Modelagem e Simulações de Olfativo Drug Delivery com controles passivo e ativo do nasal inalados Farmacêuticas Aerossóis

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Há muitas vantagens da entrega directa nose-to-cérebro droga no tratamento de desordens neurológicas. No entanto, a sua aplicação é limitada pela eficiência extremamente baixa de entrega (<1%) à mucosa olfactiva que se liga directamente ao cérebro. É crucial para desenvolver novas técnicas para entregar medicamentos neurológicos de forma mais eficaz para a região olfactiva. O objetivo deste estudo é desenvolver uma plataforma numérica para simular e melhorar a entrega da droga olfativa intranasal. Um método de imagem de CFD acoplado foi apresentado que sintetizado o desenvolvimento baseado em imagem modelo, engrenagem qualidade, simulação de fluidos, e rastreamento de partículas magnéticas. Com este método, o desempenho de três protocolos de entrega intranasal foram numericamente avaliada e comparada. Influências de manobras de respiração, disposição ímã, intensidade do campo magnético, posição de liberação de drogas e de tamanho de partículas sobre a dose olfativo também foram numericamente estudada.

A partir da ssimulacoes, descobrimos que a dosagem olfativa clinicamente significativa (até 45%) eram possíveis, usando a combinação de layout de ímã e liberação da droga seletiva. Uma entrega 64 vezes de mais elevado de dosagem foi previsto, no caso com a orientação magnetophoretic em comparação com o caso sem ele. No entanto, a orientação precisa de aerossóis por via nasal inalados para a região olfactiva continua sendo um desafio devido à natureza instável da magnetoforese, bem como a alta sensibilidade da dosagem olfativa para-paciente, um dispositivo, e fatores relacionados à partícula.

Drogas entregues à região olfactiva pode contornar a barreira sangue-cérebro-barreira e directamente entrar no cérebro, que conduz a uma absorção eficiente e rápido início de acção dos fármacos ^{de 1,2.} No entanto, os dispositivos nasais convencionais, tais como bombas e sprays nasais entregar doses extremamente baixas para a região olfactiva (<1%) por meio da via nasal ^3,4. É principalmente devido à estrutura complicada do nariz humano que é composto de, passagens estreitas convolutos (Figura 1). A região olfactiva locates acima do meato superior, em que apenas uma fracção muito pequena de ar inalado pode atingir ^5,6. Além disso, dispositivos de inalação convencionais dependem de forças aerodinâmicas para transportar agentes terapêuticos para a área de alvo ^7. Não há mais controle sobre os movimentos das partículas após a sua libertação. Portanto, o transporte e deposição destas partículas predominantemente dependem de suas velocidades iniciais e posições de lançamento. Devidopara a passagem nasal complicada, bem como a falta de controlo de partículas, a maioria das partículas de fármaco estão presos no nariz anterior e não pode atingir a região olfactiva ^8.

Embora existam muitas opções de dispositivos nasais, os que foram concebidos especificamente para a entrega olfativa alvo têm sido raramente relatada ^7,9. Uma exceção é Hoekman e Ho ¹⁰ que desenvolveu um dispositivo de entrega olfativa preferencial e demonstraram níveis mais elevados córtex-a-sangue de drogas em ratos em vez de usar uma gota nariz. No entanto, escalando os resultados de deposição em ratos para os seres humanos não é simples, considerando as enormes diferenças anatômicas e fisiológicas entre estas duas espécies ^11. existem muitas limitações quando se utiliza versões adaptadas de dispositivos nasais padrão para entregas olfativos. Um revés principal é que apenas uma muito pequena porção de medicamentos podem ser entregues para a mucosa olfactiva, através do qual os medicamentos podem entrar nocérebro. Modelação numérica previu que menos de 0,5% de nanopartículas por administração intranasal pode depositar na região olfactiva ^3,5. A taxa de deposição é ainda mais baixa (0,007%) para as partículas micrométricas ^12. A fim de fazer a entrega do nariz-para-cérebro clinicamente viável, a velocidade de deposição olfactiva tem de ser significativamente melhorado.

Existem várias abordagens possíveis para melhorar a entrega olfativo. Uma abordagem é a ideia inalador inteligente proposto por Kleinstreuer et al. ^13, quando as partículas depositam em uma região são principalmente a partir de uma área específica na entrada, é possível fornecer as partículas para o local alvo, libertando-os apenas de certas áreas na entrada . A técnica de entrega inteligente foi mostrado para gerar uma entrega pulmonar muito mais eficiente do que os métodos convencionais. ^13,14 Supõe-se que esta ideia inteligente entrega também pode ser aplicada na entrega da droga para intranasal idosagens mprove à mucosa olfactiva. Pela liberação de partículas em posições diferentes na abertura narina e de diferentes profundidades no interior da cavidade nasal, melhorou a eficiência de entrega olfativos e redução do desperdício de drogas no nariz anterior são possíveis.

Outro método possível é a de controlar activamente o movimento das partículas no interior da cavidade nasal, utilizando uma variedade de forças de campo, tais como a força eléctrica ou magnética. De comando eléctrico de partículas carregadas tem sido sugerido para a entrega de droga voltado para o nariz humano e pulmões ^15-17. Xi et al. ¹⁸ numericamente testado o desempenho de orientação elétrica de partículas carregadas e previu melhorou significativamente doses olfativos. De modo semelhante, a orientação de partículas de droga ferromagnéticos com um campo magnético apropriado, também tem o potencial para atingir partículas para a mucosa olfactiva. Comportamentos de agentes inalados, se ferromagnético, pode ser alterado através da imposição de forças magnéticas apropriadas ^{19. Dames et al. 20 demonstrou que é prático para segmentar partículas ferromagnéticas para áreas específicas em pulmões de ratinho. Ao embalar agentes terapêuticos com nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético, a deposição de um pulmão de um rato sob a influência de um campo magnético forte foi significativamente aumentada em comparação com o outro pulmão 20.}

As partículas foram assumidos como sendo esférico e variou de 150 nm a 30 um de diâmetro. A equação governante é ^21:
(1)

A equação acima descreve o movimento de uma partícula governado por força de arrasto, força gravitacional, Saffman elevador vigor ^22, força browniano de nanopartículas e força magnetophoretic se colocado em um campo magnético. Aqui, v _i é a velocidade da partícula, u _i é a velocidade de fluxo, _p é τo tempo de resposta das partículas, C _c é o factor de correcção Cunningham, e α é a taxa de densidade de ar / partículas. Para orientar eficazmente os fármacos administrados por via intranasal à região olfactiva, é necessário que as forças aplicadas magnetophoretic a superar a inércia das partículas e força gravitacional. Neste estudo, um composto de 20% maghemite (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ e 80% de agente activo foi assumido, o qual se obter uma densidade de aproximadamente 1,78 g / ^cm3 e uma permeabilidade relativa de 50. a selecção de γ-Fe ₂ o ₃ era devido ao seu baixo citotóxico. Ferro (3+) iões são amplamente encontradas no corpo humano e uma concentração de iões ligeiramente mais elevado não vai causar efeitos secundários significativos ^23.

As imagens de RM foram fornecidos pelos Institutos Hamner para Ciências da Saúde e o uso dessas imagens foi aprovado pelo conselho de revisão institucional Virginia Commonwealth University.

1. Imagem-Baseado Airway Preparação Nasal

1. Adquirir imagens de ressonância magnética (RM) de um homem saudável fumar 53 anos de idade (peso 73 kg e altura 173 cm) que consistem em 72 secções transversais coronais espaçadas 1,5 mm de distância abrangendo as narinas para a nasofaringe ^4.
2. Programa aberto tratamento de imagens (por exemplo, IMITADORES)
   1. Para importar imagens, clique em "Importar imagens" "File". Selecione as imagens de RM e clique em "Ok".
   2. Para construir o modelo 3-D, clique em "Segmentação" e depois "Threshold" para definir a faixa de escala de cinza entre -1.020 e -500. Clique em "Segmentação", "Calcular 3D".
   3. Clique em "Segmentação" e "Calcular polylines". Seleccione a 3corpo -D, e clique em "Ok" para gerar as polilinhas que definem a geometria sólida. Exportar os polylines como um arquivo IGES.
3. Abrir Modelo de Desenvolvimento de Software (por exemplo, Gambit)
   1. Clique em "Arquivo", "Importar", "IGES" para importar o arquivo IGES para o programa. Clique em "botão de comando Edge" no painel da direita; clique em "Criar Edge" e selecione "NURBS" para reconstruir contornos suaves.
   2. Clique em "botão de comando Face" e clique em "face Form". Selecione "Wireframe" para construir uma superfície de bordas. Continuar a construir todas as superfícies que cobrem toda a via aérea. Reter os detalhes anatômicos nasais, como a úvula, dobra epiglottal, e seio da laringe (Figura 1). Clique em "Arquivo", "Export" "IGES" para exportar o modelo de via aérea nasal.
4. Abrir Meshing Software (por exemplo, ICEM CFD)
   1. Clique em "Arquivo"," Import Geometria "," Legacy "e" STEP / IES "para importar o modelo de via aérea nasal Clique." Criar peças "para dividir as superfícies das vias aéreas em cinco regiões diferentes: vestíbulo nasal, válvula nasal, dos cornetos, olfativas e nasofaringe.
   2. Para gerar malha computacional dentro da via aérea, clique em "malha", "Configuração global da malha". Especificar o tamanho máximo de malha de 0,1 mm e clique em "Aplicar".
   3. Para adicionar uma malha equipado-corpo na região próxima da parede, clique em "Compute malha", "Prism malha". Especificar o número de camadas como 5 eo rácio de expansão de 1,25 e clique em "Aplicar".

2. Controle passiva de Partículas

1. Vestibular intubação: Front vs. Costas
   1. Abra Software Development Modelo para desenvolver o modelo nasal com intubação vestibular frente. Clique em "Volume", depois em "Mover / copiar" para alterar o local do nebulizer cateter de 5 mm para o vestíbulo da ponta narina. Clique "injecção" para libertar as partículas de 60.000 (a 150 nm) para a narina.
   2. Abra o software de simulação de fluidos (por exemplo, ANSYS Fluente) para calcular as taxas de deposição de partículas no interior do nariz. Para calcular o campo de fluxo de ar dentro das vias aéreas, selecione o modelo de fluxo laminar, clicando em "Definir", "Modelos", "viscoso"; escolheu "Laminar" em "modelo viscoso".
   3. Seleccione a "Fase modelo discreto" para rastrear os movimentos de partículas. Verifique "Força Elevador Saffman" em "Fase modelo discreto". Clique em "Report", em seguida, escolha "Trajetórias de Amostra"; selecione "nasal" em "Fronteiras" e clique em "Calcular" para encontrar o número de partículas depositadas na região olfactiva predefinido. Calcula-se a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas para a quantidade de partículas que entram as narinas.
   4. Repita os passos2.1.2 para partículas de 1 um.
   5. Após o passo 2.1.1, inserir o bico de pulverização de 5 mm para o vestíbulo da parte de trás da narina. Repita os passos 2.1.2 e 2.1.3 para calcular a taxa de deposição por 150 partículas nm. Repita o passo 2.1.4 para 1 mm partículas (back-intubação).
2. intubação profunda
   1. Siga o procedimento de 2.1.1 para inserir o cateter nebulizador logo abaixo da região olfactiva. Solte 60.000 partículas submicrométricas (150 Nm) a partir do nebulizador.
   2. Use o software de fluidos e simulação para calcular as taxas de deposição de partículas dentro do nariz em ambos base total e local, de acordo com procedimentos semelhantes aos listados no ponto 2.1.2. Repita este procedimento para 1 mícron partículas.
   3. Repita os procedimentos acima durante o exercício de respiração de retenção e expiração, respectivamente. Clique em "Definir", depois em "Condições de Contorno" para abrir o painel condição de contorno. Especifique velocidade zero nas duas narinas para respirar-holding. Especifique pressão de vácuo (200 Pa) nas narinas e pressão zero na saída para expiração.

3. Controlo Activo: Magnetophoretic Orientação

1. Teste em uma Canal Two-Plate
   1. Abra o software de rastreamento de partículas magnéticas (por exemplo, COMSOL). Clique em "Geometria", e "retângulo" para construir o canal de duas placas. Clique em "retângulo" para construir os ímãs em todo o canal de duas placas.
   2. Calcular as trajetórias de partículas e taxa de deposição. Clique em "Modelo 1", "O fluxo laminar" e "Entrada 1"; especificar a velocidade de entrada de 0,5 m / s. Clique em "Modelo 1", "Magnetic Fields" e "Conservação Fluxo Magnético", especifique a força dos três ímãs (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Clique em "Modelo 1", "rastreamento de partículas de fluxo de fluido" e "propriedades das partículas"; especificar o diâmetro das partículas (15 um), a densidade (1,78 g / cm ^3). Clique "de entrada" para libertar partículas de 3.000. Clique em "Magnetophoretic Force", especifique permeabilidade relativa de partículas (50). Clique em "Calcular".
   4. Para encontrar o número de partículas que depositam na área selecionada, clique em "Resultados", "1D Plot Grupo" e "Plot". Calcula-se a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas em determinada área para a quantidade de partículas que entram na geometria.
   5. Para ajustar a força ímã, clique em "Modelo 1", em seguida, "Magnetic Fields"; escolha "Conservação Flux Magnetic", e alterar a força ímã em "magnetização". Aumentar a força do ímã por um incremento de 1 × 10 ⁴ A / m e clique em "Calcular".
   6. Repita este procedimento até que o arranjo de ímãs apropriados foi obtido para a entrega da droga eficaz para a região olfactiva.
2. Teste no Modelo de Nose Idealizado 2-D
   1. Aplicar as forças magnéticas obtidas em 3.1 em um modelo nariz 2-D, colocando três ímãs 1 mm acima do nariz. Clique em "Modelo 1", "Geometria 1" para especificar o tamanho ea posição do ímã. Clique "Modelo 1", "partícula Rastreio para o fluxo de fluido", "de entrada" para libertar 3.000 partículas na narina esquerda. Clique em "Propriedades partícula" para especificar o tamanho de partícula como 15 um.
   2. Simular as trajetórias de partículas e subseqüentes eficiência de entrega olfativos, seguindo procedimentos semelhantes aos listados em 3.1.2.
   3. Ajuste o layout ímã e força para melhorar a eficiência de entrega olfativo. Para ajustar o tamanho do ímã e posição, clique em "Modelo 1", então "Geometry 1"; escolher o ímã de interesse, alterar os valores de largura, profundidade, altura ou x, y, z. Siga 3.1.5 para ajustar a força ímã.
3. Teste no Modelo de Nose Accurate 3-D Anatomicamente
   1. Criança levadaort o modelo de via aérea nasal 3-D em software Particle Acompanhamento Magnetic. Siga o procedimento 3.2.1, coloque quatro ímãs 1 mm acima do nariz e solte 3.000 partículas de 15 m de diâmetro de apenas um ponto selecionado.
   2. Use software Particle Acompanhamento magnética para rastrear trajetórias de partículas e calcular a eficiência de entrega olfativos, seguindo procedimentos semelhantes aos listados na 3.2.1 - 3.2.3.
   3. Seguindo 3.2.3, ajustar o layout ímã e força no modelo 3D para melhorar a entrega dirigida à região olfactiva.
   4. Teste de tamanho de partícula variando 1-30 uM para encontrar o tamanho de partícula adequado para orientação magnetophoretic óptima à região olfactiva.

Caso o controle:
A Figura 3 mostra o campo de fluxo de ar e a deposição de partículas na via aérea nasal com dispositivos nasais convencionais. Isto mostra claramente que o fluxo de ar a partir da narina frente é ventilado para a passagem superior e um fluxo de ar a partir da narina para trás é dirigida para o piso nasal (Figura 3A). As partículas de aerossol são observados para mover mais rapidamente nas passagens mediana e mais lento perto das paredes, formando uma frente de aerossol na direcção de fluxo média. As partículas de aerossol pode chegar à região olfactiva em 0,02-0,03 seg após a sua entrada na narina, sob condições normais de respiração (20 L / min) (Figura 3B). Muito poucas partículas (0,22%) depósito no nariz superior (meato superior); até mesmo menos partículas (0,007%) atingir a mucosa olfactiva superior (Figura 3C). padrões de deposição altamente heterogéneas foram previstas, como ilustrado pela ampla gama de deposiçãofator de enriquecimento (DEF) na Figura 3C. Aqui, o DEF indica o nível de acumulação de partículas local e é calculado como a razão entre a taxa de deposição local sobre a velocidade de deposição regional,-média no nariz ^24. O modelo numérico neste estudo também foi validado com dados experimentais obtidos em uma réplica da via aérea nasal comparáveis. Bom acordo foi alcançado entre as medidas numericamente previstos e experimentais (Figura 3D).

Passive Controle I: Vestibular intubação

Os resultados da simulação do protocolo intubação vestibular são mostrados na Figura 4. Para ambos os casos intubação frontal e traseira, existe um forte efeito de jacto imediatamente a jusante do bocal (Figura 4A). Espera-se que as partículas libertadas para o vestíbulo da frente será mais provável depósito iN, a região olfativa do que em outras regiões. Considerando o caso de intubação para trás, o fluxo principal é aspirado para baixo pelo vácuo induzido pelo efeito do jacto (Figura 4B). Tal como esperado, mais partículas de fármaco são entregues à região olfactiva com o protocolo intubação frente, em comparação com o protocolo de volta. Além disso, a deposição de mais focado é observado na região olfactiva com a libertação da frente. O valor máximo DEF é de cerca de 2,5 vezes maior do que a libertação de volta.

A partir da Figura 4C, a diferença das taxas de deposição é insignificante entre os três casos (controle, frente, para trás). No entanto, existe uma diferença dramática na deposição olfactivo com a frente de libertação significativamente mais elevada dando dosagem olfactivo, aproximadamente o dobro da parte posterior da caixa de libertação e dez vezes maior do que o caso de controlo.

Controle passiva II:Intubação profunda com diferentes manobras respiratórias

Neste protocolo, o bico de pulverização foi inserido perto da mucosa olfactiva. Este posicionamento contornado com sucesso a válvula nasal, a principal área de limitação do fluxo no nariz. Foram considerados três condições de respiração (inalação, respiração-Holding, e exalação) sobre suas influências sobre a entrega de drogas olfativo. taxa de respiração normal (20 L / min) foi utilizado em ambas as condições de inalação e exalação. Entre as três condições de respiração, inalação deu a dose mais elevada, como apresentado pelas deposições olfactivos concentrados (Figura 5A). Em contraste, ambas as condições prender a respiração e exalação não conseguiu gerar depoimentos focalizados. Pistas para o padrão de deposição por difusão pode ser obtido em aerodinâmica nasais mostradas nas Figuras 5B e C, em que apenas uma pequena parte do fluxo de ar passa para a região olf activa enquanto a majorança se move para baixo, quer para o pulmão (Figura 5B) ou saídas para o ar ambiente (Figura 5C). Em particular, as partículas, no caso de exalação são dispersos ao longo das passagens nasais sem pontos quentes aparente de deposição. Em vez disso, para o caso de inalação, os valores de def alto são restritas a apenas a região olfactiva, com valores baixos DEF observados na região da concha. Este é um padrão de deposição ideal, uma vez que irá maximizar o resultado terapêutico na região olfactiva alvo, enquanto minimizam os efeitos colaterais de outras regiões.

O desempenho entre os dois métodos de entrega (vestibulares vs intubação profundas) foi ainda comparada como uma função da taxa de deposição por unidade de área (% / ^cm2) na Figura 5D. A área de superfície da região olfactiva foi de 6,8 ^cm2 neste estudo. Maior dose olfativa por unidade de área foi entregue com a intubação no fundo cOMPARAÇÃO para a intubação vestibular. Especificamente, a intubação de profundidade sob as condições de inalação de dose administrada de 2,5 vezes maior do que a libertação do vestíbulo frente recomendado no primeiro protocolo. Deve notar-se que a dosagem precisa depositado ainda difundir através do epitélio olfactivo antes de entrar nos fluidos cerebrospinais.

Controlo Activo: Orientação Magnetophoretic

Três geometrias foram empregados nos experimentos numéricos de controles de partículas ativas: um canal de duas placas para encontrar a força imã de trabalho, um modelo nariz idealizada 2-D para encontrar um layout ímã da linha de base, e um modelo nariz 3-D baseada em imagem para testar o desempenho e refinar os parâmetros de funcionamento do protocolo de orientação magnetophoretic. a Figura 6A mostra os resultados da simulação de dois ensaios no canal de duas placas. No primeiro ensaio, foi testada the viabilidade de controlar movimentos de partículas usando forças magnetophoretic para neutralizar gravidade, permitindo que as partículas se movem horizontalmente em vez de cair. Para este efeito, aplicou-se três imans na parte superior do canal (painel superior da Figura 6A). O campo magnético resultante foi mais forte na parte de placa superior e mais fraca na placa de fundo. As partículas ferromagnéticas foram atraídos para cima, para o campo magnético mais forte, que agiu contra a gravidade. Quando todos os três imans apresentou uma magnetização de volume de 1 x 10 ^{a 5} A / m e o tamanho de partícula determinado foi de 15 uM, a força magnetophoretic estava em equilíbrio com a força gravitacional na linha central do canal (painel superior da Figura 6A).

O segundo julgamento testado como as trajetórias de partículas mudou quando ímãs mais fortes foram aplicadas (painel inferior da Figura 6A). Neste ensaio, os restantes dois ímãs foram Kept a 1 x 10 ⁵ A / m, enquanto que o íman direita foi aumentada para 1 x 10 ⁶ A / m. Uma vez que o campo magnético era muito mais forte no lado direito, todas as partículas que passaram através da metade esquerda do canal voltaram sua direcção para cima e depositado na proximidade da terceira íman. Este teste demonstrou que, quando a força magnetophoretic era suficientemente forte, o movimento das partículas pode ser manipulada para alcançar o local alvo.

O desempenho da orientação magnetophoretic foi ainda avaliado em um modelo nariz 2-D idealizada. Uma fileira de imans foi aplicado no topo da via aérea nasal para atrair as partículas ferromagnéticas para cima, para a região olf activa. A Figura 4C mostra o transporte de partículas e de deposição depois de soltar as partículas a partir de um ponto na ponta da narina com uma disposição íman diferente . Mostra-se que trajectórias das partículas desviar para cima devido à presençade imans acima do nariz (Figura 6B). Além disso, com a força apropriada íman (1 × 10 ⁶ A / m no processo 3), a maioria das partículas magnetophoretic-impulsionado a partir deste ponto de depósitos na região olfactiva (~ 92%). Por outro lado, um campo magnético inadequada produz a capacidade de resposta magnética menos pronunciada (Casos 1 e 2). Na ausência dos ímans, quase nenhumas partículas de depósito para a região olf activa mesmo que as partículas irão passar pela região olfactiva (Figura 6B).

Os resultados da simulação do modelo de nariz 3-D sob a orientação magnetophoretic são mostrados na Figura 7. Seguindo os parâmetros obtidos no modelo de nariz 2-D, com uma magnetização imans volume de 1 x 10 ⁶ A / m foram inicialmente empregue. No entanto, a entrega olfativa neste ensaio inicial não mostrou resultados promissores, provavelmente devido à força magnetophoretic cima inadequada para reverter tele partícula movimento. Para identificar a força íman adequado para entregas olfactivos eficazes, uma variedade de magnetizações de volume foram testadas, aumentando progressivamente a partir de 1 x 10 ⁶ A / m por um incremento de 1 x 10 ^{a 5} A / m. Observou-se que, ao aumentar a magnetização máxima a 7,1 x 10 ⁷ A / m, a cerca de 33% das partículas administradas depositado na região olfactiva, e aumentando a 8,1 x 10 ⁷ A / m, a cerca de 45% de depósito na olfactiva região. Uma disposição íman recomendado, incluindo a força íman, bem como as trajectórias das partículas resultantes, é mostrado na Figura 7A.

A dosagem olfactiva previsto no modelo de nariz 3-D com o esquema íman recomendado é mostrado na Figura 7B. Similar ao caso 2-D, a orientação melhora significativamente magnetophoretic dosagens olfactivos, e que o ponto de libertação é superior ao conventioliberação nal de toda a narina. Com a orientação magnetophoretic apropriado, a dose entregue olfactiva pode ser uma ou mesmo duas ordens de grandeza superior em comparação com a orientação que sem magnetophoretic (45% na Figura 7B vs <0,1% na Figura 3). A Figura 7B mostra também a variação da 3 dosagem -D olfactiva em função do tamanho das gotículas transportadora. Há deposição olfativa insignificante para d _'p <10 m ou d' _p '> 20 mm; o primeiro é devido à capacidade de resposta magnética fraca, enquanto que o último é devido à elevada perda de inércia para o nariz anterior. A deposição óptima olfactiva vem de aerossóis na gama de 13-17 um, com um tamanho médio de 15 um.

Figura 1. Modelo Nariz Humano e da Região olfativa queestá localizado no topo da cavidade nasal. A estrutura complexa do nariz impede entrega da droga eficaz para a região olfactiva com dispositivos nasais padrão. Para estudar as distribuições de deposição, o modelo nariz baseado em MRI foi dividido em seções diferentes. LP: menor passagem, UP: passagem superior, MM: meato médio, SM: meato superior, OR: região olfactiva. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2. Três protocolos de entrega Olfativo. (A) intubação vestibular (B) intubação profunda, e (C) a orientação magnetophoretic de partículas ferromagnéticas. Para a entrega de drogas olfactiva óptima, as partículas devem viajar ao longo do plano central da passagem nasalidade. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

.. Figura 3. Caso Controle de linhas de corrente de fluxo de ar (A) e (B) instantâneos de movimento das partículas em instantes diferentes (C) padrão de deposição é altamente heterogênea, com acumulações elevados de partículas no nariz anterior; (D) um acordo bom é alcançado entre o numericamente previsto e medições experimentais. NP:. Nasofaringe Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 4. Fluxo de ar simplifica e partículas depoimentos na intubação Protocolo Vestibular. (A) intubação frente (B) de volta intubação. A comparação das doses olfativos é mostrada em (C) para 150 nm e 1 mm partículas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 5. Airflow simplifica e Particle Deposition com Deep intubação sob três condições de respiração. (A) a inalação (B) suspensão da respiração, e (C) exalação. Comparação das doses normalizadas olfativos (fracção de massa por cm ²⁾ entre os diferentes protocolos é mostrado em (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 6. O campo magnético e de partículas trajectórias em (A) um canal de duas placas e (B) um modelo nariz 2-D idealizada. A cor mais escura na proximidade dos ímãs representa um campo magnético forte. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 7. Magnetophoretc Orientação em um modelo de Nose 3-D: (a) de layout ímã e partículas trajetórias, e (B) variação do odosagens lfactory como uma função do tamanho da partícula. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Um método de imagem de CFD acoplado foi apresentado neste estudo, que incorporou o desenvolvimento baseado em imagem modelo, engrenagem qualidade, simulação de fluxo de ar, e rastreamento de partículas magnéticas. Vários módulos de software foram implementadas para este fim, que incluiu funções de segmentação de imagens médicas, reconstrução / engrenagem de modelos das vias aéreas anatomicamente precisos, e simulações de fluxo de partículas. Usando este método numérico, desempenhos de três protocolos de entrega intranasal foram testadas e comparadas. Comparado com experiências in vitro, este método é mais eficaz em custo e tempo; assim um grande número de testes numéricos podem ser conduzidos para identificar o óptimo ^25,26 protocolo de entrega. Em particular, o método de imagem de CFD acoplado gera informação pormenorizada sobre o comportamento e destinos de partículas de fármaco, proporcionando assim insights aprofundados na redução da perda de droga no nariz anterior e doses crescentes de droga para o alvo. Além disso, a imagem-CFD acopladométodo desenvolvido neste estudo pode ser facilmente modificado para entrega intranasal droga para outras regiões, como seios paranasais ^24. Procedimentos semelhantes podem ser seguidos como descrito no protocolo excepto os dois procedimentos seguintes. (1) A região de interesse que foi pré-definido em 2.1.3 deve ser alterado para o seio, o qual pode ser conseguida seguindo o protocolo 1.4. (2) A gama de configuração do íman e força precisam ser ajustadas para entrega de drogas sinusal. O caminho de uma partícula de fármaco a partir da narina para o seio é dramaticamente diferente daquela a partir da narina ao olfactiva. O campo magnético devem ser modificados em conformidade de modo a que as partículas pode ser guiado a seguir caminhos predefinidos. Esta tarefa pode ser conseguida seguindo o protocolo 3.2.1.

Há duas etapas críticas na modelagem da entrega da droga olfativa com este método de imagem de CFD. Primeiro, software desenvolvimento de um modelo nariz baseada em imagem que seja aceitável para o fluxo de partícula-simulação(Por exemplo, Fluente e COMSOL) continua a ser um desafio. Demorou mais de 60 h, para reconstruir a geometria da superfície do modelo de corrente do nariz (1.3 Protocolo). Em segundo lugar, os resultados da simulação mostram que as partículas magnéticas são muito sensíveis ao campo magnético e a posição de libertação de partículas; extensos testes de layout de ímã é necessária antes de atingir o desenho entrega ideal (Protocolo 3.2.3 e 3.3.2).

Todos os protocolos de entrega de três drogas foram previstos para dar doses olfativos melhoradas; no entanto, a melhoria diferiu entre os três métodos. Os dois protocolos de controle passivo (vestibulares e intubação profunda) parecem insuficientes para atingir doses suficientes do SNC, sem causar perdas significativas de drogas para outras regiões no nariz. Mesmo para o protocolo de controlo passivo óptima (isto é, a intubação de profundidade sob as condições de inalação), a dosagem olfactiva ainda é muito baixa (<0,1%) para ser prático para fins de entrega directa nose-to-cérebro. cont ativaROLS de partículas de droga na cavidade nasal são indispensáveis. As limitações deste estudo incluem a hipótese de fluxos estáveis, paredes das vias aéreas rígidas, apenas a modelagem numérica, eo uso da geometria das vias aéreas uma nasal. Portanto, os resultados deste estudo não podem explicar a variabilidade intersubjetiva. Para a entrega de drogas a uma pessoa diferente, a concepção aqui proposto deverá ter um desempenho inferior. Para alcançar a entrega ideal para esse paciente específico, uma concepção personalizada deve ser formulada com base na geometria nasal do paciente.

O protocolo de entrega olfativa proposta tem importantes implicações na entrega direta nose-to-cérebro de drogas. Dispositivos nasais padrão entregar doses extremamente baixas (<1%) à região olfactiva, o que tem evitado a utilização de muitas drogas geneticamente modificadas novos para o tratamento de distúrbios do SNC, tais como a doença do cérebro e tumores de Alzheimer ^1,9. A entrega olfativa magnetophoretic proposta é promissora para Deliver de dosagem clinicamente significativa à região olfactiva e proporciona um método prático não invasiva de ultrapassar a barreira sangue-cérebro. Este sistema de entrega pode também ser prontamente adaptado para a entrega de drogas para outras regiões no nariz, tais como seios paranasais, num modelo de nariz diferente, ou para drogas com propriedades físicas diferentes.

Os autores relatam nenhum conflito de interesse nesse trabalho.

Este estudo foi financiado pela Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 e Early Career Grant P622911.