Figura 2 e na Figura 3. Picos para os prótons aromáticos no anel benzeno central (δ 8.37 e δ 7.72 ppm) foram usados como sinais diagnósticos para a formação do produto.

6,8-diphenyl-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H)-um (3b). R_f = 0,26 (92:8 hexanoes/etila acetato); ¹H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d):δ 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7,49-7,37 (m, 8H), 2,89 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (ap t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (quint, J = 6,02 Hz, 2H). ¹³C NMR (125MHz, Clorofórmio-d): δ 23,19, 28,01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51, 198.60. HRMS m/z (ESI): calcd. para C₂₂H₁₉O [M+H]⁺ 299.1436, encontrado 299.1420.

Vários anéis de benzeno polisubstituídos foram preparados em altos rendimentos usando nosso protocolo(Figura 1). ¹⁵ Todos os produtos foram analisados por ¹H e ¹³C NMR, bem como espectrometria de massa de alta resolução (HRMS), a fim de caracterizá-los plenamente.

A análise gc pode ser usada como um método alternativo para a detecção dos produtos; embora, a análise tlc funciona de forma eficiente também. Todos os produtos são uv-ativos e mancha na presença de solução básica KMnO₄ aquoso. Um plugue da sílica é adequado para a purificação dos produtos.

Os rendimentos óptimos foram obtidos ao empregar uma relação de 2:1 para alkynes e compostos α,β-insaturated, respectivamente; 2 equiv. de persulfato de amônio e 85 °C como temperatura de reação. No processo de otimização, a reação entre fenilacetylene 1a e fumaronitrile 2a foi escolhida como reação do modelo(Tabela 1). O aumento da quantidade do composto α,β-insaturado levou a um resultado inferior(Tabela 1,entrada 3). Variações da quantidade de (NH₄₎₂S₂O₈ foram testadas e em todos os cenários foi observada uma diminuição na produção de 3a (Tabela 1,entradas 4 e 5). A alteração da temperatura de reação para 25 °C resultou em um desligamento completo da reatividade(Tabela 1,entrada 6). Aumentar a temperatura de reação para 95 °C não aumentou o rendimento (Tabela 1,entrada 7).

Figura 1: Esquema geral e escopo da transformação. Condições gerais: 2 mL de água, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 mmol), (NH₄)S₂O₈ (2,0 mmol, solução aquosa 1,3 M), 85 °C, 8 h. Rendimentos dos produtos isolados. ^{a um} Usando 4,0 mmol de (NH₄)S₂O₈, 24 h tempo de reação. Este número foi modificado a partir de Souza et al.¹⁵Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 2: ¹H NMR de 3b. Espectro obtido em CDCl₃ a 400 MHz. Esse número foi modificado a partir de Souza et al.^15. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 3: ¹³C NMR de 3b. Espectro obtido em CDCl₃ a 400 MHz. Esse número foi modificado a partir de Souza et al.^15. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 4: Mecanismo de reação proposto. Esse número foi modificado a partir de Souza et al.^15. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Entradaa	Proporção 1a:2a	NH 4 S 2 O 8 NH4S2O8	Temperatura	Rendimento (%)b
		(Equiv) (Equiv) (Equiv) (E	(T, °C)
1	1:1	2.0	85	69
2	2:1	2.0	85	90
3	1:2	2.0	85	65
4	2:1	1.0	85	56
5	2:1	3.0	85	72
6	2:1	2.0	25	0
7	2:1	2.0	95	88
a um Condições gerais para a otimização: Na sequência, 1,0 mL de água, 1a (0,5 ou 1,0 mmol), 2a (0,5 ou 1,0 mmol), (NH4)2S2O8, 8 h. bRendimento do produto isolado.

Tabela 1. Otimização das condições de reação. Esta tabela foi modificada a partir de De Souza et al.¹⁵

O método aqui relatado foi projetado para ser uma configuração experimental muito simples e leve para a síntese de benzenos polifuncionados na água¹⁵. nossas condições, pudemos observar excelentes rendimentos para os produtos através do uso de persulfato de amônio. Uma solução aquosa de persulfato recém-preparada deve ser usada; no entanto, o persulfato de amônio sólido também pode ser empregado sem perda de rendimento. A atenção à temperatura do meio de reação é obrigatória. Um aumento de 10 °C além da temperatura otimizada (85 °C) tem um efeito deletério sobre o rendimento (Tabela 1, entrada 7)¹⁵. O tempo de reação pode ser aumentado sem afetar proeminentemente o rendimento. Durante a reação, uma agulha deve ser inserida no septo para aliviar a pressão eventual no tubo.

Notamos que a reação envolvendo o alquino rico em elétrons 1-etilnyl-4-methoxybenzzene era lenta, assim decidimos usar 4 equiv. de persulfato de amônio durante 24 h de tempo de reação para alcançar um rendimento adequado (3d, Figura 1).

O trabalho neste protocolo envolve uma etapa da centrífuga e uma etapa da extração usando o acetato do etilo. A etapa da centrífuga torna todo o processo de isolamento muito mais fácil, uma vez que qualquer eventual emulsão formada pode ser quebrada prontamente. Também evita o uso de agentes de secagem à medida que a separação das fases aquosa e orgânica acontece de forma mais eficiente. Escolhemos acetato de etila por razões sustentáveis^16; No entanto, outros solventes comuns para extração também podem ser usados.

Não observamos purificações desafiadoras para os produtos; assim, um plugue da sílica foi empregado fazendo o processo inteiro mais operacionalmente e economicamente atrativo. A maioria dos produtos foi purificada por meio de 92:8 (acetato hexano/etila). (3d, Figura 1) foi purificado usando 80:20 (acetato hexano/etilo) e(3e, Figura 1)foi purificado usando 90:10 (hexano/acetato de etila).

Este protocolo direto fornece uma matriz de anéis de benzeno funcionalizados em altos rendimentos; no entanto, o método está atualmente limitado a alquinses terminais e compostos alifáticos β-insaturados. ¹⁵ Alquinses internos não forneceram os produtos-alvo. Na reação empregando 4-fenilbut-3-yn-2-ol, uma redução formal do vínculo triplo ocorreu durante a transformação, enquanto o dimetil mas-2-ynedioate deu um produto de ciclotrimerização. O α aromático, β-insaturated cetona 4-phenillbut-3-en-2-one de fato deu o produto, mas não era separável empregando apenas um plugue de sílica. Como estávamos com o objetivo de empregar a menor quantidade possível de sílica e solventes e, consequentemente, reduzir o Fator E¹⁷, classificamos esse substrato como mal sucedido, a fim de preservar a sustentabilidade da transformação. Atualmente, estamos investigando modificações no procedimento, a fim de alcançar também esses substratos.

Em seguida, sugerimos um possível mecanismo de reação para a conversão (Figura 4, usando fenilacetileno e cetona de vinil metil como substratos representativos). Uma solução aquosa de (NH₄)₂S₂O₈ aquecimento produz sulfato radical (Figura 4, passo I). Tal radical é propenso a adicionar ao fenilacetileno fornecendo B radical e estireno provenientes radical B (Passo II). Cetona de vinil de metilo, B radical e estireno participam de uma reação de 3 componentes para dar c radical (Passo III). A ciclização de C fornece radical D (Etapa IV). A eliminação de R radical rende olefin E (Etapa V) e uma aromatização mais adicional permite a formação do produto alvejado (etapa VI).

Em resumo, nosso protocolo é um método conveniente para explorar a reação de benzannulação sem metais na água, cumprindo as demandas da química sustentável e defendendo em favor de configurações experimentais operacionalmente simples.

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brasil) pelo apoio financeiro (Grant FAPESP 2017/18400-6). Este estudo foi financiado em parte pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código Financeiro 001.