Les isotopes de chlore existent sous la forme de ^35Cl et ^37Cl dans un rapport de 3:1, tandis que les isotopes de brome existent sous la forme de ^79Br et ^81Br dans un rapport de 1:1. Le spectre de masse des halogénures d'alkyle produit généralement deux pics d'ions moléculaires distincts, le pic d'ions moléculaires, [M], et le pic d'ions moléculaires plus deux, [M + 2]. Les hauteurs relatives de ces deux pics sont proportionnelles aux rapports d'abondance isotopique de l'halogénure. Par exemple, le 2-chloropropane et le 1-bromopropane présentent deux pics avec des hauteurs relatives de pic dans un rapport de 3:1 et 1:1, respectivement.

Les halogénures d'alkyle perdent généralement un électron non liant de l'halogène pour former des ions moléculaires. Le pic de base résulte du clivage hétérolytique de la liaison carbone-halogène, où les électrons de liaison vont vers l'atome le plus électronégatif, formant un cation et un atome d'halogène. Il est intéressant de noter que le clivage ⍺ n'est observé que dans les chlorures d'alkyle, et non dans les bromures d'alkyle. Dans les chlorures d'alkyle, les liaisons C–Cl et C–C présentent des forces similaires, tandis que dans les bromures d'alkyle, la liaison C–Br est plus faible que la liaison C–C. Par conséquent, les chlorures d'alkyle forment un cation stable, où la charge positive est partagée entre les deux atomes.

Bien que moins souvent évoqués, les fluoroalcanes et les iodoalcanes présentent un comportement de fragmentation unique. Les fluoroalcanes, en raison de la force de la liaison C–F et de la présence d'un seul isotope (^19F), présentent une fragmentation limitée et n'ont pas de pics isotopiques. Les iodoalcanes, avec leur faible liaison C–I et un seul isotope (^127I), se fragmentent principalement en perdant de l'iode, ce qui donne des spectres plus simples avec moins de division isotopique.