使用飞行时间正电子发射断层扫描-计算机断层扫描扫描仪对脑氧和葡萄糖代谢进行多示踪研究

通过 PET 定量测量氧和葡萄糖代谢是成熟的技术，但文献中很少描述实用方案的细节。本文提出了一种在最先进的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描扫描仪上成功实施的实用协议。

作者开发了一种使用正电子发射断层扫描 （PET） 和多种放射性药物示踪剂的范式，该范例结合了脑葡萄糖代谢率 （CMRGlc）、脑氧代谢率 （CMRO₂）、脑血流量 （CBF） 和脑血容量 （CBV） 的测量，最终得出脑需氧糖酵解 （AG） 的估计值。这些氧化和非氧化葡萄糖代谢的 体内 估计与人脑健康和疾病的研究有关。最新的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 （PET-CT） 扫描仪提供飞行时间 （TOF） 成像，并在空间分辨率和减少伪影方面取得了关键改进。这导致使用较低的放射性示踪剂剂量显着改善了成像。

最新 PET-CT 扫描仪的优化方法包括吸入 ¹⁵O 标记的一氧化碳 （CO） 和氧气 （O₂）、静脉注射 ¹⁵O 标记的水 （H₂O） 和 ¹⁸F 脱氧葡萄糖 （FDG） - 所有这些都在 2 小时或 3 小时扫描过程中进行，从而产生 CMRGlc、CMRO₂ 的高分辨率定量测量、CBF、CBV 和 AG。该方法论文描述了扫描的实际方面，旨在使用示踪剂动力学模型和动脉血样量化脑代谢，并提供了人脑代谢成像测量的示例。

人脑是新陈代谢的大量消耗者。健康人脑中的一部分葡萄糖代谢发生在氧气使用之外，称为脑有氧糖酵解 （AG），其目的正在深入研究^{中 1,2,3,4,5}。先前对动物模型和人类的研究报告了 AG 与发育与衰老、突触和神经突发育、记忆、阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白沉积以及白质功能和疾病之间的关联 1,6,7,8,9,10,11,12,13 .因此，人们对研究 AG 和脑代谢的其他方面产生了持续的兴趣，以更好地了解人脑随着年龄的增长和受伤和疾病的发展。

目前，体内评估人脑 AG 的方法需要使用多种氧气和葡萄糖放射性示踪剂进行 PET 成像，以测量脑葡萄糖代谢率 （CMRGlc）¹⁴、脑氧代谢率 （CMRO₂）¹⁵、脑血流量 （CBF）¹⁶ 和脑血容量 （CBV）¹⁷.除了成像之外，使用 PET 定量测量脑代谢还需要其他复杂性，包括评估动脉输入功能，通常通过侵入性动脉插管和采样;确保参与者在限制头部运动的同时严格遵循放射性示踪剂吸入说明;安全有效地处理半衰期非常短（2 分钟）的放射性示踪剂;管理大型数据集;以及执行高级分析方法以准确计算代谢参数。同样值得注意的是使用 [¹⁸F]FDG 估计 CMRGlc ^5,14 的局限性。

根据我们的经验，该协议解决了与成功测量定量脑代谢最相关的实际问题。该协议包括基本程序的描述和避免常见错误的注意事项。它推迟了对代谢、神经科学、成像、示踪剂动力学和放射性示踪剂 PET 成像推断方法的更一般原则的仔细讨论。目标受众包括使用 PET 进行代谢测量的新手，以及对使用 ¹⁵O 放射性示踪剂感兴趣的更有经验的 PET 研究人员和临床医生。该协议假定熟悉人体成像研究、侵入性医疗程序、放射性示踪剂和定量推理方法。关于脑部 PET 成像，通常存在大量出色的参考文献¹⁸，更具体地说是 ¹⁵O-氧 PET¹⁹。对于 [¹⁸F]FDG 以及执行 PET 的其他实际问题，图尔库 PET 中心提供了有价值的参考资料以及指向大量原始研究文献的链接²⁰.

实验方案部分首先介绍了参与者选择的相关注意事项，这些注意事项对于合规性和成功扫描至关重要。接下来，该协议概述了与使用 MRI 进行神经解剖支持扫描有关的方面。接下来，该协议描述了临床实验室命令，其中包括对氧气和葡萄糖代谢定量很重要的措施。接下来，该协议列出了涉及回旋加速器和放射性药物递送的事项。描述仅从在成像设施中护理点工作的研究人员的角度出发，忽略了对回旋加速器设施和工作人员所需的考虑。接下来，该协议详细介绍了动脉导管的准备和管理。建立和维护动脉导管需要满足特定于机构的合规性标准，并且该方案概述了成功的工作流程。接下来，该协议提供了使用 PET 扫描的基本作程序，包括参与者定位、用于衰减校正的 CT、放射性药物的给药和进行动脉测量的详细信息。静脉取样讨论了使用 [¹⁸F]FDG 测量 CMRGlc 时动脉取样的潜在替代方案。关于 PET 图像重建和数据存储的部分详细介绍了软件参数和信息技术的实际问题。关于出院和参与者随访的部分记录了参与者安全的基本沟通。此外，还讨论了重要的校准活动。许多合适的分析方法和动力学模型在已发表的科学报告及其众多前因中都有很好的描述;因此，该协议在很大程度上将读者引导至已发表方法的参考文献。代表性结果表明协议的成功实施。讨论部分详细阐述了该协议的优点和局限性、它在人类神经科学中的潜力以及与安全有关的事项。

注意：华盛顿大学医学院机构审查委员会和放射性药物研究委员会批准了基于下述方案的所有研究。所有人类参与者在参与基于以下方案的研究之前都提供了知情的书面同意书。有关本协议中使用的所有设备、材料和试剂的详细信息，请参阅 材料表 。

1. 参与者选择

1. 纳入标准
   1. 仅包括成人参与者。确保参与者能够遵循研究程序，包括吸入放射性药物气体的说明，并能够提供知情同意或获得适当代理同意的同意。确保参与者可以在仰卧位进行长达 2-3 小时的成像，并休息，并连续 60 分钟不间断。
2. 排除标准
   1. 排除对放射性药物研究有禁忌症的参与者，例如在 PET 时怀孕。排除有 MRI 禁忌症的参与者，因为解剖图像配准、空间归一化和部分体积校正需要 MRI。
   2. 在进行桡动脉插管时，排除对桡动脉插管有任何禁忌症的参与者。排除患有严重贫血或最近捐献血液制品的参与者，因为侵入性动脉取样会导致总血容量损失可能超过 100 mL。
   3. 排除患有严重肺部疾病的参与者，因为他们在肺部成功吸入和交换标记的 [¹⁵O]_{O 2} 和 [¹⁵O]CO 的能力可能会受损。排除患有超出预期疾病的持续内科疾病的个体，这些疾病预计将显着改变脑代谢和血流。
      注意：这取决于特定项目的具体目的和目标，例如，如果项目专注于健康老龄化，则大中风或镰状细胞性贫血可能属于排除标准。
   4. 排除在施用 [¹⁸F]FDG 之前无法达到低于 165 mg/dL 血糖水平的参与者。

2. 用于神经解剖学的 MRI

1. 在 PET 扫描之前安排 MRI。确保 3T 扫描仪的 MRI 协议包括磁化制备的快速梯度回波 （MPRAGE） 脉冲序列，具有各向同性 0.8-1.0 毫米分辨率，理想情况下，运动校正的前瞻性方法²¹。
   注意：前瞻性运动校正提供了 T1w 解剖结构的额外优化，用于与 PET 成像融合，但对于坚持避免头部运动的参与者的当前 PET 成像，省略前瞻性运动校正不太可能产生重大影响。高质量的 T1w 解剖结构对 PET 的部分体积矫正具有重要意义^22,23。
2. 获取神经解剖学 MRI 以进行区域分割和分割、寰张配准和部分体积校正。在安排和让参与者接受侵入性动脉导管和放射性药物之前，验证神经解剖学 MRI 是否成功。

3. 实验室订单

1. 从临床认证的实验室订购动脉血气、血红蛋白、血细胞比容和血糖。为吸烟者和患有与血红蛋白改变相关的疾病的人订购定量氧合血红蛋白、碳氧血红蛋白和高铁血红蛋白。
2. 使用经过验证的设备测量脉搏血氧饱和度，例如专为重症医疗护理设计的设备。

4. 放射性药物的交付

注意：用 PET 测量脑氧代谢和 AG 需要一个能够生产和输送 ¹⁵O 放射性药物的回旋加速器设施，其半衰期为 122 秒。放射性药物在回旋加速器设施和 PET 扫描仪之间的运输必须足够快速，以便在放射性示踪剂给药时提供足够的剂量。

1. 确保所有放射性剂量校准器都有电，并留出时间进行足够的仪器预热（通常至少 60 分钟）。
2. 对于气态放射性药物，将受保护气体罐及其内置的皮安表剂量校准器放置在 PET 扫描仪的 PET 机架附近。确保安全连接经过灭菌的可扩展波纹管、微粒过滤器、大直径塑料聚合物管、夹具和一次性咬嘴。参见 图 1。
3. 对内径为 1/8 英寸、排气管的尼龙气体管路进行完整的质量保证程序，从回旋加速器输送 [¹⁵O]CO 和 [¹⁵O]O₂。纯化氢源和加工装置的完整质量保证，用于生成放射性药物 [¹⁵O]H₂O 作为 [¹⁵O]_{O 2} 的衍生物，用于后续注射。参见 图 1。

5. 动脉线

1. 放置和管理
   1. 通过咨询受过动脉导管常规放置专业培训的医生来插管桡动脉，例如介入放射学、麻醉学或重症监护医学。
      1. 提供带有探头的超声设备，用于对桡动脉进行成像。
      2. 为介入医生提供他们喜欢的用于动脉导管放置的耗材，最常见的是带有实施 Seldinger 技术的导丝的套件。
      3. 尽一切努力将血管导管插入参与者的非惯用手。
   2. 使用经验丰富的护士或同等医疗保健专业人员的服务在整个桡动脉插管过程中评估和管理参与者。
      1. 通过超声确保手的侧支动脉循环。
      2. 在动脉插管期间准备和管理无菌区。
      3. 协助介入医生进行无菌插管手术。
      4. 灌注刚性压力管路并供应加压至 300 毫米汞柱的生理盐水。
   3. 在 2-3 小时方案期间进行连续动脉导管管理，包括动脉压波形的常规监测和动脉导管回路的作。对于连续动脉采样，将在线旋塞阀从为桡动脉提供背压切换到通过蠕动泵提取动脉血，再到冲洗和维持桡动脉通路。当灌注从未流入桡动脉的线段时，用肝素化溶液（高达 10 U/mL）冲洗以帮助保持通畅。
      注意：鉴于其疗效的证据不确定，尽可能减少使用肝素来维持桡动脉导管，并避免引发肝素诱导的血小板减少症的风险。
   4. 使用可塑但坚硬的臂板来帮助固定桡动脉导管和导管。确保旋塞阀的重复作不会干扰桡动脉导管。
   5. 在每次放射示踪剂给药前确认正常的动脉压波形，以确保桡动脉导管通畅。
2. 用于动脉样本的伽马探测器
   注意：使用 γ 检测探头装置和蠕动泵进行动脉输入功能测量。尽管手绘样品对于 [¹⁸F]FDG 和其他半衰期较长的放射性示踪剂是可行的，但通过使用蠕动泵和足够紧凑的伽马探测器进行自动采样，可以大大方便采用四次快速 ¹⁵O 扫描序列，以便放置在参与者的手旁边。
   1. 将动脉导管组件放置在尽可能靠近桡动脉导管的位置，以便在 γ 探测探针处以最小的色散和延迟进行测量。确保从插管部位穿过管路组件到 Gamma 检测探头的路径与管路组件可用的校准数据一致。
   2. 通过不间断电源提供持续电源，以确保符合伽马探测器光电倍增管的稳定性。对于重合检测，使用 100 ns 定时窗口，并确保标称检测灵敏度至少为 2.4 cps ^{kBq-1 mL-1}，在 10 kcps 范围内线性度为 <1%。
      注意：用于重合检测的充液波导很脆弱，在处理和从存储区域运输到 PET 套件时需要小心。

6. 扫描

1. 最大限度地减少头部运动
   1. 在扫描之前，请教育参与者在扫描过程中避免头部运动的重要性。
2. 研究参与者的定位
   1. 确保 PET-CT 硬件和软件配置允许以研究参与者的头先或脚先定位进行扫描。只要有可能，最好选择 PET 的双脚先位，这样参与者的四肢和躯干位于 PET 机架之外，参与者的头部保持在 PET 机架内的中心，而 CT 机架保持无人居住（图1）。
   2. 根据所有预先存在的人体 PET-CT 扫描协议，引导参与者躺在降低的龙门架上，例如确保近期排尿、穿着合适的衣服以及摘下与扫描仪不兼容的眼镜、首饰或发饰。
   3. 确保机架式手术台进入扫描仪孔时所有动脉和静脉管路的完整性。确保动脉管路与加压盐水源持续连接。确保断开蠕动泵、伽马射线检测探头和任何其他无法通过扫描仪孔的设备，然后重新连接。
   4. 确保参与者的舒适度，尤其是用于定位头部、颈部、脊柱、臀部和腿部屈曲的足够垫子。在自由定位泡沫头枕时确保舒适的头部定位，然后用弹性、自粘、自可拆卸的包裹物将参与者的前额固定在龙门桌上，以提醒参与者避免头部运动。确保有足够的毯子进行热舒适。确认参与者对在整个 CT 和 PET 扫描过程中避免头部运动的必要性的理解。
      注意：头枕和弹性包裹在很大程度上限制了头部运动，即使在认知障碍的参与者中也是如此。
   5. 确保机架台穿过扫描仪孔，直到参与者的四肢和躯干位于 CT 机架之外，并且参与者的头部位于 CT 机架的中心。进入 CT 机架时，将参与者的鼻眦线与垂直激光标记对齐，然后将下巴略微向下倾斜。如下所述进行 CT。在 CT 上确认此定位捕获了 PET 视野内的整个大脑和小脑。
   6. 确保龙门台继续穿过扫描仪孔，直到参与者的头部位于 PET 龙门架的中心。确保有足够的动脉和静脉管路通路以及足够的手腕伸展以适应桡动脉插管。确保天花板排气口可以有效去除 PET 龙门架边缘附近无意中呼出的放射性示踪气体。按照下面的步骤 6.3-6.5 中的说明执行 CT 和 PET。
   7. 在 PET 期间定期监测参与者，评估参与者在扫描过程中对最少口头交流的舒适度。
      注意：脚先定位有助于放射性示踪气体的给药，改善了通信并改进了吸入管的作。然而，对于大多数机架式手术台，脚先定位可能与使用热塑性头部固定面罩不兼容。脚先定位也可能与保护头部免受来自头部下方身体的辐射的设备不兼容。否则，这种盾牌可以减少来自身体的随机性。
3. 用于衰减校正的 CT
   1. 获得适合衰减校正的低辐射剂量头部 CT。如果参与者在扫描过程中需要休息并离开扫描仪，请在恢复 PET 会话之前重复 CT 扫描，以便基于控制台重建后续的 PET 成像。有用的 CT 参数包括 管电流 75 mA、旋转时间 0.5 s、螺旋节距 1.5 和管电压 120 kVp，以及供应商推荐的卷积核和重建为 512 x 512 x 88 矩阵、0.98 x 0.98 x 3.00 mm³ 分辨率。
4. 气态放射性药物的给药
   1. 指导参与者在第一次气体给药前进行吸入程序，重点是通过管子吸气和呼气，而不是通过鼻子呼吸。
   2. 准备配备皮安表剂量校准器的屏蔽储气容器。在气体容器内，将可膨胀波纹管连接到回旋加速器的刚性窄直径尼龙管以及半刚性大直径塑料聚合物管，该管除给药期间外保持夹紧状态。根据为 Covid-19 大流行制定的感染控制要求，将病毒捕获颗粒过滤器与大直径管对齐。将一次性塑料咬嘴连接到管路末端。
   3. 要求回旋加速器设施将气态放射性药物输送到气体容器。
   4. 准备将所有气态放射性药物作为推注给药。吸入程序在所有情况下都是相同的。
      1. 监测输送到可膨胀波纹管的每种气体的活性至峰值活性，然后等待活性降至放射性药物研究委员会允许的最大剂量 （55 mCi） 以下。使用皮安计剂量校准器监测活动。启动扫描程序采集排放物。
      2. 在吸入开始前立即开始扫描，以确保采集到时间活性曲线的起点。使用 3 秒帧 x 23、5 秒帧 x 6、10 秒帧 x 20 和 30 秒帧获得 6-7 分钟的发射，然后是其余扫描的 30 秒帧。
      3. 指示参与者完全呼气并降低参与者的面罩。
      4. 将咬嘴放入参与者的嘴中。要求参与者用嘴唇在咬嘴周围形成一个紧密的密封，然后尽可能多地吸气。要求参与者屏住呼吸几秒钟，以促进他们的肺部吸收气态放射性药物。
      5. 要求参与者通过管子再次呼气，将残留的气态放射性药物吹回波纹管中。重新夹住管子并从参与者那里取回它。
      6. 从吸气开始到呼气结束，监测波纹管中的气体活动。通过活动差异计算总给药剂量。目标是总给药剂量超过 20 mCi。
   5. 施用一剂 [¹⁵O]CO。监测动脉测量值的标称时间活动曲线。如果动脉测量技术上不足，则给予 [¹⁵O]CO 的替代剂量。让血管内 [¹⁵O]CO 达到稳定状态，大约需要 1-2 分钟¹⁷。
   6. 施用两次连续剂量的 [¹⁵O]O₂。监测动脉测量值的标称时间活动曲线。
      注意：即使对于轻度认知障碍的参与者，该程序也很稳健。但是，由于严重的认知障碍或面部无力而无法执行此程序的参与者被排除在外，以尽量减少放射性示踪剂给药不足和呼气过程中气体泄漏到周围空气中的风险。对于连续给药和使用面罩清除气态放射性示踪剂，请参阅 Iguchi 等人报告和引用的替代方法²⁴ 建议重复给药 [¹⁵O]_{O 2} 一式两份，因为 [¹⁵O]O₂ 通常获得较低的信噪比（不利的噪声等效计数）。
5. 注射放射性药物的给药
   1. 要求回旋加速器设施将静脉放射性药物输送到扫描仪舱。
   2. 准备将所有静脉注射放射性药物作为推注给药。所有病例的静脉注射程序都相似。
      1. 在井计数器剂量计中监测剂量，直到它低于最大允许值（[¹⁵O]H₂O 为 25 mCi，[¹⁸F]FDG 为 6 mCi）。
      2. 在静脉注射前立即开始扫描，以确保获取时间活动曲线的起点。对于 [¹⁵O]H₂O，使用 3 秒帧 x 23、5 秒帧 x 6、10 秒帧 x 20 和 30 秒帧获得 6-7 分钟的发射，然后在扫描的剩余时间内获得 30 秒帧。对于 [¹⁸F]FDG，使用 3 秒帧 x 23、5 秒帧 x 24、20 秒帧 x 9、60 秒帧 x 13、300 秒帧 x 7 和 351 秒帧 x 1 获得 60 分钟的发射。
      3. 及时注射静脉剂量。测量注射器中的残余放射性，以通过差异计算给药剂量。确保总给药剂量不低于允许的最小剂量（[¹⁵O]H₂O 为 15 mCi，[¹⁸F]FDG 为 4 mCi）。
      4. 监测动脉测量值的标称时间活动曲线。对于 [¹⁵O]H₂O，如果动脉测量技术上不足，则给予替代剂量。
         注意：[¹⁵O]H₂O 的给药在某些方面比气体的给药更简单，因为前者可以静脉注射。然而，由于 [¹⁵O]H₂O 的半衰期较短，这仍然需要仔细编排，具体取决于 PET 扫描仪的位置以及 [¹⁵O]H₂O 的产生和获得位置。

7. 动脉测量

1. 将研究参与者置于扫描仪中后，准备放射性药物活动动脉测量所需的所有设备。
   1. 确保桡动脉血管导管、刚性压力管路、旋塞阀、用于供应生理盐水的加压袋、用于伽马射线检测器的延长导管组和用于蠕动泵的延长导管组之间的连接完整性。确保正确灌注，这样就不会有气泡进入桡动脉，也没有气泡会干扰用于提取动脉血的蠕动泵送。
      1. 对于 γ 探测器，使用长度不超过 48 厘米且灌注体积不超过 0.6 mL 的微孔导管延长套件。
      2. 对于蠕动泵，设置最大允许的闭塞压力限制。
      3. 如果蠕动泵是以相反流向运行的输液泵，请选择保持容器打开 （KVO） 的最小流速。
2. 在施用放射性药物之前，立即关闭压力袋和压力监测器的旋塞阀，并以 300 mL/h 的速度运行泵。确认血液从桡动脉中提取及其通过用于伽马探测器的延长导管组和用于泵的延长导管组。确认在放射性药物通过动脉循环的整个推注通道中，伽马探测器中放射性药物活性的连续测量²⁵。
3. 验证从 PET 扫描仪同时采集的时间活动曲线。
4. 继续以 300 mL/h 的速度泵送，并在吸入 [¹⁵O]CO 后至少 300 秒、吸入 [¹⁵O]O₂ 后 120 秒、注射 [¹⁵O]H₂O 后 120 秒和注射 [¹⁸F]FDG 后 300 秒验证伽马检测器中放射性药物活性的测量。
   1. 对于 [¹⁸F]FDG，继续以不低于 20 mL/h 的降低泵速泵血，直到 PET 扫描结束。
5. 每次动脉测量后，重新配置动脉导管以冲洗桡动脉导管;然后，冲洗为 Gamma 检测器和泵供电的线路电路。对于通过泵的隔离回路，将泵流量设置为 300 mL/h。或者，在重力作用下使用第二袋肝素化盐水，以提供额外的流量以清除泵中的血液。
   注意：鉴于延长的成像方案和动脉血的重复采样，线路阻塞的风险可能很高，需要研究团队和护士持续保持警惕。使用严格的无菌措施并保持仅由旋塞阀配置的封闭回路。

8. 静脉取样

1. 扫描前，建立两个静脉通路部位，用于放射性药物注射的桡动脉对侧插管，以及用于静脉取样的桡动脉同侧插管。首选肘前进入。
2. 扫描前，准备注射器和注射器盖;对注射器和瓶盖进行不可磨灭的标识，加盖所有注射器，并使用分析天平称量带盖的注射器，精度为 0.0001 g。在开始和完成至少 2 mL 血液时记录静脉取样的时间。在室温 （20-25 °C） 下，以 3,300 × g 的 RCF 离心 1 mL 血液至少 60 秒以提取血浆。使用校准为 68 Ge 的孔计数器计数全血和血浆中的活性。
   注意：静脉取样最适合在注射后 ^18-30分钟测量 [60 F]FDG。在 ¹⁵O 扫描期间获得的静脉样本在技术上非常具有挑战性且难以控制，并且它们与动脉样本的相关性不佳。

9. PET 图像重建和数据存储

1. 从 PET-CT 重建图像，首选 3D 普通泊松有序期望最大化子集 （OSEM），具有 4-8 次迭代，每个子集有 5 个子集，TOF，延迟随机，基于模型的绝对散射缩放，衰减校正，全通过滤（无过滤），无点扩散函数模型，衰减校正到扫描开始，重新缩放为 Bq ^mL-1，矩阵大小为 220，缩放 2，各向同性体素为 1.65 毫米 长度。
   注意：Zoom 2 将图像重建的横向视野缩小了一半，从而忽略了参与者头部和 PET 检测器环之间的环境空间。所述参数是 [¹⁵O]O₂ 气体的起始值，该气体极易受到散射变化的影响，需要基于模型的绝对散射缩放;从历史上看，散射模型的选择强烈影响了 ¹⁵O 示踪剂的重建质量。此外，目前对供应商实现的散射模型与其他模型（如点扩散函数模型）的交互知之甚少。因此，该协议仅实现散射模型，而不实现点扩散模型。
2. 在扫描仪控制台上查看重建的 PET 数据，以确保充分的放射性示踪剂管理和最小的运动。
   1. 保存 DICOM 文件以用于重建的 PET、CT、规范数据和列表模式数据。
      注意：Listmode 数据对于优化重建至关重要，优化重建的计算成本很高，并且通常无法在扫描仪控制台上执行。Listmode 数据非常大（每个 PET 会话 >40 GB），必须预留足够的存储设备。

10. 出院和参与者随访

1. 线路移除
   1. 使用无菌技术取出桡动脉导管并手动施加直接桡动脉压力（这应由合格的医疗保健专业人员完成）。
   2. 使用专利止血技术施加压力 15 分钟，以最大限度地降低桡动脉闭塞的风险。
   3. 检查导管尖端是否有凝块或断裂。
   4. 在确保达到足够的止血效果后，使用带有无菌纱布和弹性自粘包裹物的压力敷料。检查手部的颜色、温度、感觉或功能是否有任何变化。
2. 家居护理说明
   1. 指导参与者在出院后保持压力敷料 2 小时。
      1. 指导参与者在 2 小时检查插管部位是否有出血或瘀伤，然后放置非处方绷带。
      2. 指导参与者在 24 小时内避免弯曲或弄湿受影响的手腕/手臂，并在 48 小时内避免涉及手腕/手臂的剧烈活动。
   2. 指导参与者在出院后 48 小时内检查受影响的手腕/手臂是否有感染、受伤或出血的迹象。
   3. 根据需要提供多种联系研究团队的方法。
   4. 为轻度瘀伤和短暂不适等常见并发症提供安慰。
   5. 出院后 24-48 小时联系研究参与者，以确保没有出现其他并发症。

11. 校准

1. 交叉校准
   1. 使用 ⁶⁸Ge 或 ²²Na 的杆状参比源对计井器进行绝对校准。
   2. 此后，使用 10-37 MBq [¹⁸F]FDG 溶液在 30-670 mL 水中加入 2% 乙腈或类似有机溶剂进行交叉校准。使用刚性培养基瓶（聚对苯二甲酸乙二醇酯或高密度聚乙烯），这些瓶子可提供放射性限制，伽马射线衰减可以忽略不计。使用较小体积的瓶子，以减少扫描仪孔中交叉校准的活动。使用从瓶子中取出的等分试样交叉校准所有其他 γ 检测仪器。
2. 导管校准
   1. 对在桡动脉和 γ 检测探针之间使用导管和线路引起的弥散和延迟进行校准研究。
      1. 使用来自当地血库的过期血液制品、受控温度浴和血液制品血细胞比容的受控变化。
      2. 组装隔室装置，在未标记和 [¹⁸F] FDG 标记的血液制品之间快速交替，这些血液制品被输送到导管、管路、γ 探测器探头和蠕动泵的组件。将 Heaviside“阶跃函数”输入提供给组件，并测量放射性随时间的变化。
      3. 估计卷积核的色散和延迟。参数化内核以随血细胞比容而变化。在 37 °C 下使用血液制品来源进行所有校准。 将内核重新用于所有采用相同程序集的人体研究。
         注意：这些校准仅考虑通过外部线路组件的分散和延迟，而不考虑内部解剖结构。

该协议的一些最具技术挑战性的方面涉及配置、管理和成功从动脉线路收集数据，同时管理短半衰期放射性示踪剂和运行扫描仪。图 1 提供了当前设置的鸟瞰点，总结了研究协调员、干预人员、护理人员、技术人员和研究人员所需的组织和作工作流程。上述放射性药物很容易纳入特定活动的非定量图谱中（图 2），包括标准化摄取值 （SUVR） 比率的计算。全脑时间活动曲线（图 3）有助于识别显着的头部运动，这将产生活动曲线的不连续性，并提供示踪剂的特征，在衰减校正后，例如 ¹²⁰秒时 [15 O]CO 的预期平台及其随之而来的肾脏排泄，推注后 [¹⁵O]_{O 2} 的平台，因为它被脑组织提取并代谢为放射性标记的 [¹⁵O]H₂O，注射的 [¹⁵O]H₂O 随着全身分布容积的增加而单调减少，以及在 ¹⁸F 的一生中通过己糖激酶在大脑中逐渐摄取和磷酸化 [¹⁸F]FDG。代谢 [¹⁵O]H₂O 的详细模型估计最初由 Mintun 等人描述¹⁵。

Herscovitch 等人提出了一种更简单的多项式现象学，它省略了对血管内分散的考虑，并强调了排放数据中的稳健特征^26,27。这项工作的范例只利用后一种现象学来进行氧代谢。通过从桡动脉远端插管导管的 γ 检测记录的动脉输入功能具有很大的分散和延迟，必须进行去卷积。我们赞成贝叶斯方法对一系列 gamma 分布和指数上升的稳态项模型进行参数估计²⁸。图 4 显示了 [¹⁵O]CO、[¹⁵O]O₂、[¹⁵O]H₂O 和 [¹⁸F]FDG 的结果。[¹⁵O]_{O 2} 的结果也说明了 [¹⁵O]H₂O 代谢的出现。图 5 显示了 CBV、CBF、_{CMRO 2}、CMRGlc 和 AG 的统计参数图，我们将其定义为经典糖酵解的摩尔平衡：CMRGlc - CMRO₂/6。

图 1：设置和运营工作流程摘要。 （A） 扫描仪舱中所需的基本仪器和部件的示意图。对于扫描仪孔较长的 PET-CT 扫描仪，参与者的脚先定位通过增加气体输送装置的可作性和改善与参与者的口头和非语言交流来改善气态放射性药物的给药。气体输送系统（青色和蓝色）包括来自回旋加速器的窄径尼龙管，用于排气，用于运输气态放射性药物;一个包含可扩展波纹管和皮安计剂量校准器的屏蔽气体储存室;适用于捕获病毒颗粒的微粒过滤器;以及装有卡箍和塑料咬嘴的末端大直径塑料聚合物管。所有暴露于呼吸道飞沫的部件都是一次性的或与灭菌程序兼容。用于动脉血测量的仪器和部件（红色和深灰色）提供用于维持桡动脉插管的加压盐水、用于 511 keV 湮灭光子重合的紧凑型伽马射线检测、用于动脉血液抽取的蠕动泵以及用于收集抽出血液的容器。用于静脉注射的放射性药物需要合成模块，以便从回旋加速器提供的 [¹⁵O]O₂ 气体中产生 [¹⁵O]H₂O，或从回旋加速器放射性药物学（绿色）产生气动管。静脉注射放射性药物需要临床级剂量测定（品红色）。测量全血和血浆中的活性需要计孔器、分析天平和微量离心机（红色）。（B） 气体输送系统的注释和详细视图。缩写：PET-CT = 正电子发射断层扫描-计算机断层扫描。请单击此处查看此图的较大版本。

图 2：[¹⁵O]CO、[¹⁵O]O₂、[¹⁵O]H₂O 和 [¹⁸F]FDG 的代表性静态图像，在 CT 上叠加了 ~25% 的透明度，用于颞骨窗口。¹⁵个 O 放射性示踪剂的扫描将参与者的脚先放，只有弹性自粘包装将头部固定在机架台上。[¹⁸F]FDG 的扫描在扫描中断后进行，然后将参与者恢复到大致原始的双脚优先姿势。缩写： CO = 一氧化碳;FDG = 氟脱氧葡萄糖;CT = 计算机断层扫描。请单击此处查看此图的较大版本。

图 3：全脑的代表性示踪剂活性曲线。 （A） [¹⁵O]CO、（B） [¹⁵O]O₂、（C） [¹⁵O]H₂O 和 （D） [¹⁸F]FDG。整个大脑是通过掩盖解剖学 MPRAGE 来定义的。给药示踪剂的推注早于或与图 A 和 B 中第一个 PET 帧的时间相吻合。缩写： CO = 一氧化碳;FDG = 氟脱氧葡萄糖;PET = 正电子发射断层扫描;MPRAGE = 磁化制备的快速采集梯度回波。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 4：从桡动脉连续采样的代表性示踪剂活动曲线，以及生产线组件中色散和延迟的反卷积。 示例描述 （A） [¹⁵O]CO、（B） [¹⁵O]O₂、（C） [¹⁵O]H₂O 和 （D） [¹⁸F]FDG。蓝色圆圈是由重合检测探针围绕通过动脉血的窄环导管测量的数据。来自探针的重合计数包括 LYSO 晶体响应环境光子的基线闪烁（落在 100 ns 器件定时窗口内的宽光谱随机）。动脉血通过蠕动泵的远端作用从桡动脉通过探头。紫色虚线是协议第 11.2 节中描述的 dispersion 和 delay 的内核的经验估计。黄线描述了针对色散和延迟校正的示踪剂活动曲线。模拟退火估计黄线的广义 gamma 分布参数，与估计的内核和重合检测数据一致。拟合的数据显示为红线。图 （B） 还表明 [¹⁵O]H₂O 来自 [¹⁵O]O₂ 的代谢，假定具有 Mintun 等人描述的线性特性 ¹⁵。缩写： CO = 一氧化碳;FDG = 氟脱氧葡萄糖;PET = 正电子发射断层扫描;LYSO = 镥-钇氧正硅酸盐。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 5：CBV、CBF、_{CMRO 2}、CMRGlc 和 AG 的图谱。 CBV 是定量估计 CMRO2 、 CMRGlc 和 AG 所必需的。然而，静脉窦的活动对 CMRGlc 和 AG 来说是混杂的。因此，通过掩蔽从 CMRO₂ 和 CMRGlc 中去除了静脉窦。小脑和新皮层之间的对比与先前的 AG 研究一致。缩写： CBV = 脑血容量;CBF = 脑血流量;CMRO₂ = 脑氧代谢率;CMRGlc = 葡萄糖的脑代谢率;AG = 需氧糖酵解。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 6：健康对照研究参与者在三代 PET 扫描仪上扫描的 [¹⁵O]H₂O 静电发射示例。 所有重建都使用具有延迟随机、衰减校正和全通滤波（无滤波）的 3D OP-OSEM。所有重建均来自扫描仪控制台，其参数适用于高效的临床工作流程。没有使用额外的数值处理、校正或模糊处理。为了可比性，所有扫描仪结果均以 1.0 mm³ 的分辨率对 MNI152 图集进行刚体变换和三线性插值后显示。（A） 带有 BGO 晶体闪烁体的纯 PET 扫描仪、具有 4 次迭代和 16 个子集的 OP-OSEM、2.0 x 2.0 x 2.4 毫米³ 体素、6 分钟发射、使用 Ge/Ga 进行透射扫描以进行衰减映射和单散射模拟。（B） 带有 LYSO 晶体闪烁体的 PET-MR 扫描仪，具有 4 次迭代和 16 个子集的 OP-OSEM、2.1 x 2.1 x 2.0 毫米³ 体素、10 分钟发射、用于衰减映射的外部采集 CT 和基于模型的绝对散射缩放。（C） 带有 LYSO 晶体闪烁体的 PET-CT 扫描仪，飞行时间检测，具有 8 次迭代和 5 个子集的 OP-OSEM、1.65 x 1.65 x 1.65 毫米³ 体素、6 分钟发射、用于衰减映射的集成 CT 和基于模型的绝对散射缩放。缩写：PET = 正电子发射断层扫描;CT = 计算机断层扫描;MR = 磁共振;OP-OSEM = 期望最大化的普通泊松有序子集;BGO = 锗酸铋;LYSO = 镥-钇氧正硅酸盐。 请单击此处查看此图的较大版本。

根据老一代 PET 扫描仪积累的成像，使用吸入 [¹⁵O]CO 和 [¹⁵O]O₂ 气体、静脉注射 [¹⁵O]H₂O 和静脉注射 [¹⁸F]FDG 对氧气和葡萄糖代谢进行 PET 成像具有重要的历史先验^{14、15、16、17、26、27}.这些数据通常依赖于使用锗/镓源进行透射扫描进行衰减映射、发光限制的锗酸铋 （BGO） 闪烁体阵列、高活性加样以及使用环形隔膜的 2D 采集，以适应有限的闪烁体发光和过滤的背投影重建，这些重建在计算上成本低廉。较新的扫描仪，包括本协议中描述的扫描仪，使用高分辨率 CT 进行衰减校正，以空间密集闪烁体配置排列的高发光镥-钇氧正硅酸盐 （LYSO） 闪烁体阵列，多路复用光子检测效率的 3D 采集，改善湮灭事件空间定位的 TOF 检测电子设备，以及具有 3D 普通泊松有序子集的计算高级重建方法期望最大化 （OP-OSEM）。新型扫描仪以较低的辐射剂量提供卓越的图像质量^29,30。图 6 详细介绍了三代 PET 扫描仪的类似示例。

该协议利用了几项额外的修改来提高来自较新扫描仪的 PET 扫描的信息质量：足优先定位、精心定时的剂量给药和自动动脉输入功能测量²⁵。这些允许在 2-3 小时的扫描会话中收集四种不同氧气和葡萄糖代谢示踪剂的动脉输入功能和脑发射数据。然后，这些数据可以提交给传统和新颖的动力学建模方法以及部分体积校正算法，以产生高分辨率、高精度的脑代谢定量估计。重要的是，该协议不仅允许定量测量脑氧和葡萄糖代谢，还允许计算脑 AG。值得注意的是，最先进的扫描仪的卓越图像质量实现了更逼真的图像衍生动脉输入功能以及新颖的分析方法，这些方法以前受到噪声或对动脉采样和脑发射之间时间差异的敏感性的限制¹⁹。

值得注意的是，与 [¹⁸F]FDG 相比，使用 ¹⁵O 放射性示踪剂提高成像质量更具挑战性。短暂的 122 s 半衰期为 ¹⁵O 会导致严重的信息丢失。然而，使用气态放射性示踪剂也可能是相关的，因为气体可能会积聚在参与者头部和 PET-CT 检测环之间的周围空间中。在那里，放射性示踪气体的发射会形成重要的随机和散射源，从而混淆供应商实施的散射校正方法，这些方法使用散射源的相对比例与确定为空气的区域相比。如果以 [¹⁵O]H₂O 蒸气的形式呼出大量，即使静脉注射 [¹⁵O]H₂O 也可能造成困难。已经报道了²⁴ 种清除气态放射性示踪剂的方法，但未在这项工作中实施。传统的散射校正模型可能不足以进行 ¹⁵O 放射性示踪剂成像，这些示踪剂的最佳性能取决于散射模型，这些模型考虑了视场中湮灭光子的绝对来源，无需重新缩放，并与精确的衰减图配对。即使是硬件的微小遗漏，例如连接到 PET-MR 扫描仪头线圈的镜子，¹⁵O 气体通常会在其上形成冷凝物，也可能在排放重建中产生大量伪影。还报告了参与者移动后不匹配的衰减图引起的相关伪影³¹。由于散射模型与气态放射性示踪剂的点扩散特性的相互作用尚未得到充分表征，因此这项工作遗漏了点扩散建模方法，这些方法对于高分辨率 PET 至关重要。为每个示踪剂优化 listmode 的重建参数是最佳实践，但这项工作提供了使用简单控制台重建的示例，这些重建尽可能相同地应用于所有示踪剂，如协议第 9.1 节所述。示例必须演示已适应示踪剂动力学时间尺度变化的帧计时时间表。这些示例强调了简单性、计数统计数据的可比性以及每个示踪剂可用的有效空间分辨率，并最大限度地减少了在优化每个示踪剂的重建参数时可能出现的偏差。为了与现有的 ¹⁵O 研究具有可比性，这项工作的代表性结果使用了 5 个子集的 8 次迭代，之前报道适用于具有飞行时间采集的现代 PET-CT^30,32。飞行时间可以通过 5 个子集的 4 次迭代产生更高的成像分辨率，并且这些优化正在积极研究中，以用于这项工作中描述的示踪剂。

现代 PET-CT 扫描仪的扫描仪孔径较长，阻碍了研究人员提供放射性示踪气体。在施用气体、向参与者传达指令以及确保气体管理设备不会将放射性示踪剂泄漏到周围空间时，受限的龙门架几何形状增加了到达参与者嘴巴的难度。因此，参与者的双脚先定位显示出优势。大多数扫描仪硬件使脚先定位与神经屏蔽装置的放置不兼容，神经屏蔽装置通常会放置铅屏蔽层，围绕参与者的脖子并将参与者的头部与身体隔开。神经屏蔽将减少从身体进入视野的随机性。与避免使用环境气体放射性示踪剂相比，神经屏蔽的相对益处目前知之甚少。

量化脑代谢
本文展示了使用 Raichle 等人 （CBF）¹⁶ 和 Martin 等人 （CBV）¹⁷ 描述的传统血流动力学模型以及 Mintun 等人 （CMRO₂）¹⁵ 和 Huang 等人 （CMRGlc）¹⁴ 描述的代谢模型的分析结果。这些分析利用了动脉输入函数和使用本文中描述的协议测量的排放数据。正在积极寻求测量动脉输入功能的替代方法，例如图像衍生方法，并针对侵入性方法进行测试。传统模型还充分利用动态成像来估计动力学模型参数。我们更喜欢使用 CBF 和 CMRO 的多项式表示₂ ^26,27。我们赞成 Huang 等人的方法估计 CMRGlc，但采用贝叶斯参数估计^28,33。AG 最近被认为是一种葡萄糖量度，它进入糖酵解途径，但有助于氧化磷酸化以外的细胞功能⁴。然后，计算大脑 AG 只需要将 CMRGlc 和 CMRO₂ 转换为摩尔当量，并从前者中减去后者的六分之一。

部分体积校正
我们通常使用对称几何传递矩阵算法 （sGTM） 对 SUVR 图像进行区域部分体积校正³⁴。这依赖于 MRI 获得的高分辨率数据，其中可以单独包括解剖序列，尽管目前的协议还获得了类似人类连接组计划 （HCP） 的序列，以实现更精确的区域分割。我们使用了解剖学（例如 Desikan-Killiany³⁵）和功能（例如 Schaeffer³⁶ 或 Glasser³⁷）图谱。以前的图谱通常具有较大的感兴趣区域，更适合以较低分辨率获得的 PET 图像，并且在之前的 PET 研究中得到了更广泛的应用。然而，较新的图谱在功能和细胞结构上更加明确，现在可能更适用于更高分辨率的 PET 成像，例如使用 Siemens Vision 扫描仪获得的成像。15 O 扫描的 SUVR 图像按照前面描述的计算方式计算，并参考全脑值⁴。然后按照上述方法使用动力学模型计算全脑 CMRGlc 和 CMRO₂，以将 SUVR 图像转换为绝对定量值。由此，可以计算出部分体积校正的区域 AG。虽然我们的动态发射成像示例没有展示部分体积校正以简化演示，但目前正在积极研究解释动态成像的部分体积校正方法。

协议的通用性和适应性
该协议描述了与通过 PET 测量人体氧和葡萄糖代谢获得最高可实现的准确性、精密度、可重复性和可解释性相关的方法细节。已知最高的测量准确度和精密度属于基于示踪剂动力学原理和实践的分析，其中包括直接测量动脉输入功能、通过与高分辨率结构 MRI 共同配准来确定感兴趣区域，以及对统计模型计算资源的高要求使用。特别是，有创桡动脉插管及其对连续重复发射扫描的维护成本高昂，并且严重损伤的风险有限，需要临床经验丰富的团队参与。使用基于 ¹⁵O 的示踪剂是回旋加速器及其支持团队面临的另一个挑战。这些与历史上报道的人类代谢测量值相符，并确保对定量结果的解释建立在先前积累的信息之上。然而，这些详细的侵入性措施也提供了验证侵入性较小、要求较低的方法的方法，这些方法可能足以解决人类新陈代谢的许多问题。经过适当的验证，桡动脉插管可以适当地替换为图像衍生的输入函数来源³⁸ 用于许多专业研究。避免桡动脉插管也排除了直接测量 [¹⁵O]O₂ 的主要代谢产物，即 [¹⁵O]H₂O，这可以从离心的桡动脉样本中估计出来，以估计血浆中 [¹⁵O]H₂O 的代谢和 [¹⁵O]O₂ 来自离心的红细胞。然而，计算密集型方法可用于参数化求解动脉循环中代谢 [¹⁵O]H₂O 的出现，Mintun 等人提出了一个线性模型¹⁵。许多使用 SUVR 的方法也可能适合在与侵入性获得的数据进行比较后进行验证。目前，积极的研究计划寻求根据血氧水平依赖性效应验证氧合估计值，并且同时使用 ¹⁵O 的测量可以提供进一步的验证³⁹。此外，虽然仅在本协议中提到而没有示例，但从 listmode 对图像重建进行详细优化可能会提高新陈代谢测量的质量。此外，当研究问题需要时，许多专业方法（例如 listmode 数据的运动校正和部分体积校正）可能值得努力，例如，当偶尔参与者有过度的头部运动或皮质萎缩的研究被脑脊髓液的部分体积平均混淆时。

PET 扫描注意事项
该协议使参与者暴露于电离伽马辐射。目前对接受过此处描述的总 PET 会话（包括 4 到 6 次 ¹⁵O 扫描和 1 次 FDG 扫描）的参与者的辐射估计值，导致平均总有效剂量（包括所有放射性示踪剂给药）约为 7 mSv （0.7 rem）。这与研究和临床实践中使用的其他放射性示踪剂的辐射剂量相当，占放射工作人员一年内允许的总辐射剂量的 14%。在获得研究登记同意之前，所有参与者（和/或其法律上可接受的代表）都以书面和口头方式被仔细告知潜在的辐射风险。

动脉导管的注意事项
动脉插管的并发症包括瘀伤（常见）、疼痛、肿胀、血肿（不常见）、插入部位出血、血管痉挛、血栓形成（罕见）和使用时对肝素化盐水的反应（非常罕见）。我们通常会使用介入放射学服务来放置动脉导管，并在出现任何并发症时进行管理。

MRI 的注意事项
美国食品药品监督管理局要求所有进入 MRI 扫描仪磁场的医疗设备都经过标准化安全测试。如果参与者的设备标记为 MRI Safe，那么我们可以继续使用 FDA 批准的标准扫描条件，而不会给参与者带来额外的风险。如果参与者的设备是 MRI 有条件的，我们会审查设备的制造商、品牌和型号，然后相应地调整 MRI 扫描程序。影像学检查还存在揭示偶然发现的潜在风险，这可能会带来额外的风险，例如焦虑、额外检查造成的经济损失，以及罕见情况下，后续的临床指示的侵入性手术引起的并发症。

限制摘要
测量氧气和葡萄糖代谢不可避免的限制是放射性示踪剂本身特有的。 ¹⁵O 示踪剂的半衰期较短，这规定了该协议的许多最苛刻的要求，包括高度专业化和可访问的回旋加速器设施的存在。气态 ¹⁵O 型示踪剂引入了气体管理的复杂性，例如清除过期气体²⁴ 和散射校正的专用方法。[¹⁸个地址]FDG 将追踪 [¹¹C] - 葡萄糖示踪剂中代谢物的巨大挑战交换为通过集总常数估计进行混杂。该协议还由于集成 PET-CT 扫描仪的限制几何形状而存在限制。虽然参与者的脚先定位可以改善限制问题，但它可能与使用神经屏蔽设备不兼容。最后，使用侵入性桡动脉插管本身就是一个重大限制。桡动脉是大脑主要动脉供应的代表。然而，桡动脉可能具有与大脑动脉供应不同的血流特性。此外，侵入性和痛苦的手术改变了研究参与者的认知状态，限制了该方案可以进行的神经影像学研究的范围和普遍性。

作者与本文内容之间不存在财务或其他利益冲突。

我们特别感谢我们的研究参与者的利他主义。我们感谢神经影像学实验室研究中心、奈特阿尔茨海默病研究中心、临床影像研究中心 （CCIR） 和华盛顿大学回旋加速器设施的主任和工作人员，他们使这项研究成为可能。我们衷心感谢 NIH R01AG053503、R01AG057536、RF1AG073210、RF1AG074992 和 1S10OD025214、Mallinckrodt 放射学研究所和华盛顿大学麦克唐纳系统神经科学基金会的研究资助。