Organocatalyse

Source : Vy M. Dong et Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA

Cette expérience démontrera le concept d’organocatalyse en illustrant l’installation correcte d’une réaction qui utilise la catalyse de l’énamine. Organocatalyse est une forme de catalyse qui utilise des quantités sous-stoechiométriques de petites molécules organiques pour accélérer les réactions. Ce type de catalyse est complémentaire aux autres formes de catalyse tels que les métaux de transition ou de biocatalyse. Catalyse de métaux de transition implique des métaux de transition comme catalyseurs et biocatalyse utilise des enzymes comme catalyseurs. Quelques avantages d’organocatalyse comprennent la faible toxicité et le coût de l’organocatalysts par rapport à nombreux catalyseurs métalliques. En outre, la plupart organocatalysts ne sont pas sensibles à l’air et l’humidité, à la différence des catalyseurs métalliques. Contrairement à des enzymes présentes dans les organismes vivants, les petites molécules qui agissent comme organocatalysts sont généralement faciles d’accès. En outre, organocatalyse offre complémentaire et nouvelle réactivité ne pas observée avec d’autres formes de la catalyse.

Organocatalysts peuvent être divisés en quatre catégories selon le type de catalyseur. La plupart des organocatalysts peut être décrite comme bases de Lewis, acides de Lewis, bases de Bronsted ou des acides de Bronsted. Ces catégories d’organocatalyst décrivent le mode d’activation selon laquelle le catalyseur agit pour faciliter la catalyse. En plus de ces différents modes d’activation, organocatalysts peuvent interagir avec des substrats via des interactions covalentes ou non covalentes ; tous deux ont leurs avantages et leurs inconvénients. En règle générale, les interactions covalentes sont plus faciles à contrôler et donc prévoir. Souvent, les catalyseurs qui tirent parti des interactions non-covalentes nécessitent plus faibles charges de catalyseur en comparaison de ceux qui opèrent via des interactions covalentes.

Bases de Lewis, en particulier les amines, sont le type le plus commun d’organocatalyst. Plusieurs types de réactivité ont été obtenus en utilisant uniquement un catalyseur amine. Par exemple, le caractère nucléophile des nucléophiles peut être accentué par l’intermédiaire de catalyse énamine alkylations sélectives ou réactions aldoliques. Catalyseurs à base d’amines peuvent également améliorer le caractère électrophile de substrats par catalyse iminium pour promouvoir les additions de Michael ou les réactions de cycloaddition. Catalyseurs à base d’amines peuvent même servir de catalyseurs de transfert de phase à la médiation des réactions entre les phases de deux milieux.

En plus de l’activation du substrat, ces catalyseurs peuvent également introduire une chiralité dans les produits qu’ils forment, dans un concept appelé catalyse asymétrique. Un acide aminé chiral proline, un des premiers exemples d’organocatalyse asymétrique permettant de catalyser une réaction d’aldolisation (Figure 1). Proline se condense sur l’un des cétones pour générer une énamine chiraux. Ce faisant, l’organocatalyst génère un nucléophile fort et introduit chiralité telle que la réaction Aldol peut être stéréosélective. L’exemple représenté est de la réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert. Le produit de cette réaction est un important précurseur pour la synthèse de stéroïdes produits naturels et leurs dérivés.

Figure 1 : Un des premiers exemples d’organocatalyse asymétrique utilisée un aminoacide chiraux, proline, de catalyser une réaction d’aldolisation.

1. Ajouter le (S)-proline (40 mg, 0.35 mmol, équivalents de 0,35), l’acétonitrile (MeCN, 5 mL) et la dicétone (126 mg, 1 mmol, 1 équivalent) d’un ballon à fond rond (~ 20 mL) équipé d’un bar d’agitation magnétique.
2. Remuer le mélange réactionnel à 35 ° C pendant 30 min.
3. Ajouter 3-buten-2-one (105 mg, 1,5 mmol, 1,5 équivalent) goutte à goutte à 35 ° C et mélanger à la même température pendant 1 semaine.
4. Refroidir la réaction à la température ambiante et étancher en ajoutant ~ 5 mL de solution aqueux saturée de chlorure d’ammonium.
5. Extraire la phase aqueuse avec éther diethylique.
6. Laver les couches organiques combinés avec de la saumure et essuyer avec du sulfate de magnésium anhydre.
7. Filtrer le sulfate de magnésium et concentré par évaporation rotatoire.
8. Purifier le résidu brut par chromatographie sur colonne.

Le produit purifié doit avoir le spectre RMN de H de ¹à l’adresse suivant : ¹H RMN δ 5.88 (1 H, s), 2.6 à 2.7 (2 H, m), 2.3-2,55 (4 H, m), 2.0-2.2 (2 H, m)-1.6-1.8 (2 H, m), 1.4 (3 H, s).

Cette expérience a démontré comment mettre en place une réaction de l’énamine catalysée. Par rapport à d’autres formes de la catalyse, organocatalyse est un domaine relativement jeune de la recherche, mais ces dernières années, le domaine de l’organocatalyse a connu une croissance spectaculaire. L’intérêt croissant pour l’organocatalyse a également donné lieu à la recherche qui fait usage de plusieurs types de catalyse pour réaliser de nouveaux types de réactivité. Par exemple, on a signalé une augmentation des utiliser organocatalyse avec catalyse de métaux de transition.

Organocatalyse asymétrique a été utilisé pour améliorer la synthèse de la warfarine, un anticoagulant commun. La voie de synthèse précédente s’est fondé sur la résolution chimique (un processus intrinsèquement inutile) du mélange racémique s’offrir l’énantiomère plus actif (S)-warfarine rendement de 19 %. Maintenant, avec l’aide d’organocatalyse asymétrique, (S)-warfarine est désormais accessible sans résolution chimique avec un rendement de 99 % par catalyse iminium.

Figure 2 : (S)-warfarine.

Le médicament antiviral, le Tamiflu, qui est utilisé pour traiter la grippe a été synthétisé à l’aide d’organocatalyse. Cette synthèse fait appel à un type commun d’organocatalyst, un catalyseur de dérivés prolinol. L’addition de Michael d’organocatalyzed définit deux sur les trois stéréocentres nécessaires dans Tamiflu.

Figure 3 : Les médicaments antiviraux, Tamiflu.