JoVE Logo
著者
お問い合わせ

サインイン

この記事について

  • 要約
  • 要約
  • 概要
  • プロトコル
  • 結果
  • ディスカッション
  • 開示事項
  • 謝辞
  • 資料
  • 参考文献
  • 転載および許可

要約

流れ化学を運ぶ環境と優れたミキシング、活用することにより経済的な利点は熱伝達とコストの有利。ここ、化学プロセスをバッチからフロー モードに転送するための青写真を提供します。P- ニトロ安息香酸で行われたバッチの流れと存在 (DDM) の反応は、概念実証に選ばれました。

要約

連続的なフロー技術をされているその環境と経済のインストゥルメンタル利点活用の優れた混合として識別される、転送の熱し、伝統的な「スケール アップ」ではなく「スケール アウト」戦略によるコスト削減。ここで、バッチとフローの両方のモードでp- ニトロ安息香酸の存在の反応を報告する.反応を効果的に転送するには、バッチからフロー モードにするには、は、最初の行動でバッチ反応に不可欠です。結果として、存在の反応は最初、温度、反応時間、運動情報を取得し、パラメーターを処理する濃度の関数としてのバッチで検討した.ガラス フロー炉セットアップは記述され、「混合」と「リニア」微細構造反応モジュールの 2 つのタイプを組み合わせた。最後に、 p- ニトロ安息香酸の存在の反応流反応器、95% で開催されました 11 分で存在の変換。概念の反応は、この証明は、フロー技術の競争力、持続可能性、および彼らの研究の多様性を考慮する科学者の洞察力を提供するために目指しています。

概要

緑の化学と工学は、文化を変えるために業界1,2,3,4の将来の方向性のを作成しています。連続的なフロー技術を優れたミキシング、熱転送を活用して、環境、経済的な利点のために器械として識別されており5伝統的な「スケール アップ」ではなく「スケール アウト」戦略によるコスト削減,6,7,8,9,10。

医薬品業界のような高付加価値製品を生産する産業は、バッチ処理を支持している長い、フロー技術の利点経済競争と商業生産の利点が強まり、魅力的ななっています。11. たとえば、スケール アップのバッチを処理するときのパイロット スケール単位のビルドし、正確な熱と物質移動メカニズムを確認するために運営しています。これはほとんど持続可能なは、大幅に製品の市場性のある特許の生活から減算します。対照的に、連続的なフローの処理でスケール アウトのメリットは、パイロット プラント相を排除し、工学に関連付けられている重要な規模の金融インセンティブに生産。経済的影響を超えて連続技術ができます原子とエネルギー効率的なプロセス。例えば、強化されたミキシング歩留り向上、触媒の回復戦略、および後続のリサイクル方式につながる相性システムは、物質の移動を向上させます。さらに、反応温度を正確に管理する機能は、反応速度論、製品配布12の精密制御につながります。強化されたプロセス制御製品 (製品の選択) と再現性の質、インパクトの強い環境および財務面の両方から。

多種多様なサイズとデザインを商業的フロー炉があります。さらに、プロセスのニーズを満たすために原子炉のカスタマイズ容易に達成することができます。ここで、ガラス連続フロー炉 (図 1) で行われる実験を報告する.ガラスの微細構造 (161 mm × 131 × 8 mm) のアセンブリ化学薬品および溶媒の広い範囲と互換性があり、広い範囲の温度で耐腐食性 (-25-200 ° C) と圧力 (最大 18 バー)。微細構造とその配置はマルチ噴射、高性能混合、柔軟な滞留時間、および正確な熱伝達のために設計されました。微細構造の全室に 2 つの流体層 (-25-3 バーまでの 200 ° C) 反応層の両側に熱交換。熱伝達率、熱伝達の面積に比例してその量に反比例します。したがって、これらの微細構造は、改良された熱伝達の最適な表面のボリューム比率を促進します。微細構造 (すなわちモジュール) の 2 種類があります:「混合」モジュールおよびリニア モジュール (図 2)。ハートの「混合」モジュールは、乱流を誘導し、混合を最大限に設計されています。対照的に、線形のモジュールは、追加の滞留時間を提供します。

コンセプトの証明として、カルボン酸13,14,15,16,17存在のよく説明反応を選択しました。反応機構は、図 3に示すです。存在するカルボン酸からプロトンの初期転送が遅いと率決定のステップです。2 番目のステップは、急速な反応生成物および窒素が得られます。(非プロトン性とプロトン性) 有機溶媒中での有機カルボン酸の相対的な酸性度を比較する最初の反応を調べた。反応が、存在の最初順序とカルボン酸の順です。

実験的に、カルボン酸 (10 モル同等) の大過剰の存在下で反応を行った。その結果、擬似最初順序の存在であった.2 番目の順序率の定数は、カルボン酸の初期濃度で実験的に得られた擬似最初順序率の定数を割ることによって取得できます。当初は、安息香酸と存在の反応 (pKa = 4.2) を調べた。バッチで反応が比較的遅く、約 90% に到達する登場 96 分で変換。我々 はより酸性のカルボン酸、 p- ニトロ安息香酸反作用パートナーとして選んだ反応率は直接カルボン酸の酸性度に比例して、(pKa = 3.4) 反応時間を短縮します。P- ニトロ安息香酸無水エタノールの存在との反応したバッチおよびフロー (図 4)。結果は、次のセクションで詳細に提供されます。

3 つの製品を形作ることができるエタノールの反応を行った場合: (i) アミノー-4-ニトロ酸ジフェニル メタン ジアゾニウム中間; p- ニトロ安息香酸の反応に起因します。(溶剤; ジフェニル メタン ジアゾニウムとエタノールとの反応から得られる ii) アミノー エチル エーテルそして (iii) 窒素。それは文学に記載されても、製品の流通、勉強してむしろ連続13,14,15バッチ反応の技術移転に注目しました。実験的、存在の消失をモニターしていた。反応は、紫外可視分光法による視覚的に観察することができます鮮やかな色の変更を続行します。これは無色の反応からその他のすべての製品に対し、存在が強く紫色の化合物であるという事実に起因します。したがって、反応を視覚的に質的に監視および紫外分光法による定量的続いてできる (すなわち消失 525 ジフェニル ジアゾメタン吸収の nm)。ここで、時間の関数としてのバッチでエタノールの存在とp- ニトロ安息香酸の反応を報告する最初。第二に、反応を正常に転送およびガラス フロー炉に実施します。反応の進行は、(バッチとフロー モード) 紫外分光法を用いた存在の消失を監視することによって確認されました。

プロトコル

健康の警告や試薬の仕様
ベンゾフェノン ヒドラゾン: は、消化管の炎症を引き起こす可能性があります。この物質の毒性学の特性は完全に解明されていません。気道の炎症を引き起こす可能性があります。この物質の毒性学の特性は完全に解明されていません。皮膚の炎症を引き起こす可能性がありますや目の刺激 18

。

酸化マンガン (MnO 2) をアクティブ化: (2 の評価健康 MSDS) 皮膚への接触や眼との接触、摂取、吸入 19 場合有害

。

リン酸二カリウム (KH 2 PO 4): (2 の評価健康 MSDS) 皮膚への接触や眼との接触、摂取、吸入 20 の場合有害

。

ジクロロ メタン: (1 の 2、耐火等級の評価健康 MSDS) 非常に摂取、吸入の (刺激)、目に入った場合に危険です。皮膚の接触 (刺激、permeator) の場合危険。目の炎症は赤み、水まき、および 21 のかゆみが特徴です

。

1 合成の存在 (DDM):

  1. DDM の合成を開始する前に必要な試薬は適切な合成を行うことができることを確認するだけでなく、記載されているすべての必要な材料があることを確認します。
    2. 。
  2. 無水の KH 2 PO 4 と活性二酸化マンガン、MnO 2 (3.5 同等物) 250 mL 3 首丸底フラスコ (1) し、磁気攪拌の 31 g の追加 10 g (とき.72 相当).
  3. 磁性攪拌器、別々 の 100 mL の 2 首丸底フラスコ (2) ベンゾフェノン ヒドラゾンの 20 グラムを追加し、常温で保存します
    4. 。
  4. ジクロロ メタン (DCM) の 67 mL を追加し、ストッパー、温度計、熱電対との両方のフラスコ (1 および 2) を装備します
    5. 。
  5. 15 分間不活性ガスと両方のフラスコをパージ後 KH 2 PO 4 および MnO 2 ソリューション (フラスコ 1) 氷浴を適用します。少なくとも 30 分のための 0 の ° C で溶液の温度が一定を確認
    6. 読んで、一定した温度の
  6. 後 30 分は、KH 2 PO 4 と MnO 2 (フラスコ 1) を含むフラスコにベンゾフェノン ヒドラゾン (フラスコ 2) を転送します。完了に到達する 24 h の反応遂行します
    7. 。

2。DDM の浄化:

  1. 24 h 後、反応混合物 (深い、赤紫ソリューション) にペンタンの 120 mL を追加します
    2. 。
  2. は中性シリカゲル (50-200 μ m) を介して急速にソリューションをフィルター処理します。シリカ製品の接触時間が重要だ ない 5 分を超える DDM は酸敏感;長い接触時間 22 と重要な分解は行われません。
    1. 真空ろ過システムまたはヒューム フードの真空システムに接続中の多孔性焼結ガラス漏斗とろ過を実施します
      2. 。
  3. 濾液を転送し、ロータリーエバポレーター で真空中 で溶媒を除去。結果として得られる粗製品は、深い紫オイル。 DDM から光を保つためにフラスコの周り
    1. ラップ アルミ箔。DDM は光に敏感です
      2. 。
  4. アルミ箔でフラスコをカバー後、密封冷凍庫に、不活性ガスの雰囲気下で純粋な DDM を格納します
    5. 。
  5. 通常 2-3 日かかりますが、結晶化のためのモニター。冷凍庫からフラスコを外し、部屋の温度に達することができます。さらに浄化手順必要です。フラスコに 200-証拠エチルアルコールを追加、フィルター、ロータリーエバポレーターを使用して残りの溶媒を除去します。この時点で、残りのほとんどの不純物を削除必要があります。
    1. 分析結果の深い赤みを帯びた DDM の紫外分光法による紫水晶。実験モル吸収率の文献値を一致させる (ε) 94.8、測定します
      。 注意: 関連する健康への警告と DDM の反作用のプロトコルの実施の適切かつ安全な取扱いのための試薬の仕様のとおりです。これらの物質を扱う場合、すべての時間とヒューム フードの下で労働条件で適切な PPE を確保します
      。
      DDM: 長期または反復暴露特定の敏感な個人 23 アレルギー反応を引き起こす可能性があります
      。 p-ニトロ安息香酸: MSDS 健康度 2) 熱からその試薬を遠ざけていることを確認します。発火源から離してください。空の容器をもたらす火災の危険;ヒューム フードの下で残基を蒸発させます。地上物質を含むすべての装備。、摂取するとすぐに医学的なアドバイスを求めるし、コンテナーまたはラベルを表示します。 24 皮膚や目に触れないようにします
      。 エチルアルコール、200 証拠: (2、3 の健康評価の MSDS 健康評価) 皮膚への接触、眼との接触、吸入した場合有害。エタノールは急速に空気中から水分を吸収して酸化剤 25 と激しく反応することができます
      。 トルエン: (2、3 の健康評価の MSDS 健康評価) 皮膚の接触 (刺激) の場合、アイコン タクト (刺激)、摂取、吸入は有害。皮膚の接触 (permeator) の場合は少し危険。引火性の高い 26 します
      。 o-キシレン: (2、3 の健康評価の MSDS 健康評価) 可能性の催奇形性、男性と腎臓、肝臓、上気道、皮膚、目、中央を摂取した場合の毒性の生殖器に発生毒性神経系。アイコン タクト (刺激)、または摂取および吸入 27 (刺激、permeator)、皮膚への接触を遠ざける
      2. 。

3。連続的な流れの DDM ソリューションを準備:

  1. リンス エタノール 100 mL メスフラスコ
    2. 。
  2. 分析用天秤、上 6 dram バイアルを風袋し、dram のバイアルに DDM の.1942 g を追加します。すべての DDM がソリューションに入るまで 2 に 3 ずつバイアルに無水エタノール (5 mL) を追加します。、ピペットで 6 dram バイアルからのソリューションをクリーン 100 mL メスフラスコに転送します。
    1. メニスカスの最小点が揃う、メスフラスコに示される行までエタノールを慎重に追加します
      2. 。
    2. は、フラスコにトルエン、内部標準の 1 つの mL を追加します。容積測定フラスコは今頂いたし、DDM ソリューション p まで格納されている-ニトロ安息香酸溶液の連続反応のため準備ができている
      3. 。

4。P の 0.1 M ストック溶液の調製-ニトロ安息香酸:

  1. リンス複数回と無水エタノール 250 mL メスフラスコ
    2. 。
  2. 風袋 6 dram バイアル、分析的なバランスに。P の 4.1780 g を追加-dram バイアルにニトロ安息香酸。酸を追加した後無水エタノール (5 mL) に追加 2 に 3 単位バイアルにすべての p まで-ニトロ安息香酸が解決策になります。
    1. 、ピペットで 6 dram バイアルからのソリューションをきれいな 250 mL のメスフラスコに転送します
      2. 。
    2. 半月板の最小点が揃う、メスフラスコの線までエタノールを慎重に追加します
      3. 。
    3. O の 1 mL を追加-キシレン、fl に、内部標準お問い合わせください。容積測定フラスコは今頂いたし、必要に応じて格納します
      4. 。

5。連続フロー炉の準備:

  1. 探触子が両方 ISCOs A ポータル内ポンプのコント ローラーに接続され、空, 廃棄物、及び溶媒と反応液を収集する各出口の管の端にビーカーを収集であることを確認します。
    1. セットアップして両方イスコ 1 (p-ニトロ安息香酸) とイスコ 2 (DDM)、 図 9 に示すよう
      2. 。 試薬ストリームを個別に制御するコント ローラーと
    2. 各セットアップ イスコ ポンプです。これにより、流量に応じて個別に調整すること
      3. 。
  2. 別のビーカーに エタノール 400 mL を加えます。これを活用し、原子炉をフラッシュします。
    1. ターン バルブまで反時計回りに入口の弁ヒップが完全に開いて (それぞれ A と B、バルブとして表されます)。プレス " 定数フロー " ポンプ コント ローラーで、そして " A "、探触子は、イスコにリンクされている入口を表します。このアクションが所望の流量を入力するユーザーに確認します
      2. 。
    2. 入力の流量 " 70 "、押し " を入力してください "。準備ができたら、ヒット " 詰替 " 70 mL/分の速度でソリューションを描画するシステムとの通信に
    3. 入口管を通してエタノール溶媒を描画を開始します。流量で溶剤を描画は場合、ISCOs に流量は-70.0000 mL/分を読む必要がありますに注意してください。フラスコに溶媒のレベルは減少していきます
      。 ​ 注: 溶媒のボリューム コント ローラーに表示されるボリュームと一致しない場合、それは完全に正常です。同様のシステムに空気が部分的に描画されます
      4. 。
  3. イスコ 1 とイスコ 2 の両方が完全に満たされているし、コント ローラーは読むことによってこれを示します " シリンダーにおける " と " 停止 "、入口バルブを A と B のバルブを完全に時計回りに回して完全に閉じて回り
    4. 。
  4. は、アウトレット バルブをバルブにつながっている原子炉、反時計回りに回してインレット バルブと同様に動作するを開きます。アウトレット バルブのフィルター、過去の一方向弁、圧力がバルブを和らげるが過去からとフロー反応器にフィードします
    5. 。
  5. この時点では、流量を変更します。1 回の実行で推奨最大合計流量は 30 mL/分を超えないようにしてください。
  6. 別に、各 30 mL/分の流量で実行されている各イスコをきれい
  7. プレス " A " イスコ システムを介して、エタノールを実行に設定されているのです。必要な流量を入力して流量を変更 " 30 "、" 入力 "、そして " を実行 "。これは 30 mL/分の速度で実行するシステムと通信する
    ​ 注: 溶媒開始システム内を流れるように流れがあります。
    1. モニター リークや閉塞、原子炉が炉全体を通して流れる溶媒です。システムの実験を実行する準備が今一度両方 ISCOs に 2-3 回が掃除されている
      2. 。

6。.01 M DDM イスコ 2 ポンプの設定:

DDM の 100 mL のメスフラスコのフィード ・
  1. 入口の場所。インレット バルブ B ( 図 9 にフィード 2) を開きます
    2. 。
  2. を押すことで注射器にすべてのそれまでソリューションを描画開始が取り上げられている 70 mL/分の流量にイスコを設定 " 詰替 ".
  3. イスコのソリューションのボリュームおよびフラスコ内でソリューションの元のボリュームをわずかに異なるがあることに注意してください。イスコ ポンプで空気をぬいても。
    1. イスコは、ソリューション、プレスの取り込み後最大ボリュームに達した後残った DDM がある場合 " を実行 " 入口からフラスコと共に描かれた空気を押し出す。DDM は、押し出しを開始、一度ヒット " 停止 "、そして " 詰替 " イスコの補充を開始する
      2. 。
    2. まですべての DDM 撮影されている手順を繰り返して (これは p に適用されます-ニトロ安息香酸同様).
    3. は、DDM のポンプから約 1 mL を流します。イスコ 2 ポンプは、実行する準備が整いました。溶剤のレベルはラインおよび連続的なフロー炉を流れるを開始する準備ができました
      4. 。
  4. さらに、オンにすることはできませんし、アウトレット バルブ バルブ カウンター完全に開くまで時計回りに回して連続フロー反応器にフィードを開くまで時計回りにヒップのバルブを回して閉じるインレット バルブ B。紫外-可視分析用キュベットに DDM とトルエン溶液 1 mL を移す
    5. 。
  5. は、1.42 mL/分の流量を設定します。ヒットしない " を実行 " p まで-ニトロ安息香酸イスコ 1 3.58 mL/min の流速で同じプロトコルによってセットアップされていて、タンデムで実行する準備ができている
    6. 。

7。.1 M p - ニトロ安息香酸イスコ 1 ポンプの設定:

  1. p の 250 mL のメスフラスコに入口弁イスコ 1 A ポンプを開く-ニトロ安息香酸の供給の管端
    2. 。
  2. フィード チューブは、メスフラスコに完全に浸漬後は、イスコを 70 mL/min の流量に設定します。再び、コント ローラー上のフローレートを読み取って 70.00 mL/min を打つ時に参照してくださいにチェック " 詰替 ".
  3. システムにすべてのソリューションを取得するすべてのそれは注射器にとられるまで、ソリューションを描画を開始、同じテクニックを使用して上記します
    4. 。
  4. は、それが完全に閉じられるまで股関節のバルブを時計回りに回して、入口バルブを閉じます。完全に開くまで弁カウンターを時計回りに回すことによって連続的なフロー反応器にフィード アウトレット バルブを開きます
    5. 。
  5. は、3.58 mL/分の流量を設定します。DDM の 1.42 mL/分を含む総流量比が 10:1 p の約 11 分の炉内滞留時間 5.00 mL/min になります-ニトロ安息香酸 DDM
    6. 。

8。P の 10:1 モル当量の流れで反応を実施-ニトロ安息香酸と DDM:

  1. 各ポンプの試薬と準備ができたら ' s ソリューション、正しく調整、バルブおよび正しい流量を入力、ヒット" 実行 " 両方のポンプに。一方向弁後圧力が平衡、試薬 ' s ソリューションは、原子炉モジュールに流れる開始されます。
    1. モニターの流れ。DDM ' s フィード モジュール 1、p に入る-ニトロ安息香酸 ' s モジュール 2、および混合にフィード モジュール 3 を開催します。滞留時間は約 11 分
      2. 。
    2. モニターの色の変化 (反応の進行を示す)。混合前に第 2 章の色は強いピンクです。色の明るさの減少、第 3 章で薄くピンクと第 4 章で淡いピンクになります。モジュールはその後、無色
      3. 。

9。連続フロー炉の清掃:

  1. DDM と p の両方の実行一度-ニトロ安息香酸が完了すると、400 mL のエタノールをビーカーを埋めます。これは原子炉とイスコ ポンプをきれいに使用されます
    2. 。
  2. は、インレット ヒップ バルブをまで反時計方向に回して、弁が完全に開いています
    3. 。
  3. 70、プレスに流量を設定 " を入力してください " と " 詰替 " インレット チューブ (流量は溶剤を描画した場合、ISCOs に流量が 70 mL/min を読み取ることに注意してください) を介したエタノール溶媒を描画を開始する
    4. 。
  4. 、ISCOs が満たされているし、ISCOs が自動的に停止、コント ローラーを読む " シリンダーにおける " と " 停止 "。この時点で、股関節の弁はそれ以上にできないまでバルブを時計回りに回して完全に閉じてインレット バルブをオンします
    5. 。
  5. は、反時計回りに回してインレット バルブと同様に動作するアウトレット バルブを開きます。アウトレット バルブ フィード フィルターを通過通過一方向弁から流れる圧力がバルブを和らげるためそこフロー炉にします
    6. 。
  6. 30 mL/分を超えないように流量を調整
  7. プレス " A " イスコ システムを介して、エタノールを実行に設定されているのです。必要な流量を入力して流量を変更 " 10 " ヒット、" 入力 " を押し、" を実行 "。チェック システムがそこにはないリークや閉塞、溶剤システム全体を通して流れるがある
    。 メモ: 両方の ISCOs は上記の手順に従うだけの空気でエタノールと一度 2 回を掃除されている、一度はシステム、今後の実験の実行準備ができています
    8. 。

結果

バッチ反応
存在は、文学28,29に従って調製しました。石油エーテル: エチル酢酸 (100:2) から化合物が結晶化した、紫色の結晶性固体は、H1 NMR、融点と MS 分析しました。解析は、構造と一致したし、文献値を報告します。

無水エタノールで安息香酸 (10 mM) の存在 (1.0 mM) の反応は 21 ° c 乾燥エタノールで行った。紫外可視分光法を用いた反応の進行が監視された (λmax = 525 nm)。96 分後、存在の約 90% が消費されました。擬一次反応速度定数を求めた 0.0288 分に-1 2 番目の結果速度定数を 0.58 mol-1.min-1l.。第 2 順序率の定数は文献値と一致している (〜 0.7 mol-1.min-1。26 ° c L)17。反応はより酸性のp- ニトロ安息香酸、調べた。無水エタノールp- ニトロ安息香酸 (10 mM) の存在 (1 mM) の反応は 21 ° C で行われ、その場紫外-可視 λ での監視 = 525 nm (図 5)。紫外-可視スペクトルは、1.5 分間隔で撮影されました。図 6は、無水エタノールp- ニトロ安息香酸との反応の進行の機能として代表的な存在の紫外線吸光度スペクトルを示します。

7および図8時間の関数として時間および擬似最初順序 ln (Abs/Abs0) の機能として DDM の濃度を示します。明白な後者のプロットから一流 0.135 分-1の反応の得られた、1.80 mol-1.min-1の 2 番目順序率の定数に対応する. l.データは報告された文献値17と一致しています。反応が約 94% に達すると重要なは、フロー炉に従順である 20 分 (図 8) の内で完了。次のステップは、ガラス流反応器への反応を転送することでした。

フロー反応
回路図とここで使用される流れの写真は、図 9に示すです。2 つの反応ストリームは前 heating/冷却モジュール (1 および図 9の 2) に紹介しています。モジュール 1 と 2 は各受信フィードの温度を制御することができます。混合の 3 つのモジュールに進む前にモジュール 3 (図 9) で発生した 2 つの反応物フィードの混合 (4, 5, &図 9の 6) と 2 つのリニア モジュール (7 &図 9の 8)。各反応ストリームは独立して制御され、シリンジ ポンプを介して導入します。反応ソリューションそれぞれが反応物の濃度を正確に測定する内部基準 (1vol% トルエン/オルト-キシレン) を作製した.反応の滞留時間は、全流量を変更することによって制御されます。たとえば、1 分 52 秒、3 分 44 秒、11 分 12 秒の滞留時間は、全 30 mL/分、15 mL/分、5 mL/分の流量に対応しました。

運用上、2 つの原液を調製: (1) 無水エタノール (0.02M) とp- ニトロ安息香酸 (0.1 M) の (2) の解の存在の解決策。両方のソリューションは、反応器に供給された (フィード 1 &図 9の 2) の 1.42 mL/分、3.58 mL/分の速度でそれぞれ。存在とpニトロ安息香と彼らのそれぞれの流量の初期濃度の会計、存在p- ニトロ安息香酸のモル比は 1 に 10 だった。実験的に、総流量は約 11 分の滞留時間につながる 5 mL/分だった。因数は、時間の関数として撮影され、分析のガスクロマト グラフ (炎イオン化検出器付きガスクロマトグラフィー) と紫外可視分光法による。ガスクロマト グラフ分析は、内部標準試薬の正確な濃度比測定に使用されました。トルエンを使用して存在のソリューションで内部標準 (0.107 M) とオルト-キシレンp- ニトロ安息香酸 (0.072 M) に存在していた。紫外-可視解析時間 (メソッドが確立され、バッチ反応で説明されている) の関数として存在の消失を監視することにより、反応の進行状況を定量的しました。

結果を図10 に示すように 11 分滞留時間内 95% 完了に達する。完全な転換をへ滞留時間は 33 分に拡張またはより少しをすることができます。運用上、完全に変換は低速の流量 (下図) や滞留時間 (追加微細構造/モジュール) および/または温度の増加を増やすことによって得られます。しかし、コンセプトの証明は、11 分で 95% の変換で反応をフローで実行できることを示しています。

figure-results-2979
図 1:連続微細構造の概略図。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-3309
図 2:(左) 混合線形 (右) 相・ 。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-3645
図 3:酸 (X H) と存在の反応。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-3979
図 4:無水エタノール p ニトロ安息香酸の存在の反応。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-4322
図 5:エタノールとp- ニトロ安息香酸 (10 eq) の存在 (1eq) の反応。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。/>

figure-results-4690
図 6: P- ニトロ安息香酸の存在の反応のための波長の関数として吸光度。存在の最大吸光度は 525 nm。それぞれの線は、1 つに時間からのさまざまな時間間隔 (各 1.5 分) で撮影したスペクトルを表します 0 を =。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-5144
図 7: 順序の擬似最初の反応 (21 ° c のバッチでエタノールで存在とp- ニトロ安息香酸の反作用のための時間の関数として時間 (分) 対 ln(Abs/Abs0) です。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-5557
図 8: バッチのエタノールに 21 ° C で存在とp- ニトロ安息香酸の反作用のための時間の関数として濃度存在します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-5942
図 9:連続的なフロー炉の概略図。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-6274
図 10: 流れのエタノールに 21 ° C で存在とp- ニトロ安息香酸の反作用のための時間の関数としての存在濃度。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

figure-results-6660
図 11: Diazoketone の反応 tert-ブチル (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) カーバメート。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

ディスカッション

流れ化学は、化学 (29%)、工学 (25%) の分野で毎年話題に約 1,500 の出版物のなかで、最近多くの注目を集めています。多くの成功したプロセス フローで実施されています。多くの場合、流れ化学薬学的有効成分30,31, 天然物32の準備など多くのアプリケーションをバッチ処理する優れた性能を展示する示したと専門、高価値化学物質の高性能ポリマー33,34,35,36が好きです。我々 は活用し、準備と diazoketone37, 反応の連続的なフロー プロセスを報告 Meerwein が地方のベルレー化ケトン、アルデヒドをアルコール38と金属触媒によるヒト ・ ナザロフ環化反応39.特に興味深いは、準備と diazoketone、t-ブチル (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) ウレタン (図 11)37の反応の熱不安定で反応性の高い無水の反応の例,40。

拡張温度制御のため、ミキシング、フロー技術を次の条件のバッチ処理に優れていることを示した: (i) より少なく高価な実装混合 (ii) 無水比較的安全トリメチルの使用ジアゾメタン, (iii) 温度、一貫性のある 100% でバッチ処理で-20 ° C ではなくフローで 4 ° C の収量, (iv) よりもシリルジアゾは、廃棄物ストリーム (原子経済) の反応時間 (10 分) と (v) の大幅な削減を短縮しました。

ここで、私達は連続的な流れをバッチ モードからのp- ニトロ安息香酸反応と存在の転送が成功したの青写真を提供しました。私たちの青写真では、正確な反応率、時間、最適な濃度と温度の関数としての反応のプロファイルを確立するバッチモードで研究を実施する必要が強調しています。これらのパラメーターは、連続フロー技術への反応を転送する前に考慮に不可欠です。原子炉の設計は詳細に記述されていたし、反応特性に関して従うことに仕立てました。最後に、反応に成功フローで実施し、目視 (すなわち色の損失) によって質的に監視されています。Uv-vis によって得られた反応 (例えば存在の消失) の進捗状況の定量的評価約 94% 消費は 21 ° C の流れの滞留時間を 11 分で達成されました。

制限と注意事項
フロー プロセスを検討する際、反応中に固体 (すなわち沈殿物) の形成は重要なパラメーターです。それらのインスタンスの 1 つを考慮する必要があります: (i) 反応 (すなわち変化する試薬、溶媒、温度、等) または (ii) 全体の均質性を維持するためにバッチ モードでプロトコルを処理可能にする原子炉の設計を変更します。スラリー。2 番目のオプションは最適化を実行可能な原子炉の設計を合わせた。実習では、2 つの最も制限のフロー プロセスは、(i) 粘性溶液の要素: 粘性液をポンプする能力とその結果の圧力損失はしばしば法外と (ii) を使用して異種 (固体/液体) ストリームを供給します。(たとえば、不均一触媒反応の場合) 微細懸濁液を一貫して効果的にポンプすることは困難です。さらに、原子炉内の粒子の蓄積は閉塞、および最終的に失敗する可能性があります。

全体的にみて、流れ化学の合成変換 (i) が正確な温度を必要とする制御 (バッチ処理) に優れていることが示されている (すなわちホット スポット、競争相手の反応などを避けるため)(ii) の反応性の高い形成を伴うまたは不安定中間体、または (iii) 多液との混合を強化を必要とします。製品の品質と再現性 (を介してプロセス パラメーターの強化と正確な制御) の増加はインパクトの強い環境や金銭的な観点の両方から。フロー技術がない普遍的な解決策になることができます (すなわちも反応またはあまりにも不安定な中間体) のバッチで実行可能なできないと判断された化学経路のための新しい道を開くなくエネルギー消費量の面でのプロセス最適化を提供、アトム エコノミーと下流側の浄化。最後に、高付加価値の追加化学物質のためのマルチ ステップ プロセスを効果的に実行する強力なツールです。

開示事項

このプロトコルでは著者のどれもが競合する金銭的な利益や利益相反をあります。

謝辞

ガラス フローリアクターのギフトのコーニングに感謝したいと思います。

資料

NameCompanyCatalog NumberComments
ThermometerHB-USA/ Enviro-safeAny other instrument scientific company provider works
Benzophenone hydrazoneSigma-AldrichStore at 2-8 °C, 96% purity
Activated MnO2Fluka≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions
Dibasic KH2PO4Sigma-AldrichSerious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Dichloromethane (DCM)Alfa Aesar≥ 99.7% purity, argon packed
RotovapBüchiaccessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap 
Bump trapChemglassAny other instrument scientific company provider works 
Neutral Silica Gel (50-200 mM)Acros Organic/ Sorbent TechnologyRespiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions
Inert Argon GasAirgasAlways ensure proper regulator is in place before using
Medium Porosity Sintered Funnel Glass FilterSigma-AldrichAny other instrument scientific company provider works
Aluminum FoilReynolds WrapAny other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM
Para-NO2 benzoic acidSigma-AldrichSkin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Pure ethyl alcohol (200 proof)Sigma-Aldrich≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable
TolueneSigma-Aldrich≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable
Ortho-xyleneSigma-Aldrich99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS
Diphenyl diazo methaneProduced in-houseRespiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions
Corning reactorCorning ProprietaryManufactured in 2009. model number MR 09-083-1A
Stop watchTraceable Calibration Control CompanyAny other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works
Analytical balanceDenver InstrumentsModel M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities
Dram vialsVWR2 dram, 4 dram, and 6 dram vials 
MicropipettesEppendorf2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work
Glass pipettesVWRAny other instrument scientific company provider works
GC-MSShimadzu GCSoftware associated: GC Real Time Analysis
GC vialsVWRAny other providing company works
BeakersPyrex500 mL beakers 
Syringe pumpsSigma AldrichTeledyne Isco Model 500D
Relief valveSwagelokSpring loaded relieve valve 
One-way valvesNupro 10 psi grade
Two-way straight valvesHiP15,000 psi grade

参考文献

  1. Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
  2. Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
  3. Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
  4. Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
  5. Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
  6. Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
  7. Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
  8. Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
  9. Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
  10. Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
  11. Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
  12. Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
  13. Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
  14. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
  15. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
  16. Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
  17. Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553(1964).
  18. Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
  19. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
  20. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
  21. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
  22. Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
  23. Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
  24. Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
  25. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
  26. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
  27. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
  28. Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
  29. Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900(1970).
  30. Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
  31. Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
  32. Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
  33. Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
  34. Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
  35. Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996(2015).
  36. Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
  37. Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
  38. Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
  39. Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
  40. Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).

転載および許可

このJoVE論文のテキスト又は図を再利用するための許可を申請します

許可を申請

さらに記事を探す

129

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

個人情報保護方針

利用規約

一般データ保護規則

お問い合わせ

図書館への推薦

JoVE ニュースレター

研究

教育

著者

図書館員

JoVEについて

Copyright © 2023 MyJoVE Corporation. All rights reserved