Time-of-Flight 양전자 방출 단층 촬영-컴퓨터 단층 촬영 스캐너를 사용한 뇌 산소 및 포도당 대사에 대한 다중 추적 연구

PET에 의한 산소 및 포도당 대사의 정량적 측정은 확립된 기술이지만 실제 프로토콜에 대한 세부 정보는 문헌에 드물게 설명되어 있습니다. 이 논문은 최첨단 양전자 방출 단층 촬영-컴퓨터 단층 촬영 스캐너에서 성공적으로 구현된 실용적인 프로토콜을 제시합니다.

저자는 여러 방사성 의약품 추적자와 함께 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 뇌 대사율(CMRGlc), 대뇌 대사율(CMRO₂), 뇌혈류(CBF) 및 대뇌 혈액량(CBV)의 측정을 결합한 패러다임을 개발하여 뇌 호기성 해당작용(AG)을 추정했습니다. 산화 및 비산화성 포도당 대사에 대한 이러한 생체 내 추정치는 건강 및 질병에 대한 인간 뇌 연구와 관련이 있습니다. 최신 양전자 방출 단층 촬영 컴퓨터 단층 촬영(PET-CT) 스캐너는 비행 시간(TOF) 이미징을 제공하고 공간 해상도를 크게 개선하며 아티팩트를 줄입니다. 이로 인해 더 낮은 방사성 추적자 선량으로 이미징이 크게 개선되었습니다.

최신 PET-CT 스캐너에 최적화된 방법에는 CMRGlc, CMRO₂의 고해상도 정량 측정을 생성하는 2시간 또는 3시간 스캔 세션 내에 흡입된 ¹⁵O 표지 일산화탄소(CO) 및 산소(O_{2 ),} 정맥 내 ¹⁵O 표지 물(H₂O) 및 ¹⁸F-데옥시글루코스(FDG)를 연속적으로 관리하는 것이 포함됩니다, CBF, CBV 및 AG. 이 방법 논문은 추적자 운동 모델 및 동맥혈 샘플로 뇌 대사를 정량화하기 위해 고안된 스캔의 실용적인 측면을 설명하고 인간 뇌 대사의 이미징 측정 예를 제공합니다.

인간의 뇌는 신진대사를 위해 산소와 포도당을 많이 소비합니다. 건강한 인간 뇌에서 포도당 대사의 비율은 뇌 호기성 해당작용(AG)으로 알려진 산소 사용 밖에서 발생하며, 그 목적은 집중적인 조사가 진행 중입니다 1,2,3,4,5. 동물 모델 및 인간에 대한 선행 연구에서는 AG와 발달 및 노화, 시냅스와 신경돌기 발달, 기억, 알츠하이머병의 아밀로이드 침착, 백질 기능과 질병 간의 연관성을 보고했습니다 1,6,7,8,9,10,11,12,13 . 따라서 노화와 부상 및 질병이 발생함에 따라 인간의 뇌를 더 잘 이해하기 위해 AG 및 뇌 대사의 다른 측면을 연구하는 데 지속적인 관심이 있습니다.

현재 생체 내에서 인간 뇌 AG를 평가하는 방법은 포도당의 대뇌 대사율(CMRGlc)¹⁴, 뇌 대사율(CMRO₂)¹⁵, 뇌 혈류(CBF)¹⁶ 및 대뇌 혈액량(CBV)¹⁷ 각각을 측정하기 위해 여러 산소 및 포도당 방사성 추적자를 사용한 PET 이미징이 필요합니다. 이미징 외에도 PET로 뇌 대사를 정량적으로 측정하려면 일반적으로 침습적 동맥 삽관 및 샘플링을 통해 동맥 입력 기능을 평가하는 것을 포함하여 다른 복잡성이 필요합니다. 참가자가 머리 움직임을 제한하면서 방사선 추적자 흡입에 대한 지침을 정확하게 따르도록 합니다. 반감기(2분)가 매우 짧은 방사성 추적자를 안전하고 효과적으로 취급하는 것; 대규모 데이터 세트 관리; 대사 매개변수를 정확하게 계산하기 위해 고급 분석 방법을 수행합니다. 또한 CMRGlc ^5,14의 추정을 위해 [¹⁸F]FDG를 사용하는 데 따른 제한 사항도 주목할 만합니다.

이 프로토콜은 우리의 경험에서 정량적 뇌 대사의 성공적인 측정과 가장 관련이 있는 실용적인 문제를 다룹니다. 이 프로토콜에는 필수 절차에 대한 설명과 일반적인 오류를 방지하기 위한 주의 사항이 포함되어 있습니다. 신진대사, 신경과학, 영상, 추적자 동역학 및 방사성 추적자 PET 이미징의 추론 방법의 보다 일반적인 원리에 대한 신중한 논의를 연기합니다. 대상 청중에는 PET를 사용한 대사 측정의 초보자뿐만 아니라 ¹⁵O 방사성 추적자를 사용하는 데 관심이 있는 경험이 풍부한 PET 연구원 및 임상의가 포함됩니다. 이 프로토콜은 인간 이미징 연구, 침습적 의료 절차, 방사성 추적자 및 정량적 추론 방법에 익숙하다고 가정합니다. 일반적으로 뇌 PET 영상에 대한 수많은 훌륭한 참고 문헌이 존재하며^{, 15} O-oxygen PET에 대해서는 보다 구체적으로¹⁹. [¹⁸F]FDG 및 PET 수행과 관련된 기타 실질적 문제에 대해 투르쿠 PET 센터는 귀중한 참고 자료와 광범위한 1차 연구 문헌에 대한 링크를 제공한다²⁰.

프로토콜 섹션은 규정 준수 및 성공적인 스캔에 필수적인 참가자 선택과 관련된 고려 사항으로 시작합니다. 다음으로, 프로토콜은 신경 해부학을 위한 MRI를 사용한 지지 스캔과 관련된 측면을 간략하게 설명합니다. 다음으로, 프로토콜은 산소 및 포도당 대사의 정량화에 중요한 조치를 포함하는 임상 실험실 주문을 설명합니다. 다음으로, 프로토콜은 사이클로트론 및 방사성 의약품 전달과 관련된 문제를 나열합니다. 설명은 이미징 시설의 진료 현장에서 근무하는 조사관의 관점을 취한 것일 뿐이며, 사이클로트론 시설 및 직원에게 필요한 고려 사항은 생략합니다. 다음으로, 프로토콜은 동맥 라인의 준비 및 관리에 대해 자세히 설명합니다. 동맥선을 설정하고 유지하려면 기관과 관련된 규정 준수 기준을 충족해야 하며, 프로토콜은 성공적인 워크플로우를 간략하게 설명합니다. 다음으로, 이 프로토콜은 참가자 위치, 감쇠 보정을 위한 CT, 방사성 의약품 투여 및 동맥 측정 수행에 대한 세부 정보를 포함하여 PET로 스캔하기 위한 필수 운영 절차를 제공합니다. 정맥 샘플링은 [¹⁸F]FDG를 사용한 CMRGlc 측정에서 동맥 샘플링에 대한 잠재적인 대안에 대해 논의합니다. PET 이미지 재구성 및 데이터 저장에 대한 섹션에서는 소프트웨어 매개 변수 및 정보 기술의 실용적인 문제에 대해 자세히 설명합니다. 퇴원 및 참가자 후속 조치에 대한 섹션에는 참가자 안전을 위한 필수 커뮤니케이션이 명시되어 있습니다. 중요한 보정 활동도 논의됩니다. 많은 적절한 분석 방법과 운동 모델은 출판 된 과학 보고서와 수많은 선례에 잘 설명되어 있습니다. 따라서 이 프로토콜은 주로 독자를 출판된 접근 방식의 참조로 안내합니다. 대표적인 결과는 프로토콜의 성공적인 구현을 보여줍니다. 논의 섹션에서는 프로토콜의 유리한 측면과 한계, 인간 신경 과학에서의 잠재력 및 안전과 관련된 문제를 자세히 설명합니다.

참고: Washington University School of Medicine의 Institutional Review Board와 Radioactive Drug Research Committee는 아래에 설명된 프로토콜에 기반한 모든 연구를 승인했습니다. 모든 인간 참가자는 아래 프로토콜에 따라 연구에 참여하기 전에 정보에 입각한 서면 동의를 제공했습니다. 이 프로토콜에 사용되는 모든 장비, 재료 및 시약과 관련된 자세한 내용은 재료 표를 참조하십시오.

1. 참가자 선정

1. 포함 기준
   1. 성인 참가자만 포함합니다. 참가자가 방사성 의약품 가스 흡입에 대한 지침을 포함한 연구 절차를 따를 수 있도록 하고, 정보에 입각한 동의 또는 적절한 대리 동의에 동의할 수 있는지 확인합니다. 참가자가 휴식 시 최대 2-3시간 동안 누운 자세로 영상을 촬영하고 휴식 없이 60분 동안 지속적으로 이미징을 수행할 수 있도록 합니다.
2. 제외 기준
   1. PET 당시 임신 등 방사성 약물 연구에 금기 사항이 있는 참가자는 제외합니다. MRI는 해부학적 이미지 정합, 공간 정규화 및 부분 부피 보정에 필요하므로 MRI에 대한 금기 사항이 있는 참가자를 제외합니다.
   2. 요골 동맥 삽관술을 시행할 때 요골 동맥 삽관에 대한 금기 사항이 있는 참가자를 제외합니다. 심각한 빈혈이 있거나 최근에 혈액 제제를 기증한 참가자는 침습적 동맥 샘플링으로 인해 총 혈액량 손실이 100mL를 초과할 수 있으므로 제외합니다.
   3. 심각한 폐 질환이 있는 참가자는 폐에서 [¹⁵O]O₂ 및 [¹⁵O]CO로 표시된 CO를 성공적으로 흡입하고 교환하는 능력이 손상될 수 있으므로 제외합니다. 관심 질환 외에 진행 중인 의학적 질환이 있는 개인은 대뇌 대사와 혈류에 상당한 변화를 일으킬 것으로 예상되는 개인을 제외합니다.
      참고: 이는 특정 프로젝트의 특정 목적 및 대상에 따라 달라지며, 예를 들어 프로젝트가 건강한 노화에 초점을 맞추고 있는 경우 큰 뇌졸중 또는 겸상 적혈구 빈혈이 제외 기준에 포함될 수 있습니다.
   4. [¹⁸F]FDG 투여 전에 혈당 수치가 165mg/dL 미만인 참가자는 제외합니다.

2. 신경 해부학을 위한 MRI

1. PET 스캔 전에 MRI를 예약합니다. 등방성 0.8-1.0mm 해상도의 자화 준비 MPRAGE(Rapid Gradient Echo) 펄스 시퀀스와 이상적으로는 모션 보정을 위한 전향적 방법을 포함하는 3T 스캐너용 MRI 프로토콜²¹을 보장합니다.
   참고: 전향적 동작 보정은 PET 이미징과 융합에 사용하기 위해 T1w 해부학적 구조를 추가로 최적화하지만, 머리 움직임을 피하는 것을 고수하는 참가자의 현재 PET 이미징에는 전향적 동작 보정의 생략이 그다지 중요하지 않을 수 있습니다. 고품질 T1w 해부학적 구조는 PET^22,23의 부분 부피 교정에 중요합니다.
2. 지역 구획 및 세분화, 아틀라스 등록 및 부분 부피 보정을 위한 신경 해부학적 MRI를 획득합니다. 참가자에게 침습적 동맥선 및 방사성 의약품을 투여하고 일정을 잡기 전에 성공적인 신경 해부학적 MRI를 확인합니다.

3. 실험실 주문

1. 임상적으로 인증된 실험실에서 동맥혈 가스, 헤모글로빈, 헤마토크릿 및 혈장 포도당을 주문하십시오. 흡연자와 변경된 헤모글로빈과 관련된 의학적 상태가 있는 사람들을 위해 정량적 옥시헤모글로빈, 일산화탄소헤모글로빈, 메트헤모글로빈을 주문하십시오.
2. 중환자 치료를 위해 설계된 것과 같은 검증된 장치를 사용하여 맥박 산소 측정법을 측정합니다.

4. 방사성 의약품의 납품

참고: PET로 뇌 산소 대사 및 AG를 측정하려면 반감기가 122초인 ^15O방사성 의약품을 생산 및 전달할 수 있는 사이클로트론 시설이 필요합니다. 사이클로트론 시설과 PET 스캐너 간의 방사성 의약품 운송은 방사성 추적자 투여 시 적절한 투여를 제공할 수 있을 만큼 충분하고 신뢰할 수 있을 정도로 빨라야 합니다.

1. 모든 방사선량 교정기에 전원이 공급되는지 확인하고 충분한 기기 예열 시간(일반적으로 최소 60분)을 허용합니다.
2. 기체 방사성 의약품의 경우 차폐 가스 캐니스터와 통합된 피코 전류계 선량 교정기를 PET 스캐너의 PET 갠트리 근처에 배치합니다. 멸균된 팽창식 벨로우즈, 미립자 필터, 대구경 플라스틱 폴리머 튜브, 클램프 및 일회용 마우스피스의 안전한 부착을 보장합니다. 그림 1을 참조하십시오.
3. [¹⁵O]CO 및 [¹⁵O]O₂ 전달을 위해 사이클로트론에서 나일론 가스 라인, 1/8인치 내경, 배기 아래에 대한 완전한 품질 보증 절차. 후속 주입을 위해 [¹⁵O]O_{2 의} 유도체로서 방사성 의약품 [¹⁵O]H₂O 를 생성하기 위한 정제된 수소 공급원 및 처리 장치의 완벽한 품질 보증. 그림 1을 참조하십시오.

5. 동맥 라인

1. 배치 및 관리
   1. 예를 들어 중재적 방사선학, 마취학 또는 중환자 치료학과와 같은 동맥선의 일상적인 배치를 위한 전문 교육을 받은 의사와 상담하여 요골 동맥을 캐뉼링합니다.
      1. 요골 동맥을 영상화하는 데 적합한 프로브가 있는 초음파 장치를 사용할 수 있도록 합니다.
      2. 중재 의사에게 동맥선 배치를 위해 선호하는 소모품, 가장 일반적으로 Seldinger 기술을 구현하는 가이드와이어가 있는 키트를 제공하십시오.
      3. 참가자의 주로 사용하지 않는 손에 혈관 카테터를 삽입하기 위해 모든 노력을 기울입니다.
   2. 경험이 풍부한 간호사 또는 이에 상응하는 의료 전문가의 서비스를 사용하여 요골 동맥 삽관 전반에 걸쳐 참가자를 평가하고 관리합니다.
      1. 초음파로 손의 측부 동맥 순환을 보장합니다.
      2. 동맥 삽관 중 멸균 필드를 준비하고 관리합니다.
      3. 멸균 도관술 절차로 중재 의사를 돕습니다.
      4. 강성 압력 라인을 프라임하고 300mm Hg로 가압 된 일반 식염수를 공급합니다.
   3. 2-3시간 프로토콜 동안 동맥압 파형의 일상적인 모니터링 및 동맥관 회로의 조작을 포함하여 지속적인 동맥관 관리를 수행합니다. 지속적인 동맥 샘플링을 위해 요골 동맥에 배압을 공급하는 것에서 연동 펌핑을 통한 동맥혈 추출, 쇄골 동맥 접근 유지 및 플러싱으로 인라인 스톱콕을 전환하십시오. 요골 동맥으로 흘러 들어가지 않는 선분을 프라이밍할 때는 개통을 유지하는 데 도움이 되도록 헤파린 처리된 용액(최대 10U/mL)으로 플러시합니다.
      참고: 요골 동맥 카테터의 효능에 대한 불확실한 증거를 감안할 때 요골 동맥 카테터를 유지하기 위해 가능한 한 헤파린 사용을 최소화하고 헤파린 유발 혈소판 감소증을 유발할 위험을 피하십시오.
   4. 성형 가능하지만 단단한 암 보드를 사용하여 요골 동맥 카테터와 라인을 고정하십시오. 스톱콕을 반복적으로 조작해도 요골 동맥 카테터를 방해하지 않도록 하십시오.
   5. 요골 동맥 카테터의 개통을 보장하기 위해 각 방사성 추적자 투여 전에 정상적인 동맥압 파형을 확인합니다.
2. 동맥 샘플용 감마 검출기
   알림: 동맥 입력 기능 측정을 위해 감마 감지 프로브 장치와 연동 펌프를 사용하십시오. [¹⁸F]FDG 및 기타 더 긴 반감기 방사성 추적자에 대해 손으로 채취한 샘플이 가능하지만, 참가자의 손 옆에 놓을 수 있을 만큼 충분히 작은 연동 펌프와 감마 검출기를 사용한 자동 샘플링을 통해 4개의 빠른 ¹⁵O 스캔 시퀀스를 사용하는 것이 크게 용이합니다.
   1. 동맥선 어셈블리를 요골 동맥 카테터에 가능한 한 가깝게 배치하여 감마 검출 프로브에서 최소한의 분산과 지연으로 측정합니다. 캐뉼레이션 사이트에서 라인 어셈블리를 통해 감마 검출 프로브까지의 경로가 라인 어셈블리에 사용할 수 있는 교정 데이터와 일치하는지 확인합니다.
   2. 무정전 전원 공급 장치를 통해 지속적인 전원을 공급하여 동시 감마 검출기에 대한 광전자 증배관의 안정성을 보장합니다. 우연의 일치 감지를 위해 100ns 타이밍 창을 사용하고 공칭 감지 감도가 10kcps를 통해 <1% 선형성으로 2.4cps ^kBq-1mL-1 이상인지 확인합니다.
      알림: 우연의 일치 감지를 위한 액체로 채워진 도파관은 깨지기 쉬우므로 보관 구역에서 PET 제품군으로 취급 및 운송할 때 주의가 필요합니다.

6. 스캐닝

1. 머리의 움직임을 최소화합니다.
   1. 스캔하기 전에 참가자에게 스캔 중 머리 움직임을 피하는 것의 중요성에 대해 교육합니다.
2. 연구 참가자 포지셔닝
   1. PET-CT 하드웨어 및 소프트웨어 구성이 연구 참가자의 머리 우선 또는 발 우선 위치로 스캔할 수 있는지 확인합니다. 가능하면 참가자의 사지와 몸통이 PET 갠트리 너머에 있고 참가자의 머리가 PET 갠트리 내의 중앙에 유지되고 CT 갠트리가 비어 있도록 PET에 대해 발 우선 위치를 선호합니다(그림 1).
   2. 최근 배뇨 확인, 적절한 의복 착용, 스캐너와 호환되지 않는 안경, 장신구 또는 머리 장신 제거와 같은 인간 PET-CT 스캔을 위한 모든 기존 프로토콜에 따라 참가자가 낮아진 갠트리 테이블에 눕도록 안내하고 배치합니다.
   3. 갠트리 테이블이 스캐너 구멍으로 이동할 때 모든 동맥 및 정맥 라인의 무결성을 보장합니다. 동맥 라인과 가압 식염수 공급원의 지속적인 연결을 보장합니다. 연동 펌프, 감마 감지 프로브 및 스캐너 구멍을 통과할 수 없는 기타 장치의 분리를 확인하고 나중에 다시 연결하십시오.
   4. 참가자의 편안함, 특히 머리, 목, 척추, 엉덩이 및 다리 굴곡의 위치를 위한 적절한 쿠션을 보장합니다. 폼 헤드레스트를 자유롭게 배치할 때 편안한 머리 위치를 확인한 다음 참가자에게 머리 움직임을 피하도록 상기시키기 위해 탄력 있고 접착력이 있으며 자체 탈착식 포장으로 참가자의 이마를 갠트리 테이블에 고정합니다. 보온성 향상을 위해 충분한 담요를 확보하십시오. CT 및 PET 스캔 전반에 걸쳐 머리 움직임을 피해야 할 필요성에 대한 참가자의 이해를 확인합니다.
      참고: 머리 받침대와 탄성 랩핑은 인지 장애가 있는 참가자의 머리 움직임을 실질적으로 제한합니다.
   5. 참가자의 사지와 몸통이 CT 갠트리 너머에 있고 참가자의 머리가 CT 갠트리의 중앙에 있을 때까지 갠트리 테이블이 스캐너 구멍을 통과하는지 확인합니다. CT 갠트리에 들어갈 때 참가자의 안낭 선을 수직 레이저 마커와 정렬한 다음 턱을 약간 아래쪽으로 기울입니다. 아래 설명된 대로 CT를 수행합니다. CT에서 이 포지셔닝이 PET 시야 내에서 전체 대뇌와 소뇌를 캡처하는지 확인합니다.
   6. 참가자의 머리가 PET 갠트리의 중앙에 올 때까지 갠트리 테이블이 스캐너 구멍을 통해 계속되는지 확인합니다. 동맥 및 정맥 라인에 대한 적절한 접근과 요골 동맥 캐뉼레이션을 수용할 수 있는 적절한 손목 확장을 보장합니다. 천장 배기구가 PET 갠트리 가장자리 근처에서 부주의하게 내뿜는 방사성 추적 가스를 효과적으로 제거할 수 있는지 확인하십시오. 아래 6.3-6.5단계에 설명된 대로 CT 및 PET를 수행합니다.
   7. PET 중 참가자를 정기적으로 모니터링하여 스캔하는 동안 최소한의 구두 의사 소통으로 참가자의 편안함을 평가합니다.
      참고: 발 우선 포지셔닝은 향상된 통신 및 흡입 튜브의 향상된 조작을 통해 방사성 추적 가스의 투여를 용이하게 합니다. 그러나 대부분의 갠트리 테이블의 경우 발 우선 위치는 열가소성 헤드 고정 마스크를 사용하는 것과 호환되지 않을 수 있습니다. 발 우선 포지셔닝은 머리보다 하체에서 발생하는 배출물로부터 머리를 보호하는 장치와도 호환되지 않을 수 있습니다. 이러한 보호막은 신체에서 발생하는 무작위 피해를 줄일 수 있습니다.
3. 감쇠 보정을 위한 CT
   1. 감쇠 보정에 적합한 저방사선 선량 헤드 CT를 얻습니다. 참가자가 스캔 중 휴식이 필요하고 스캐너를 떠난 경우, 후속 PET 영상의 콘솔 기반 재구성을 허용하기 위해 PET 세션을 재개하기 전에 CT 스캔을 반복합니다. 유용한 CT 매개변수에는 튜브 전류 75mA, 회전 시간 0.5초, 나선형 피치 1.5 및 튜브 전압 120kVp가 포함되며, 공급업체에서 권장하는 컨볼루션 커널과 512 x 512 x 88 매트릭스, 0.98 x 0.98 x 3.00mm³ 해상도로 재구성됩니다.
4. 기체 방사성 의약품의 투여
   1. 참가자들에게 첫 번째 가스 투여 전에 흡입 절차를 지시하고, 코로 숨을 쉬지 않고 튜브를 통해 숨을 들이쉬고 내쉬는 것에 중점을 둡니다.
   2. 피코 전류계 선량 교정기가 장착된 차폐 가스 저장 용기를 준비합니다. 가스 용기 내에서 팽창 가능한 벨로우즈를 사이클로트론의 단단하고 좁은 직경의 나일론 라인과 투여 중을 제외하고는 고정된 상태로 유지되는 반강성 대구경 플라스틱 폴리머 튜브에 연결합니다. Covid-19 전염병에 대해 공식화된 감염 통제 요구 사항에 따라 대구경 튜브와 일직선으로 바이러스 포획 미립자 필터를 배치합니다. 튜브 끝에 일회용 플라스틱 마우스피스를 부착합니다.
   3. 사이클로트론 시설에 기체 방사성 의약품을 가스 용기에 전달하도록 요청합니다.
   4. 모든 기체 방사성 의약품을 볼루스로 투여할 준비를 합니다. 흡입 절차는 모든 경우에 동일합니다.
      1. 팽창 가능한 벨로우즈로 전달되는 각 가스의 활성을 최대 활성으로 모니터링한 다음 활성이 방사성 약물 연구 위원회에서 허용하는 최대 선량(55mCi) 이하로 떨어질 때까지 기다립니다. 피코 전류계 선량 교정기를 사용하여 활동을 모니터링합니다. 방출에 대한 스캐너 획득을 시작합니다.
      2. 시간 활동 곡선의 시작을 획득하기 위해 흡입이 시작되기 직전에 스캔을 시작하십시오. 나머지 스캔 동안 3초 프레임 x 23, 5초 프레임 x 6, 10초 프레임 x 20, 30초 프레임으로 6-7분의 방출을 얻습니다.
      3. 참가자에게 숨을 충분히 내쉬고 참가자의 마스크를 내리도록 지시합니다.
      4. 참가자의 입에 마우스피스를 넣습니다. 참가자에게 입술로 마우스피스 주위를 단단히 밀봉한 다음 가능한 한 많이 숨을 들이마시도록 요청합니다. 참가자에게 폐가 기체 방사성 의약품을 흡수하는 것을 용이하게 하기 위해 몇 초 동안 숨을 참도록 요청합니다.
      5. 참가자에게 튜브를 통해 다시 숨을 내쉬도록 요청하여 잔류 기체 방사성 의약품을 벨로우즈로 다시 불어넣습니다. 튜브를 다시 고정하고 참가자에게서 회수합니다.
      6. 흡입 시작부터 호기 종료까지 벨로우즈의 가스 활동을 모니터링합니다. 활동의 차이로 투여된 총 용량을 계산합니다. 총 투여 용량이 20mCi를 초과하는 것을 목표로 합니다.
   5. [¹⁵O]CO. 1회 투여.공칭 시간 활동 곡선에 대한 동맥 측정을 모니터링합니다. 동맥 측정이 기술적으로 불충분한 경우, [¹⁵O]CO의 대체 용량을 투여합니다. 혈관 내 [¹⁵O]CO가 안정된 상태에 도달할 때까지 기다리며, 약^{1-2분이 소요됩니다 17}.
   6. [¹⁵O]O₂를 2회 순차적으로 투여합니다. 공칭 시간 활동 곡선에 대한 동맥 측정을 모니터링합니다.
      참고: 이 절차는 경미한 인지 장애가 있는 참가자에게도 강력합니다. 그러나 심각한 인지 장애 또는 안면 쇠약으로 인해 이 절차를 수행할 수 없는 참가자는 부적절한 방사성 추적자 투여 및 호기 중 주변 공기로의 가스 누출 위험을 최소화하기 위해 제외됩니다. 기체 방사성 추적자를 제거하기 위한 마스크의 지속적인 투여 및 사용에 대해서는 Iguchi et ^al.24 에 의해 보고되고 참조된 대체 방법을 참조하십시오.[¹⁵O]O₂ 를 중복으로 투여하는 것은 일반적으로 [¹⁵O]O₂ 로 얻어지는 낮은 신호 대 잡음 비율(바람직하지 않은 잡음 등가 수) 때문에 권장됩니다.
5. 주입된 방사성 의약품의 투여
   1. 사이클로트론 시설에 방사성 의약품 정맥을 스캐너 베이에 전달하도록 요청합니다.
   2. 모든 방사성 의약품을 볼루스로 정맥 투여할 준비를 합니다. 정맥 주사 절차는 모든 경우에 유사합니다.
      1. 최대 허용치([¹⁵O]H,₂O의 경우 25 mCi, [¹⁸F]FDG의 경우 6 mCi) 아래로 떨어질 때까지 잘 작동하는 선량계에서 선량을 모니터링합니다.
      2. 시간 활동 곡선의 시작을 확인하기 위해 정맥 주사 직전에 스캔을 시작하십시오. [¹⁵O]H₂O의 경우 3초 프레임 x 23, 5초 프레임 x 6, 10초 프레임 x 20 및 나머지 스캔 동안 30초 프레임으로 6-7분의 방출을 얻습니다. [¹⁸F]FDG의 경우 3초 프레임 x 23, 5초 프레임 x 24, 20초 프레임 x 9, 60초 프레임 x 13, 300초 프레임 x 7 및 351초 프레임 x 1에서 60분의 방출을 얻습니다.
      3. 즉시 정맥 주사를 주사하십시오. 주사기 내의 잔류 방사능을 측정하여 차이에 의한 투여 선량을 계산합니다. 총 투여 용량이 허용되는 최소 용량([¹⁵O]H,₂O의 경우 15 mCi, [¹⁸F]FDG의 경우 4 mCi) 미만이 아닌지 확인합니다.
      4. 공칭 시간 활동 곡선에 대한 동맥 측정을 모니터링합니다. [¹⁵O]H₂O의 경우 동맥 측정이 기술적으로 충분하지 않은 경우 대체 용량을 투여합니다.
         참고: [¹⁵O]H₂O의 투여는 전자가 정맥 주사될 수 있기 때문에 가스 투여보다 어떤 면에서는 더 간단합니다. 그러나 [¹⁵O]H₂O의 짧은 반감기로 인해 PET 스캐너 위치 및 [¹⁵O]H₂O가 생산 및 획득되는 위치에 따라 여전히 신중한 오케스트레이션이 필요합니다.

7. 동맥 측정

1. 연구 참가자를 스캐너에 배치한 후 방사성 제약 활동의 동맥 측정에 필요한 모든 장치를 준비합니다.
   1. 요골 동맥 혈관 테더, 단단한 압력 라인, 스톱콕, 생리 식염수 공급을 위한 가압 백, 감마 검출기를 위한 확장 카테터 세트, 연동 펌프를 위한 확장 카테터 세트 사이의 연결 무결성을 보장합니다. 요골 동맥에 기포가 유입되지 않고 기포가 동맥혈 추출을 위한 연동 펌핑을 방해하지 않도록 올바른 프라이밍을 확인하십시오.
      1. 감마 검출기의 경우 길이가 48cm 이하이고 프라이밍 부피가 0.6mL 이하인 마이크로보어 카테터 확장 세트를 사용하십시오.
      2. 연동 펌프의 경우 최대 허용 폐색 압력 한계를 설정합니다.
      3. 연동 펌프가 역류 방향으로 작동하는 주입 펌프인 경우 용기 개방 상태(KVO)를 유지하기 위한 최소 유량을 선택합니다.
2. 방사성 의약품을 투여하기 직전에 압력 백과 압력 모니터의 마개를 닫고 펌프를 300mL/h로 작동하십시오. 요골 동맥에서 혈액을 추출하고 감마 검출기용 확장 카테터 세트와 펌프용 확장 카테터 세트를 통한 혈액 추출을 확인합니다. 동맥 순환을 통한 방사성 의약품의 볼루스 통로 전반에 걸쳐 감마 검출기에서 방사성 의약품 활성의 지속적인 측정을 확인합니다²⁵.
3. PET 스캐너에서 시간 활동 곡선의 동시 획득을 확인합니다.
4. 300mL/h로 계속 펌핑하고 [¹⁵O]CO 흡입 후 최소 300초, [¹⁵O]O₂ 흡입 후 120초, [¹⁵O]H₂O 주입 후 120초, [¹⁸F]FDG 주입 후 300초 동안 감마 검출기에서 방사성 의약품 활성 측정을 확인합니다.
   1. [¹⁸F]FDG의 경우 PET 스캔이 끝날 때까지 20mL/h 이하의 감소된 펌프 속도로 혈액을 계속 펌핑합니다.
5. 각 동맥 측정 후 요골 동맥 카테터를 세척하도록 동맥 라인을 재구성합니다. 그런 다음 감마 감지기와 펌프에 전원을 공급하는 라인 회로를 세척합니다. 펌프를 통한 절연 회로의 경우 펌프 속도를 300mL/h로 설정합니다. 선택적으로, 중력 하에서 헤파린 식염수의 두 번째 백을 사용하여 펌프에서 혈액을 제거하기 위한 추가 흐름을 제공합니다.
   참고: 장기간의 영상 프로토콜과 동맥혈의 반복적인 샘플링을 감안할 때 라인 폐색의 위험이 높을 수 있으므로 조사팀과 간호사의 지속적인 경계가 필요합니다. 엄격한 멸균 조치를 사용하고 스톱콕으로만 구성된 폐쇄 회로를 유지하십시오.

8. 정맥 샘플링

1. 스캔하기 전에 정맥 접근을 위한 두 개의 부위를 설정하는데, 방사성 의약품 주입을 위한 요골 동맥 삽관과 반대쪽 삽입, 정맥 샘플링을 위한 동측 동맥 삽관을 설정합니다. 앞의 접근을 선호합니다.
2. 스캔하기 전에 주사기와 주사기 캡을 준비하십시오. 주사기와 캡을 지울 수 없게 표시하고, 모든 주사기의 캡을 씌우고, 분석 저울로 캡이 있는 주사기의 무게를 0.0001g 정밀도로 측정합니다. 최소 2mL의 혈액 채취 시작 및 완료 시 정맥 샘플링 시간을 기록합니다. 실온(20-25°C)에서 RCF 3,300× g 의 혈액 1mL를 최소 60초 동안 원심분리하여 혈장을 추출합니다. 68 Ge에 대해 보정된 우물 계수기를 사용하여 전혈 및 혈장에서의 활동을 계산합니다.
   참고: 정맥 샘플링은 주입 후 30-60분 동안 [^18F]FDG를 측정하는 데 가장 적합합니다. ^15O스캔 중에 얻은 정맥 샘플은 기술적으로 매우 까다롭고 제어하기 어려우며 동맥 샘플과 상관관계가 좋지 않습니다.

9. PET 이미지 재구성 및 데이터 저장

1. 5개의 하위 집합, TOF, 지연된 무작위, 모델 기반 절대 산란 스케일링, 감쇠 보정, 모든 패스 필터링(필터링 없음), 점 확산 기능 모델 없음, 스캔 시작 시 감쇠 보정, Bq ^mL-1로 재스케일링, 매트릭스 크기 220, 확대/축소 2 및 1.65mm의 등방성 복셀이 있는 3D ordinary-Poisson ordered subsets of expectation maximization(OSEM)을 사용하여 PET-CT의 이미지를 재구성합니다. 길이.
   참고: Zoom 2는 이미지 재구성의 가로 시야를 절반으로 줄여 참가자의 머리와 PET 감지기 링 사이의 주변 공간을 무시합니다. 명시된 매개변수는 [¹⁵O]O₂ 가스에 대한 시작 값이며, 이는 산란 변동성에 매우 취약하며 모델 기반 절대 산란 스케일링이 필요합니다. 역사적으로 산란을 위한 모델의 선택은 ¹⁵O 추적자의 재구성 품질에 큰 영향을 미쳤습니다. 또한 공급업체에서 구현한 산란 모델과 점 확산 함수 모델과 같은 다른 모델의 상호 작용은 현재 잘 이해되지 않습니다. 결과적으로 이 프로토콜은 점 확산 모델 없이 산란 모델만 구현합니다.
2. 스캐너 콘솔에서 재구성된 PET 데이터를 검토하여 적절한 방사성 추적자 투여와 최소한의 움직임을 보장합니다.
   1. 재구성된 PET, CT, norms 데이터 및 listmode 데이터에 대한 DICOM 파일을 저장합니다.
      참고: Listmode 데이터는 최적화된 재구성에 필수적이며, 이는 계산 비용이 많이 들고 일반적으로 스캐너 콘솔에서 수행할 수 없습니다. 목록 모드 데이터가 매우 크고(PET 세션당 >40GB) 적절한 저장 장치를 예약해야 합니다.

10. 퇴원 및 참가자 후속 조치

1. 라인 제거
   1. 멸균 기술을 사용하여 요골 동맥 카테터를 제거하고 직접 요골 동맥 압력을 수동으로 가합니다(자격을 갖춘 의료 전문가가 수행해야 함).
   2. 요골 동맥 폐색의 위험을 최소화하기 위해 특허받은 지혈 기술을 사용하여 15분 동안 압력을 가합니다.
   3. 카테터 팁에 혈전이나 파손이 있는지 검사합니다.
   4. 적절한 지혈이 이루어졌는지 확인한 후 멸균 거즈와 탄성 접착식 랩핑으로 압박 드레싱을 적용합니다. 손의 색, 온도, 감각 또는 기능에 변화가 있는지 검사합니다.
2. 가정 관리 지침
   1. 참가자들에게 퇴원 후 2시간 동안 압력 드레싱을 유지하도록 지시합니다.
      1. 참가자들에게 2시간 전에 삽관 부위에 출혈이나 멍이 있는지 검사한 다음 처방전 없이 구입할 수 있는 붕대를 감도록 지시합니다.
      2. 참가자들에게 24시간 동안 영향을 받은 손목/팔을 구부리거나 적시지 않도록 지시하고 48시간 동안 손목/팔과 관련된 격렬한 활동을 피하도록 지시합니다.
   2. 참가자들에게 퇴원 후 48시간 동안 감염된 손목/팔에 감염, 부상 또는 출혈의 징후가 있는지 검사하도록 지시합니다.
   3. 필요에 따라 연구 팀에 연락할 수 있는 여러 가지 방법을 제공합니다.
   4. 가벼운 타박상과 일시적인 불편함의 일반적인 합병증에 대해 안심시킵니다.
   5. 퇴원 후 24-48시간 이내에 연구 참가자에게 연락하여 추가 합병증이 발생하지 않았는지 확인하십시오.

11. 교정

1. 교차 캘리브레이션
   1. 웰 카운터의 절대 보정을 위해 ⁶⁸Ge 또는 ²²Na의 막대 참조 소스를 사용하십시오.
   2. 그런 다음 30-670mL의 물에 2% 아세토니트릴 또는 유사한 유기 용매가 포함된 10-37MBq의 [^18F]FDG 용액을 사용하여 교차 보정합니다. 감마 감쇠가 무시할 수 있는 방사능 억제를 제공하는 단단한 매체 병(폴리에틸렌 테레프탈레이트 또는 고밀도 폴리에틸렌)을 사용하십시오. 더 작은 부피의 병을 사용하여 스캐너 보어에서 교차 보정을 위한 더 적은 활동을 수용할 수 있습니다. 병에서 추출한 부분 표본을 사용하여 다른 모든 감마 검출 기기를 교차 보정합니다.
2. 카테터 교정
   1. 요골 동맥과 감마 검출 프로브 사이의 카테터와 라인 사용으로 인해 발생하는 분산 및 지연에 대한 보정 연구를 수행합니다.
      1. 지역 혈액 은행에서 유통 기한이 지난 혈액 제제, 온도 조절이 가능한 수조, 혈액 제제의 헤마토크릿 변형을 사용하십시오.
      2. 구획 장치를 조립하여 표지되지 않은 혈액 제제와 [¹⁸F]FDG 표지된 혈액 제제를 빠르게 번갈아 가며 카테터, 라인, 감마 검출기 프로브 및 연동 펌프의 조립체로 전달됩니다. 헤비사이드(Heaviside) "스텝 기능" 입력을 어셈블리에 전달하고 시간 경과에 따른 방사능을 측정합니다.
      3. 컨벌루션 커널의 분산과 지연을 추정합니다. 헤마토크릿에 따라 달라지도록 커널을 매개변수화합니다. 37°C에서 혈액 제제의 공급원으로 모든 보정을 수행합니다. 동일한 어셈블리를 사용하는 모든 인간 연구에 커널을 재사용합니다.
         참고: 이러한 보정은 내부 해부학이 아닌 외부 라인 어셈블리를 통한 분산 및 지연만 고려합니다.

이 프로토콜의 기술적으로 가장 어려운 측면 중 일부는 동맥 라인에서 데이터를 구성, 관리 및 성공적으로 수집하는 동시에 짧은 반감기 방사성 추적기를 관리하고 스캐너를 실행하는 것입니다. 그림 1은 연구 코디네이터, 중재자, 간호, 기술자 및 연구자에게 필요한 조직 및 운영 워크플로우를 요약한 현재 설정에 대한 조감도를 제공합니다. 위에서 설명한 방사성 의약품은 표준화된 흡수 값(SUVR)의 비율 계산을 포함하여 특정 활동의 비정량적 지도(그림 2)에 쉽게 통합됩니다. 전뇌 시간 활동 곡선(그림 3)은 활동 곡선의 불연속성을 유발하는 중요한 머리 움직임을 식별하는 데 도움이 되며, 120초에서 예상되는 [¹⁵O]CO의 고원과 그에 따른 신장 배설, 뇌 조직에서 추출되어 방사성 표지된 [¹⁵O]H₂로 대사될 때 볼루스 통과 후 [¹⁵O]O₂의 고원과 같은 감쇠 보정 후 추적자의 특징적인 특징을 제공하는 데 도움이 됩니다O, 몸 전체의 분포량이 증가함에 따라 주입된 [¹⁵O]H₂O의 단조로운 감소, ¹⁸F의 수명 동안 뇌에서 헥소키나제를 통한 [¹⁸F]FDG의 점진적인 흡수 및 인산화. 대사 [¹⁵O]H₂O의 상세한 모델 추정치는 원래 Mintun et al¹⁵에 의해 기술되었습니다.

혈관 내 분산에 대한 고려 사항을 생략하고 방출 데이터에서 강력한 기능을 강조하는 더 간단한 다항식 현상학은 Herscovitch et al^26,27에 의해 옹호되었습니다. 이 연구의 예시는 산소 대사를 위해 이 후자의 현상학만을 사용한다. 원위 요골 동맥을 캐뉼링하는 카테터의 감마 검출에 의해 기록된 동맥 입력 기능은 상당한 분산과 지연을 지니며, 이를 디콘볼루션해야 합니다. 우리는 일련의 감마 분포 모델의 모수 추정과 기하급수적으로 증가하는 안정 항²⁸을 위해 베이지안 방법을 선호했습니다. 그림 4는 [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O 및 [¹⁸F]FDG에 대한 결과를 보여줍니다. [¹⁵O]O_{2 에} 대한 결과는 또한 신진 대사의 [¹⁵O] H₂O 의 출현을 보여줍니다. 그림 5는 CBV, CBF, CMRO₂, CMRGlc 및 AG의 통계적 매개변수 맵을 보여주며, 이는 고전적 해당과정의 어금니 균형으로 정의됩니다: CMRGlc - CMRO₂/6.

그림 1: 설정 및 운영 워크플로우 요약. (A) 스캐너 베이에 필요한 필수 기기 및 부품의 개략도. 긴 스캐너 보어가 있는 PET-CT 스캐너의 경우, 참가자의 발 우선 위치는 가스 전달 장치의 기동성을 높이고 참가자와의 언어 및 비언어적 의사 소통을 개선하여 기체 방사성 의약품의 투여를 개선합니다. 가스 전달 시스템(청록색 및 파란색)은 기체 방사성 의약품의 운송을 위한 배기 장치 아래에 있는 사이클로트론의 좁은 직경의 나일론 튜브로 구성됩니다. 팽창 가능한 벨로우즈 및 피코 전류계 용량 교정기를 포함하는 차폐 가스 저장 챔버; 바이러스 입자를 포집하는 데 적합한 미립자 필터; 및 클램프와 플라스틱 마우스피스가 장착된 단자 대구경 플라스틱 폴리머 튜브. 호흡기 비말에 노출된 모든 부품은 일회용이거나 멸균 절차와 호환됩니다. 동맥혈 측정을 위한 기구 및 부품(빨간색 및 짙은 회색)은 요골 동맥 삽관을 유지하기 위한 압력 식염수, 511keV 소멸 광자의 일치를 위한 소형 감마 감지, 동맥혈 인출을 위한 연동 펌프 및 회수된 혈액 수집을 위한 용기를 제공합니다. 정맥 주사용 방사성 의약품은 사이클로트론이 공급하는 [¹⁵O]O₂ 가스에서 [¹⁵O]H₂O를 생성하거나 사이클로트론 방사성 약국(녹색)에서 공압 튜브를 전달하기 위한 합성 모듈이 필요합니다. 방사성 의약품의 정맥 투여에는 임상 등급의 선량 측정(자홍색)이 필요합니다. 전혈 및 혈장에서의 활성을 측정하려면 웰 카운터, 분석 저울 및 마이크로 원심분리기(빨간색)가 필요합니다. (B) 가스 공급 시스템에 대한 주석이 달린 상세한 보기. 약어 : PET-CT = 양전자 방출 단층 촬영 - 컴퓨터 단층 촬영. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 2: [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O 및 [¹⁸F]FDG에 대한 대표적인 정적 이미지로, 측두골에 대해 윈도우가 적용된 CT에 ~25% 투명도로 오버레이되었습니다. ¹⁵개의 O 방사성 추적자를 스캔한 결과, 참가자는 발을 먼저 향하게 하고 머리를 갠트리 테이블에 고정하는 탄성 접착 포장재만 사용했습니다. [¹⁸F]FDG의 스캔은 스캔에서 휴식을 취한 후 참가자를 거의 원래의 발 우선 위치로 되돌렸습니다. 약어 : CO = 일산화탄소; FDG = 플루데옥시글루코스; CT = 컴퓨터 단층 촬영. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 3: 전체 뇌의 대표적인 추적자 활동 곡선. (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O 및 (D) [¹⁸F]FDG. 전체 뇌는 해부학적 MPRAGE의 마스킹에 의해 정의되었습니다. 투여된 추적자 덩어리의 도착은 패널 A 및 B에서 첫 번째 PET 프레임의 타이밍보다 선행하거나 일치합니다. 약어 : CO = 일산화탄소; FDG = 플루데옥시글루코스; PET = 양전자 방출 단층 촬영; MPRAGE = 자화에 대비한 빠른 획득 그래디언트 에코. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 4: 대표적인 추적자 활동 곡선, 요골 동맥에서 지속적으로 샘플링하고 라인 어셈블리의 분산 및 지연을 디콘볼루션합니다. 예시는 (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O 및 (D) [¹⁸F]FDG를 설명합니다. 파란색 원은 동맥혈을 통과하는 좁게 고리가 있는 카테터를 둘러싼 우연의 일치 감지 프로브에 의해 측정된 데이터입니다. 프로브의 우연 계수에는 주변 광자(100ns의 장치 타이밍 창 내에 속하는 넓은 스펙트럼 무작위)에 반응하는 LYSO 결정의 기준선 섬광이 포함됩니다. 동맥혈은 연동 펌프의 원위 작용에 의해 요골 동맥에서 프로브를 통해 통과합니다. 자주색 점선은 프로토콜 섹션 11.2에 설명된 분산 및 지연에 대한 커널의 경험적 추정치입니다. 노란색 선은 분산 및 지연에 대해 보정된 추적 프로그램 활동 곡선을 나타냅니다. Simulated annealing은 추정된 커널과 우연의 일치 감지에서 얻은 데이터와 일치하는 노란색 선에 대한 일반화된 감마 분포의 매개변수를 추정합니다. 피팅된 데이터가 빨간색 선으로 나타납니다. 패널 (B)는 또한 Mintun et ^al.15에 의해 기술된 선형 특성을 갖는 것으로 가정된 [¹⁵O]O₂ 의 대사에서 [¹⁵O]H₂O를 나타냅니다. 약어 : CO = 일산화탄소; FDG = 플루데옥시글루코스; PET = 양전자 방출 단층 촬영; LYSO = 루테튬-이트륨 옥시오르토실리케이트. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 5: CBV, CBF, CMRO₂, CMRGlc 및 AG의 맵. CBV는 CMRO2, CMRGlc 및 AG의 정량적 추정에 필요합니다. 그러나 정맥동으로부터의 활동은 CMRGlc와 AG에 혼란을 주고 있습니다. 결과적으로, 정맥동은 마스킹을 통해 CMRO₂ 및 CMRGlc에서 제거되었습니다. 소뇌와 신피질의 대비는 AG에 대한 이전 연구와 일치합니다. 약어: CBV = 대뇌 혈액 용적; CBF = 대뇌 혈류; CMRO₂ = 산소의 대뇌 대사 속도; CMRGlc = 포도당의 대뇌 대사 속도; AG = 호기성 해당작용. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 6: 3세대에 걸친 PET 스캐너로 스캔한 건강한 대조군 연구 참가자의 [¹⁵O]H₂O의 정전기 방출의 예. 모든 재구성은 지연된 랜덤, 감쇠 보정 및 올 패스 필터링(필터링 없음)이 있는 3D OP-OSEM을 사용했습니다. 모든 재구성은 효율적인 임상 워크플로우에 적합한 매개변수가 있는 스캐너 콘솔에서 이루어집니다. 추가적인 수치 처리, 수정 또는 흐리게 처리는 사용되지 않았습니다. 비교를 위해 모든 스캐너 결과는 1.0mm³ 해상도에서 MNI152 아틀라스에 대한 강체 변환 및 삼선형 보간에 따라 표시됩니다. (A) BGO 결정 섬광체, 4회 반복 및 16개 하위 집합이 있는 OP-OSEM, 2.0 x 2.0 x 2.4mm³ 복셀, 6분 방출, 감쇠 매핑을 위한 Ge/Ga를 사용한 투과 스캔 및 단일 산란 시뮬레이션이 있는 PET 전용 스캐너. (B) LYSO 결정 신틸레이터가 있는 PET-MR 스캐너, 4개의 반복 및 16개의 하위 집합이 있는 OP-OSEM, 2.1 x 2.1 x 2.0mm³ 복셀, 10분 방출, 감쇠 매핑을 위한 외부 획득 CT 및 모델 기반 절대 산란 스케일링. (C) LYSO 결정 신틸레이터, 비행 시간 감지, 8회 반복 및 5개 하위 집합이 있는 OP-OSEM, 1.65 x 1.65 x 1.65mm³ 복셀, 6분 방출, 감쇠 매핑을 위한 통합 CT 및 모델 기반 절대 산란 스케일링이 있는 PET-CT 스캐너. 약어 : PET = 양전자 방출 단층 촬영; CT = 컴퓨터 단층 촬영; MR = 자기 공명; OP-OSEM = 기대값 최대화의 ordinary-Poisson ordered subsets; BGO = 비스무트 게르마네이트; LYSO = 루테튬-이트륨 옥시오르토실리케이트. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

흡입된 [¹⁵O]CO 및 [¹⁵O]_{O 2} 가스, [¹⁵O]H₂O의 정맥 주사 및 [¹⁸F]FDG의 정맥 주사를 사용한 산소 및 포도당 대사의 PET 이미징은 이전 세대의 PET 스캐너에서 축적된 이미징을 기반으로 한 중요한 역사적 전례를 가지고 있습니다 14,15,16,17,26,27. 이러한 데이터는 일반적으로 감쇠 매핑, 발광 제한 비스무트 게르마네이트(BGO) 신틸레이터 어레이, 고활성 투여 및 링형 격막을 사용한 2D 획득을 위해 게르마늄/갈륨 소스를 사용한 투과 스캐닝에 의존하여 제한된 신틸레이터 발광 및 계산적으로 저렴한 필터링된 백 프로젝션 재구성을 수용했습니다. 이 프로토콜에 설명된 스캐너를 포함한 최신 스캐너는 감쇠 보정을 위한 고해상도 CT, 공간적으로 조밀한 신틸레이터 구성으로 배열된 고발광 루테튬-이트륨 옥시오르토실리케이트(LYSO) 신틸레이터 어레이, 광자 검출의 효율성을 다중화하는 3D 획득, 소멸 이벤트의 공간 국소화를 개선하는 TOF 검출 전자 장치, 3D 일반 푸아송 순서 하위 집합을 사용한 계산적으로 진보된 재구성 방법을 사용합니다. 기대값 최대화(OP-OSEM). 새로운 스캐너는 더 낮은 방사선 선량^29,30에서 우수한 이미지 품질을 제공합니다. 3세대에 걸친 PET 스캐너의 비교 가능한 예시가 그림 6에 자세히 설명되어 있습니다.

이 프로토콜은 새로운 스캐너에서 PET 스캔의 정보 품질을 향상시키기 위해 몇 가지 추가 수정 사항을 활용합니다: 발 우선 위치 지정, 꼼꼼하게 시간을 맞춘 투여 투여, 자동화된 동맥 입력 기능 측정²⁵. 이를 통해 2-3시간의 스캔 세션 내에서 산소 및 포도당 대사의 4가지 개별 추적자에 대한 동맥 입력 기능 및 뇌 배출 데이터를 수집할 수 있습니다. 그런 다음 이러한 데이터를 기존 및 새로운 운동 모델링 방법과 부분 부피 보정 알고리즘에 제출하여 뇌 대사에 대한 고해상도, 고정밀 정량적 추정치를 생성할 수 있습니다. 중요한 것은 이 프로토콜이 뇌 산소 및 포도당 대사의 정량적 측정뿐만 아니라 뇌 AG의 계산도 허용한다는 것입니다. 특히, 최첨단 스캐너의 우수한 이미지 품질은 보다 사실적인 이미지 파생 동맥 입력 기능을 가능하게 할 뿐만 아니라 이전에는 동맥 샘플링과 뇌 방출 간의 타이밍 차이에 대한 잡음 또는 민감도로 제한되었던 새로운 분석 접근 방식을 가능하게 합니다¹⁹.

특히, 이미징 품질은 [¹⁸F]FDG보다 ¹⁵O 방사성 추적자를 사용하여 개선하기가 더 어렵습니다. ¹⁵O의 일시적인 122초 반감기는 심각한 정보 손실을 일으킵니다. 그러나 참가자의 머리와 PET-CT의 탐지 링 사이의 주변 공간에 가스가 축적될 수 있으므로 기체 방사성 추적자를 사용하는 것도 적절할 수 있습니다. 그곳에서 방사성 추적 가스의 배출은 무작위 및 산란의 중요한 원인을 형성할 수 있으며, 이로 인해 공기로 식별된 영역과 비교하여 산란 소스의 상대적 스케일링을 사용하는 공급업체에서 구현한 산란 보정 방법을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 정맥 주사하더라도 [¹⁵O]H₂O는 상당한 양이 [¹⁵O]H₂O 증기로 내뿜어지면 어려움을 겪을 수 있습니다. 기체 방사성 추적자를 청소하는 방법이 보고되었으나²⁴ 이 연구에서는 구현되지 않았다. 기존의 산란 보정 모델은 ¹⁵O 방사성 추적자를 이미징하는 데 부적절할 수 있으며, 이러한 추적자에 대한 최상의 성능은 정확한 감쇠 맵과 쌍을 이루는 재조정 없이 시야에서 소멸 광자의 절대 소스를 설명하는 산란 모델에 의존해 왔습니다. ¹⁵O 가스가 일반적으로 응축물을 형성하는 PET-MR 스캐너의 헤드 코일에 부착된 거울과 같은 하드웨어의 사소한 누락만으로도 배출 재구성에서 상당한 아티팩트를 생성할 수 있습니다. 참가자 이동에 따른 감쇠 맵의 불일치로 인해 발생하는 관련 아티팩트도 보고되었습니다³¹. 기체 방사성 추적자의 점 확산 특성과 산란 모델의 상호 작용이 아직 제대로 특성화되지 않았기 때문에 이 작업은 고해상도 PET에 필수적인 점 확산 모델링 방법을 생략했습니다. 각 트레이서에 대해 listmode에 대한 재구성 매개변수를 최적화하는 것이 가장 좋지만, 이 작업은 프로토콜 섹션 9.1에 설명된 대로 가능한 한 모든 트레이서에 동일하게 적용된 단순한 콘솔 재구성을 사용하여 예시를 제공합니다. 예시는 반드시 트레이서-키네틱 시간 척도의 가변성에 맞게 조정된 프레임 타이밍 스케줄을 보여줍니다. 예시는 단순성, 계수 통계의 비교 가능성, 각 트레이서에 사용할 수 있는 효과적인 공간 해상도, 각 트레이서에 대한 재구성 매개변수를 최적화하는 동안 발생할 수 있는 바이어스를 최소화하는 것을 강조합니다. ¹⁵O에 대한 기존 연구와의 비교를 위해 이 작업의 대표 결과는 이전에 비행 시간 획득^30,32를 가진 현대 PET-CT에 적합하다고 보고된 5개 하위 집합의 8회 반복을 사용합니다. Time-of-flight는 5개의 하위 집합을 4회 반복하여 향상된 이미징 해상도를 제공할 수 있으며, 이러한 최적화는 이 작업에 설명된 추적자에 대해 활발하게 조사되고 있습니다.

최신 PET-CT 스캐너의 더 긴 스캐너 보어는 방사성 추적 가스를 제공하는 조사관을 방해합니다. 제한된 갠트리 형상은 가스를 투여하고, 참가자에게 지침을 전달하고, 가스 관리 장치가 주변 공간으로 방사성 추적기를 누출하지 않도록 할 때 참가자의 입에 도달하는 어려움을 증가시킵니다. 따라서 참가자의 발 우선 위치는 이점을 보여줍니다. 대부분의 스캐너 하드웨어는 발 우선 위치를 신경 차폐 장치의 배치와 양립할 수 없게 만들며, 일반적으로 참가자의 목을 둘러싸고 참가자의 머리를 몸에서 분리하는 납 차폐를 배치합니다. 뉴로쉴딩은 신체에서 시야각으로 들어오는 무작위를 줄입니다. 주변 가스 방사성 추적자를 피하는 것과 비교하여 신경 차폐의 상대적 이점은 현재 잘 알려져 있지 않습니다.

뇌 신진대사의 정량화
이 논문은 Raichle et al. (CBF)¹⁶ 및 Martin et al. (CBV)¹⁷에 의해 기술된 혈류역학 및 Mintun et al. (CMRO₂)¹⁵ 및 Huang et al. (CMRGlc)¹⁴에 의해 기술된 대사에 대한 전통적인 모델을 사용한 분석 결과를 보여줍니다. 이러한 분석은 이 백서에 설명된 프로토콜을 사용하여 측정된 동맥 입력 함수와 배출 데이터를 활용합니다. 이미지 파생 방법과 같은 동맥 입력 기능을 측정하기 위한 대체 수단이 적극적으로 추구되고 있으며 침습적 방법에 대해 테스트되고 있습니다. 또한 기존 모델은 동적 이미징을 최대한 활용하여 운동 모델 매개변수를 추정합니다. 우리는 CBF와 CMRO₂ ^26,27의 다항식 표현을 사용하는 것을 선호했습니다. 우리는 CMRGlc를 추정하기 위해 Huang et al.의 방법을 선호하지만 베이지안 매개변수 추정^28,33을 사용합니다. AG는 최근에 해당작용 경로로 들어가지만 산화적 인산화 이외의 세포 기능에 기여하는 포도당의 척도로 고안되었습니다⁴. 그런 다음 뇌 AG를 계산하려면 CMRGlc 및 CMRO₂를 몰 당량으로 변환하고 전자에서 후자의 1/6을 빼기만 하면 됩니다.

부분 부피 보정
우리는 일반적으로 대칭 기하학적 전달 매트릭스 알고리즘(sGTM)³⁴을 사용하여 SUVR 이미지에 대한 지역 부분 부피 보정을 수행합니다. 이는 MRI로 얻은 고해상도 데이터에 의존하며, 여기에는 해부학적 염기서열만 포함될 수 있지만, 현재 프로토콜은 보다 정확한 지역 구획화를 위해 HCP(Human Connectome Project)와 같은 염기서열도 얻습니다. 우리는 해부학적(예: Desikan-Killiany³⁵) 및 기능적(예: Schaeffer³⁶ 또는 Glasser³⁷) 아틀라스를 모두 사용했습니다. 이전의 아틀라스는 종종 더 낮은 해상도에서 얻은 PET 이미지에 더 적합하고 이전 PET 연구에서 더 널리 사용되는 더 큰 관심 영역을 가지고 있습니다. 그러나 최신 아틀라스는 기능적으로나 세포구조학적으로 더 잘 정의되어 있으며 이제 Siemens Vision 스캐너로 얻은 것과 같은 고해상도 PET 이미징에 더 적합할 수 있습니다. ¹⁵O 스캔을 위한 SUVR 이미지는 앞서 설명한 대로 계산되고 전체 뇌 값⁴을 참조합니다. 그런 다음 위와 같이 키네틱 모델링을 사용하여 전뇌 CMRGlc 및 CMRO₂ 를 계산하여 SUVR 이미지를 절대 정량적 값으로 변환합니다. 이로부터 부분 부피 보정된 지역 AG를 계산할 수 있습니다. 동적 방출 이미징에 대한 우리의 모범은 표현의 단순성을 위해 부분 부피 보정을 보여주지 않지만, 동적 이미징을 설명하는 부분 부피 보정 방법은 현재 활발히 조사되고 있습니다.

프로토콜의 일반화 가능성 및 적응성
이 프로토콜은 PET에 의한 인간의 산소 및 포도당 대사 측정에서 달성 가능한 최고의 정확도, 정밀도, 재현성 및 해석 가능성을 획득하는 것과 관련된 방법론적 세부 사항을 설명합니다. 알려진 측정의 가장 높은 정확도와 정밀도는 동맥 입력 기능의 직접 측정, 고해상도 구조 MRI와의 공동 정합을 통한 관심 영역 결정, 통계 모델을 위한 매우 까다로운 계산 리소스 사용을 포함하는 추적 역학의 원리와 관행을 기반으로 한 분석에 속합니다. 특히, 침습적 요골 동맥 삽관과 연속적으로 반복되는 방출 스캔에 대한 유지 관리는 비용이 많이 들고 임상적으로 경험이 풍부한 팀의 참여를 요구하는 심각한 부상의 위험이 제한적입니다. ¹⁵O를 기반으로 하는 트레이서를 사용하는 것은 사이클로트론과 지원 팀에게 또 다른 도전 과제입니다. 이는 역사적으로 보고된 인간의 대사 측정치와 일치하며, 정량적 결과의 해석이 이전에 축적된 정보를 기반으로 구축되도록 합니다. 그러나 이러한 상세하고 침습적인 조치는 인간 신진대사에 대한 많은 질문에 충분할 수 있는 덜 침습적이고 덜 까다로운 방법을 검증할 수 있는 수단을 제공하기도 합니다. 적절한 검증에 따라, 요골 동맥 삽관은 많은 전문 연구를 위해 입력 함수⁽³⁸ )의 이미지 유래 소스로 적절하게 대체될 수 있습니다. 요골 동맥 삽관을 피하는 것은 또한 [¹⁵O]O_{2 의} 주요 대사 산물, 즉 [¹⁵O]H₂O의 직접 측정을 배제하며, 이는 혈장에서 [¹⁵O]H₂O와 원심분리된 적혈구에서 [¹⁵O]O₂ 를 추정하기 위해 원심분리된 요골 동맥 샘플에서 추정할 수 있습니다. 그러나 계산 집약적인 방법을 사용하여 동맥 순환에서 대사 [¹⁵O]H₂O의 출현을 파라메트릭으로 해결할 수 있으며, 이에 대한 선형 모델은 Mintun et al¹⁵에 의해 제안되었습니다. SUVR을 사용하는 많은 방법론은 침습적으로 얻은 데이터와의 비교에 따른 검증도 가능할 수 있습니다. 현재 활발한 연구 프로그램에서는 혈액 산소화 수준 의존적 효과에 기초한 산소화 추정치의 검증을 모색하고 있으며, ¹⁵O를 사용한 동시 측정은 추가적인 검증을 제공할 수 있다³⁹. 또한 이 프로토콜에서는 예시 없이 언급되었지만, listmode에서 이미지 재구성을 세부적으로 최적화하면 신진대사 측정의 품질을 향상시킬 수 있습니다. 또한, listmode 데이터의 동작 보정 및 부분 볼륨 보정과 같은 많은 특수 방법은 연구 질문이 필요할 때, 예를 들어 가끔 참가자가 과도한 머리 움직임을 보이거나 대뇌 척수액의 부분 부피 평균화로 인해 피질 위축에 대한 연구가 혼란스러워질 때 노력을 기울일 가치가 있습니다.

PET 스캔 시 주의사항
이 프로토콜은 참가자를 전리 감마선에 노출시킵니다. 여기에 설명된 총 PET 세션(4-6개의 ¹⁵O 스캔 및 1개의 FDG 스캔 포함)을 받은 참가자의 현재 방사선 추정치는 모든 방사성 추적자 투여를 포함하여 약 7mSv(0.7rem)의 평균 총 유효 선량을 산출합니다. 이는 연구 및 임상 실습에 사용되는 다른 방사선 추적자의 방사선량과 비슷하며, 방사선 작업자가 1년 동안 허용할 수 있는 총 방사선량의 14%에 해당합니다. 모든 참가자(및/또는 법적으로 허용되는 대리인)는 연구 등록에 대한 동의를 얻기 전에 잠재적인 방사선 위험에 대해 서면 및 구두로 주의 깊게 정보를 받습니다.

동맥 라인에 대한 주의사항
동맥 삽관의 합병증으로는 멍(흔함), 통증, 부기, 혈종(드물음), 삽입 부위의 출혈, 혈관 경련, 혈전증(드물음), 헤파린 식염수 사용 시 반응(매우 드물음) 등이 있습니다. 우리는 정기적으로 중재적 방사선 서비스를 사용하여 동맥 라인을 배치하고 합병증이 발생할 경우 관리합니다.

MRI 촬영 시 주의사항
미국 식품의약국(FDA)은 MRI 스캐너의 자기장에 들어가는 모든 의료기기가 표준화된 안전성 검사를 받도록 요구합니다. 참가자의 장치에 MRI Safe라고 표시되어 있으면 참가자에 대한 추가 위험 없이 표준 FDA 승인 스캔 조건을 사용하여 진행할 수 있습니다. 참가자의 기기가 MRI 조건부인 경우, 기기의 제조업체, 제조사 및 모델을 검토한 후 그에 따라 MRI 스캔 절차를 조정합니다. 또한 영상 촬영은 우연한 소견을 드러낼 수 있는 잠재적 위험이 있으며, 이는 불안, 추가 정밀 검사로 인한 재정적 손실, 드물게 임상적으로 지시된 후속 침습적 시술로 인해 발생하는 합병증과 같은 추가 위험을 초래할 수 있습니다.

제한 사항 요약
산소 및 포도당 대사 측정의 피할 수 없는 한계는 방사성 추적자 자체에 따라 다릅니다. ¹⁵분O-트레이서는 반감기가 짧기 때문에 고도로 전문화되고 접근 가능한 사이클로트론 시설의 존재를 포함하여 이 프로토콜의 가장 까다로운 요구 사항 중 많은 부분을 규정합니다. 기체 ¹⁵O-추적자는 만료된 가스²⁴ 의 소거 및 산란 보정을 위한 특수 방법과 같은 가스 관리의 복잡성을 소개합니다. [^18F]FDG는 [¹¹C]-포도당 추적자에서 대사 산물을 추적하는 데 따르는 상당한 어려움을 일괄적 상수 추정에 의한 교란과 교환합니다. 이 프로토콜은 또한 통합 PET-CT 스캐너의 제한된 형상으로 인해 발생하는 제한 사항이 있습니다. 참가자의 발 우선 위치는 감금 문제를 개선하지만 신경 보호 장치의 사용과 양립할 수 없습니다. 마지막으로, 침습적 요골 동맥 삽관의 사용은 그 자체로 중요한 제한 사항입니다. 요골 동맥은 뇌의 주요 동맥 공급을 대신하는 대리자입니다. 그러나 요골 동맥은 동맥이 뇌로 공급되는 흐름에서 다른 흐름 특성을 가질 수 있습니다. 또한, 침습적이고 고통스러운 절차는 연구 참가자의 인지 상태를 변화시켜 이 프로토콜로 추구할 수 있는 신경 영상 연구의 범위와 일반화 가능성을 제한합니다.

저자와 이 논문의 내용 사이에는 금전적 또는 기타 이해 상충이 없습니다.

우리는 특히 연구 참가자들의 이타심에 감사드립니다. 이 연구를 가능하게 해준 신경영상 연구소 연구 센터(Neuroimaging Labs Research Center), 나이트 알츠하이머병 연구 센터(Knight Alzheimer's Disease Research Center), 임상 영상 연구 센터(Center for Clinical Imaging Research, CCIR) 및 워싱턴 대학교 사이클로트론 시설(Washington University cyclotron facility)의 책임자와 직원들에게 감사드립니다. NIH R01AG053503, R01AG057536, RF1AG073210, RF1AG074992 및 1S10OD025214, Mallinckrodt Institute of Radiology 및 Washington University의 McDonnell Foundation for Systems Neuroscience로부터 연구 자금을 지원받은 것에 감사드립니다.