Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Hay muchas ventajas de la administración de fármacos directa de nariz a cerebro en el tratamiento de trastornos neurológicos. Sin embargo, su aplicación está limitada por la eficiencia de suministro extremadamente baja (<1%) a la mucosa olfativa que se conecta directamente al cerebro. Es crucial desarrollar nuevas técnicas para administrar medicamentos neurológicos con mayor eficacia a la región olfativa. El objetivo de este estudio es desarrollar una plataforma numérica para simular y mejorar la administración de fármacos por vía intranasal olfativa. Una solución de imagen de CFD-acoplado se presentó que sintetiza el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, simulación de fluidos, y el seguimiento de partículas magnéticas. Con este método, las actuaciones de tres protocolos de entrega intranasales fueron evaluados y comparados numéricamente. Influencias de las maniobras de respiración, disposición de imán, la intensidad de campo magnético, de posición de liberación del fármaco, y el tamaño de partícula de la dosis olfativa También se estudiaron numéricamente.

A partir de los simulations, se encontró que dosis olfativo clínicamente significativa (hasta 45%) fueron sea posible usando la combinación de diseño de imán y la liberación del fármaco selectivo. Una entrega 64 -fold más alto de dosis se predijo en el caso de la orientación magnetoforético en comparación con el caso sin él. Sin embargo, la orientación precisa de los aerosoles inhalados por vía nasal a la región olfativa sigue siendo un reto debido a la naturaleza inestable de magnetoforesis, así como la alta sensibilidad de dosificación olfativa para el paciente, dispositivo-, y los factores relacionados partículas.

Los fármacos entregados a la región olfativa puede pasar por alto la barrera sangre-cerebro y directamente entrar en el cerebro, dando lugar a una absorción eficiente y rápido inicio de acción de las drogas ^1,2. Sin embargo, los dispositivos nasales convencionales tales como bombas nasales y aerosoles entregan dosis extremadamente bajas a la región olfativa (<1%) a través de la ruta nasal ^3,4. Es principalmente debido a la complicada estructura de la nariz humana, que se compone de pasajes estrechos, contorneados (Figura 1). La región olfativa localiza por encima del meato superior, en el que sólo una fracción muy pequeña de aire inhalado puede alcanzar ^5,6. Además, los dispositivos de inhalación convencionales dependen de las fuerzas aerodinámicas para el transporte de agentes terapéuticos a la zona de destino ^7. No hay más control sobre los movimientos de las partículas después de su liberación. Por lo tanto, el transporte y la deposición de estas partículas predominantemente dependen de sus velocidades iniciales y posiciones de liberación. Debidoal paso nasal enrevesado, así como la falta de control de partículas, la mayoría de las partículas de fármaco están atrapadas en la nariz anterior y no puede llegar a la región olfativa ^8.

Si bien hay muchas opciones de dispositivos nasales, los diseñados específicamente para la entrega olfativo objetivo rara vez se han reportado ^7,9. Una excepción es Hoekman y Ho ¹⁰ que desarrolló un dispositivo de administración olfato-preferencial y demostró niveles más altos de la droga-corteza a la sangre en ratas en comparación con el uso de gotas nasales. Sin embargo, la ampliación de los resultados de deposición en las ratas a los seres humanos no es sencilla, teniendo en cuenta las enormes diferencias anatómicas y fisiológicas entre estas dos especies ^11. Existen muchas limitaciones cuando se utilizan versiones adaptadas de dispositivos nasales estándar para entregas olfativas. Un revés principal es que sólo una porción muy pequeña de los medicamentos puede ser entregado a la mucosa olfativa, a través del cual los medicamentos pueden entrar en elcerebro. Modelización numérica predijo que menos del 0,5% de nanopartículas administradas por vía intranasal puede depositar en la región de ^3,5 olfativo. La velocidad de deposición es aún más baja (0,007%) para partículas micrométricas ^12. Con el fin de hacer la entrega de nariz a cerebro clínicamente factible, la velocidad de deposición olfativo tiene que ser mejorado de manera significativa.

Existen varios enfoques posibles para mejorar la prestación olfativa. Un enfoque es la idea inhalador inteligente propuesto por Kleinstreuer et al. ¹³ Como partículas depositan en una región son principalmente de un área específica en la entrada, es posible suministrar partículas al sitio diana por la liberación de ellos sólo de ciertas áreas en la entrada . La técnica de administración inteligente se ha demostrado para generar una entrega de pulmón mucho más eficiente que los métodos convencionales. ^13,14 Se plantea la hipótesis de que esta idea entrega inteligente también puede ser aplicado en la administración de fármacos por vía intranasal a idosis mprove a la mucosa olfativa. Por la liberación de partículas en diferentes posiciones en la abertura de ventana de la nariz y de las diferentes profundidades dentro de la cavidad nasal, la mejora de la eficiencia de entrega olfativos y la reducción de residuos de drogas en la nariz anterior son posibles.

Otro método posible es controlar activamente el movimiento de las partículas dentro de la cavidad nasal usando una variedad de fuerzas de campo, tales como la fuerza eléctrica o magnética. Control eléctrico de partículas cargadas se ha sugerido para la administración de fármacos dirigidos a la nariz humana y los pulmones ^15-17. Xi et al., ¹⁸ numéricamente a prueba el rendimiento de orientación eléctrica de las partículas cargadas y predijo mejoró significativamente las dosis olfativas. Del mismo modo, la orientación de las partículas de fármaco ferromagnéticas con un campo magnético apropiado también tiene el potencial para orientar partículas a la mucosa olfativa. Comportamientos de agentes inhalados, si ferromagnético, se pueden alterar mediante la imposición de fuerzas magnéticas apropiadas ^{19. Dames et al. 20 demostró que es práctico para orientar las partículas ferromagnéticas a áreas específicas en los pulmones del ratón. Por el envasado de agentes terapéuticos con nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas, la deposición en un pulmón de un ratón bajo la influencia de un campo magnético fuerte de manera significativa se aumentó en comparación con el otro pulmón 20.}

Las partículas se supone que son esféricas y variaron de 150 nm a 30 micras de diámetro. La ecuación que gobierna es ^21:
(1)

La ecuación anterior describe el movimiento de una partícula gobernado por la fuerza de la fricción, la fuerza gravitatoria, Saffman fuerza de sustentación ^22, la fuerza browniano de las nanopartículas, y la fuerza magnetoforético si se coloca en un campo magnético. Aquí, v _i es la velocidad de las partículas, u _i es la velocidad del flujo, τ _p esel tiempo de respuesta de partículas, C _c es el factor de corrección Cunningham, y α es la relación de densidad de aire / partículas. Para guiar con eficacia los fármacos administrados por vía intranasal a la región olfativa, que es necesario que las fuerzas aplicadas magnetoforético para superar tanto la inercia de las partículas y la fuerza de gravedad. En este estudio, un compuesto de 20% maghemita (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ y 80% se asumió agente activo, que dan una densidad de aproximadamente 1,78 g / cm ³ y una permeabilidad relativa de 50. la selección de γ-Fe ₂ O ₃ era debido a su bajo citotóxica. Hierro (3+) iones se encuentran ampliamente en el cuerpo humano y una concentración de iones ligeramente superior no causará efectos secundarios significativos ^23.

Las imágenes de resonancia magnética fueron proporcionados por los Institutos Hamner para Ciencias de la Salud y el uso de estas imágenes fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad de Virginia Commonwealth.

Basado en imágenes de la vía aérea nasal 1. Preparación

1. Adquirir imágenes de resonancia magnética (RM) de un 53 años de edad, de sexo masculino no fumadores sanos (73 kg de peso y altura 173 cm) que constan de 72 coronal secciones transversales espaciadas 1,5 mm de separación que abarca las fosas nasales a la nasofaringe ^4.
2. Programa Abierto de imagen (por ejemplo, MIMICS)
   1. Para importar imágenes, haga clic en "Archivo", "Importar imágenes". Seleccionar las imágenes de RM y haga clic en "Aceptar".
   2. Para construir el modelo 3-D, haga clic en "segmentación", luego "umbral" para establecer el rango de escala de grises entre -1020 y -500. Haga clic en "segmentación", "Calcular 3D".
   3. Haga clic en "segmentación" y "Calcular polilíneas". Seleccione la 3-D cuerpo, y haga clic en "Aceptar" para generar las polilíneas que definen la geometría sólida. Exportar las polilíneas como un archivo IGES.
3. Desarrollo de Software Modelo abierto (por ejemplo, Gambito)
   1. Haga clic en "Archivo", "Importar", "IGES" para importar el archivo IGES en el programa. Haga clic en "botón de comando Edge" en el panel de la derecha; haga clic en "Crear Edge" y seleccione "NURBS" para reconstruir los contornos suaves.
   2. Haga clic en "botón de comando de la cara", a continuación, haga clic en "Formulario de cara". Seleccione "Alambre" para construir una superficie de bordes. Continuar la construcción de todas las superficies que cubren toda la vía aérea. Conservar los detalles anatómicos nasales como la úvula, epiglottal veces, y en el seno de la laringe (Figura 1). Haga clic en "Archivo", "Exportar" "IGES" para exportar el modelo de las vías respiratorias nasales.
4. Open Software mallado (por ejemplo, la ICEM CFD)
   1. Haga clic en "Archivo"," Importar geometría "," legado "y" STEP / IES "para importar el modelo de las vías respiratorias nasales click." Crear piezas "para dividir las superficies de las vías respiratorias en cinco regiones diferentes: vestíbulo nasal, la válvula nasal, región de cornetes, olfativas, y nasofaringe.
   2. Para generar la malla computacional dentro de la vía aérea, haga clic en "malla", "Configuración Malla Global". Especificar el tamaño máximo de malla de 0,1 mm y haga clic en "Aplicar".
   3. Para añadir una malla equipado carrocería en la región próxima a la pared, haga clic en "Calcular malla", "Prisma malla". Especificar el número de capas como 5 y la relación de expansión de 1.25 y haga clic en "Aplicar".

2. El control pasivo de partículas

1. La intubación vestibular: Frente vs. Espalda
   1. Abrir Modelo de desarrollo de software para desarrollar el modelo intubación nasal con vestibular delante. Haga clic en "Volumen" y "Mover / copiar" para cambiar la ubicación de la nebulizer catéter 5 mm en el vestíbulo de la punta de la nariz. Haga clic en "inyección" para liberar 60.000 partículas (150 nm) en el orificio nasal.
   2. Abra el software de simulación de fluidos (por ejemplo, ANSYS Fluido) para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz. Para calcular el campo de flujo de aire dentro de la vía aérea, seleccione el modelo de flujo laminar haciendo clic en "Definir", "Modelos", "viscoso"; eligió "laminar" bajo "modelo viscoso".
   3. Seleccione la "Fase modelo discreto" para realizar un seguimiento de los movimientos de partículas. Marque "fuerza de sustentación Saffman" en "Fase modelo discreto". Haga clic en "Report", luego elija "Trayectorias de ejemplo"; seleccione "nasal" en "Límites" y haga clic en "Calcular" para encontrar el número de partículas depositadas en la región olfativa predefinido. Calcular la velocidad de deposición como la relación de la cantidad de partículas depositadas a la cantidad de partículas que entran en las fosas nasales.
   4. Repita los pasos2.1.2 para 1 micras partículas.
   5. Siga el paso 2.1.1, inserte la boquilla de pulverización 5 mm en el vestíbulo de la parte posterior de la fosa nasal. Repita los pasos 2.1.2 y 2.1.3 para calcular la tasa de deposición de partículas de 150 nm. Repita el paso 2.1.4 para 1 micras partículas (volver a la intubación).
2. La intubación profunda
   1. Siga el procedimiento de 2.1.1 para insertar el catéter nebulizador justo debajo de la región olfativa. 60.000 liberar partículas submicrónicas (150 nm) del nebulizador.
   2. Utilice el software de simulación de fluidos y para calcular las tasas de deposición de las partículas dentro de la nariz en tanto base total y local, siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 2.1.2. Repita este procedimiento para 1 micras partículas.
   3. Repita el procedimiento anterior en el ejercicio de la respiración de retención y exhalación, respectivamente. Haga clic en "Definir", luego en "condiciones de contorno" para abrir el panel de condición de contorno. Especificar la velocidad cero en las dos ventanas de la nariz para respirar de retención. Especificar la presión de vacío (200 Pa) a las fosas nasales y la presión cero en la salida para la exhalación.

3. Active Control: magnetoforético Orientación

1. Prueba en un canal de dos placas
   1. Abra el software de rastreo de partículas magnéticas (por ejemplo, COMSOL). Haga clic en "Geometría", y "Rectángulo" para construir el canal de dos placas. Haga clic en "Rectángulo" para construir los imanes de todo el canal de dos placas.
   2. Calcular las trayectorias de las partículas y la velocidad de deposición. Haga clic en "Modelo 1", "flujo laminar" y "Entrada 1"; especificar la velocidad de entrada como 0,5 m / s. Haga clic en "Modelo 1", "Los campos magnéticos", y "Magnetic Flux Conservación", especifique la fuerza de los tres imanes (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Haga clic en "Modelo 1", "Seguimiento de partículas de flujo de fluidos" y "Propiedades de partículas"; especificar el diámetro de las partículas (15 micras), densidad (1,78 g / cm ^3). Haga clic en "Entrada" para liberar 3.000 partículas. Haga clic en "magnetoforético Force", especifique la permeabilidad relativa de partículas (50). Haga clic en "Calcular".
   4. Para encontrar el número de partículas que depositan en el área seleccionada, haga clic en "Resultados", "1D Plot Grupo" y "Lote". Calcular la velocidad de deposición como la relación de la cantidad de partículas depositadas en cierta área a la cantidad de partículas que entran en la geometría.
   5. Para ajustar la fuerza del imán, haga clic en "Modelo 1", luego en "campos magnéticos"; elija "Magnetic Flux Conservación", y cambiar la fuerza del imán en "Magnetización". Aumentar la fuerza del imán por un incremento de 1 × 10 ⁴ A / m, y haga clic en "Calcular".
   6. Repita este procedimiento hasta que se obtuvo la disposición de los imanes adecuados para la administración de fármacos eficaces para la región olfativa.
2. Prueba en el modelo idealizado de la nariz 2-D
   1. Aplicar las fuerzas magnéticas obtenidas en 3.1 en un modelo de la nariz 2-D, poniendo tres imanes de 1 mm por encima de la nariz. Haga clic en "Modelo 1", "Geometría 1" para especificar el tamaño y la posición del imán. Haga clic en "Modelo 1", "rastreo de partículas de flujo de fluidos", "entrada" para liberar 3.000 partículas en la fosa nasal izquierda. Haga clic en "Propiedades de partículas" para especificar el tamaño de partícula de hasta 15 micras.
   2. Simular las trayectorias de las partículas y la eficiencia de entrega posteriores olfativas siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 3.1.2.
   3. Ajuste el diseño del imán y la fuerza para mejorar la eficiencia en la entrega olfativa. Para ajustar el tamaño y la posición del imán, haga clic en "Modelo 1", "Geometría 1"; elegir el imán de interés, cambiar los valores de ancho, profundidad, altura o x, y, z. Siga 3.1.5 para ajustar la fuerza del imán.
3. Prueba en el modelo exacto de la nariz 3-D Anatómicamente
   1. DiablilloORT el modelo de las vías respiratorias nasales 3-D en el software de seguimiento de partículas magnéticas. Siga el procedimiento de 3.2.1, poner cuatro imanes 1 mm por encima de la nariz y la liberación de 3.000 partículas de 15 micras de diámetro desde un solo punto seleccionado.
   2. Utilice el software de seguimiento de partículas magnéticas para realizar un seguimiento de trayectorias de las partículas y calcular la eficiencia de entrega olfativas siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 3.2.1 - 3.2.3.
   3. Tras 3.2.3, ajustar el diseño del imán y la fuerza en el modelo 3D para mejorar la administración dirigida a la región olfativa.
   4. el tamaño de partícula de prueba que va de 1 - 30 micras para encontrar el tamaño de partícula adecuado para la orientación óptima magnetoforético a la región olfativa.

Caso de control:
La Figura 3 muestra el campo de flujo de aire y la deposición de partículas en la vía aérea nasal con dispositivos nasales estándar. Se muestra claramente que el flujo de aire desde el orificio nasal frontal está ventilado para el paso superior y el flujo de aire desde la ventana de la nariz hacia atrás está dirigida hacia el suelo nasal (Figura 3A). Las partículas de aerosol se observan a moverse más rápido en los pasajes mediana y más lento cerca de las paredes, formando un frente de aerosol en la dirección de flujo media. Las partículas de aerosol pueden llegar a la región olfativa en 0,02-0,03 seg después de entrar en la fosa nasal bajo condiciones normales de respiración (20 L / min) (Figura 3B). Muy pocas partículas (0,22%) de depósito en la nariz superior (meato superior); incluso un menor número de partículas (0,007%) alcanzan la mucosa olfativa superior (Figura 3C). los patrones de deposición muy heterogénea se predijo, como se ilustra por la amplia gama de deposiciónfactor de mejora (DEF) en la Figura 3C. Aquí, la DEF denota el nivel de acumulación de partículas local y se calcula como la relación de velocidad de deposición local sobre la velocidad de deposición-regional promediado en la nariz ^24. El modelo numérico en este estudio también fue validado frente a datos experimentales obtenidos en una réplica nasal comparable de las vías respiratorias. Se consiguió una buena concordancia entre las mediciones numéricamente predichos y experimentales (Figura 3D).

Pasiva de control I: La intubación vestibular

Los resultados de la simulación del protocolo de intubación vestibular se muestran en la Figura 4. Para los dos casos de intubación frontal y posterior, hay un fuerte efecto de chorro inmediatamente aguas abajo de la boquilla (Figura 4A). Se espera que las partículas liberadas en el vestíbulo frontal más probable será que el depósiton la región olfativa que en otras regiones. Considerando el caso de intubación hacia atrás, el flujo principal es aspirado hacia abajo por el vacío inducido por el efecto de chorro (Figura 4B). Como se esperaba, más partículas de fármaco se entregan a la región olfativa con el protocolo de intubación frontal en comparación con el protocolo de nuevo. Además, la deposición de más centrado se observa en la región olfativa con la liberación frente. El valor máximo DEF es de alrededor de 2,5 veces mayor que la de la liberación de vuelta.

A partir de la figura 4C, la diferencia de las tasas de deposición es insignificante entre los tres casos (control, delante, detrás). Sin embargo, existe una diferencia dramática en la deposición olfativo con la de liberación frente dando significativamente mayor dosis olfativo, aproximadamente el doble que el caso de liberación hacia atrás y diez veces la del caso control.

Control pasivo II:La intubación profunda con diferentes maniobras de respiración

En este protocolo, la boquilla de pulverización fue insertado cerca de la mucosa olfativa. Este posicionamiento bypass con éxito la válvula nasal, la principal zona de limitación de flujo en la nariz. Se consideraron tres condiciones de respiración (inhalación, retención de la respiración y exhalación) con respecto a sus influencias en la administración de fármacos olfativa. tasa de respiración normal (20 L / min) se utilizó en ambas condiciones de inhalación y exhalación. Entre las tres condiciones de respiración, la inhalación dio la dosis más alta como se muestra por las deposiciones olfativas concentrados (Figura 5A). Por el contrario, tanto en condiciones de aguantar la respiración y exhalación no ha podido generar deposiciones enfocadas. Las pistas para el patrón de deposición de difusión se pueden obtener en la aerodinámica nasales mostradas en las figuras 5B y C, en el que sólo una pequeña porción del flujo de aire va a la región olfativa, mientras que el majodad se mueve hacia abajo o bien en el pulmón (Figura 5B) o sale al aire ambiente (Figura 5C). En particular, las partículas en el caso de exhalación se dispersan a través de los conductos nasales sin puntos calientes aparente de deposición. En cambio, para el caso de inhalación, los altos valores de DEF se restringen sólo a la región olfativa, con valores DEF bajos observados en la región de cornete. Este es un patrón de deposición ideal, ya que va a maximizar el resultado terapéutico en la región olfativa objetivo y reducir al mínimo los efectos secundarios de otras regiones.

El rendimiento entre los dos métodos de administración (vestibulares vs. intubaciones profundas) se comparó además como una función de la velocidad de depósito por unidad de área (% / cm ²⁾ en la figura 5D. El área de superficie de la región olfativa fue 6,8 cm ² en este estudio. la dosis más alta olfativa por unidad de superficie fue entregado con la intubación profunda en comparaci ó a la intubación vestibular. Específicamente, la intubación de profundidad en condiciones de inhalación entregado dosis 2,5 veces superior a la de la liberación vestíbulo frontal se recomienda en el primer protocolo. Cabe señalar que la dosis depositada todavía tiene que difundirse a través del epitelio olfativo antes de entrar en los fluidos cefalorraquídeo.

Active Control: Guía magnetoforético

Tres geometrías fueron empleados en los experimentos numéricos de los controles de partículas activas: un canal de dos placas para encontrar la fuerza del imán de trabajo, un modelo de la nariz 2-D idealizado para encontrar un diseño de imán de la línea de base, y un modelo de la nariz 3-D basado en la imagen para probar el rendimiento y refinar parámetros de funcionamiento del protocolo de orientación magnetoforético. la figura 6A muestra los resultados de la simulación de dos ensayos en el canal de dos placas. En el primer ensayo, probamos THe viabilidad de controlar los movimientos de partículas mediante el uso de fuerzas magnetoforético para contrarrestar la gravedad, lo que permite que las partículas se mueven horizontalmente en lugar de caer. Para este fin, se aplicó tres imanes en la parte superior del canal (panel superior de la Figura 6A). El campo magnético resultante era más fuerte en la placa superior y más débil en la placa inferior. Las partículas ferromagnéticas fueron atraídos hacia arriba para el campo magnético más fuerte, que actuó contra la gravedad. Cuando los tres imanes tenían una magnetización volumen de 1 × 10 ⁵ A / m y el tamaño de partícula dado fue 15 m, la fuerza magnetoforético estaba en equilibrio con la fuerza de la gravedad en la línea central del canal (panel superior de la Figura 6A).

El segundo ensayo probó cómo las trayectorias de las partículas cambian cuando los imanes más fuertes se aplicaron (panel inferior de la Figura 6A). En este ensayo, la izquierda dos imanes eran Kept a 1 × 10 ⁵ A / m, mientras que el imán derecho se aumentó a 1 × 10 ⁶ A / m. Puesto que el campo magnético era mucho más fuerte en el lado derecho, todas las partículas que pasan a través de la mitad izquierda del canal volvieron su dirección hacia arriba y se depositan en la proximidad de la tercera imán. Este ensayo demostró que cuando la fuerza magnetoforético era lo suficientemente fuerte, el movimiento de las partículas podría ser manipulado para alcanzar el sitio de destino.

El rendimiento de la orientación magnetoforético fue evaluado en un modelo de la nariz 2-D idealizada. Una fila de imanes se aplicó en la parte superior de la vía aérea nasal para atraer las partículas ferromagnéticas hacia arriba a la región olfativa. La Figura 4C muestra el transporte de partículas y la deposición después de la liberación de las partículas de un punto en la punta de la fosa nasal con un diseño de imán diferente . Se muestra que trayectorias de las partículas se desvían hacia arriba debido a la presenciade imanes encima de la nariz (Figura 6B). Por otra parte, con la fuerza apropiada imán (1 × 10 ⁶ A / m en el caso 3), la mayoría de las partículas-magnetoforético expulsados ​​de esta depósitos puntuales en la región olfativa (~ 92%). Por el contrario, un campo magnético produce inadecuada capacidad de respuesta magnética menos pronunciada (casos 1 y 2). En ausencia de los imanes, casi sin depósito de partículas sobre la región olfativa a pesar de que las partículas pasará por la región olfativa (Figura 6B).

Resultados de la simulación en el modelo 3-D de la nariz bajo la guía magnetoforético se muestran en la Figura 7. Siguiendo los parámetros obtenidos en el modelo de la nariz 2-D, imanes con una magnetización volumen se emplearon inicialmente 1 × 10 ⁶ A / m. Sin embargo, la entrega olfativa en este ensayo inicial no mostró resultados prometedores, presumiblemente debido a la fuerza inadecuada magnetoforético hacia arriba para revertir tque el movimiento de partículas. Para identificar la fuerza del imán apropiado para las entregas efectivas olfativas, una variedad de magnetización de volumen fueron probados incrementando progresivamente desde el 1 × 10 ⁶ A / m por un incremento de 1 × 10 ⁵ A / m. Se observó que al aumentar la máxima magnetización a 7,1 × 10 ⁷ A / m, aproximadamente el 33% de las partículas administradas depositados en la región olfativa, y aumentando a 8,1 × 10 ⁷ A / m, aproximadamente 45% de depósito en el olfativo región. Un diseño de imán recomendado, incluyendo la fuerza del imán, así como las trayectorias de las partículas resultantes, se muestra en la figura 7A.

La dosis olfativo predicho en el modelo de la nariz 3-D con el diseño de imán recomendado se muestra en la Figura 7B. Al igual que en el caso 2-D, la orientación magnetoforético mejora significativamente la dosis olfativas, y que el punto de liberación es superior a la Conventiola liberación final de toda la fosa nasal. Con la orientación apropiada magnetoforético, la dosis entregada olfativo puede ser uno o incluso dos órdenes de magnitud mayor en comparación con que sin la guía magnetoforético (45% en la Figura 7B vs. <0,1% en la Figura 3). La figura 7B también muestra la variación de la 3 dosificación olfativo -D como una función del tamaño de las gotas de soporte. Hay deposición olfativa insignificante para d _'p <10 micras o d' _p '> 20 micras; el primero es debido a la capacidad de respuesta magnético débil, mientras que el último es debido a la alta pérdida de inercia a la nariz anterior. La deposición olfativa óptima viene de los aerosoles en el intervalo de 13 a 17 micras, con un tamaño medio de 15 micras.

Figura 1. Modelo Nariz humana y la región olfativa queestá situado en la parte superior de la cavidad nasal. La compleja estructura de la nariz impide la administración de fármacos eficaces para la región olfativa con dispositivos nasales estándar. Para el estudio de las distribuciones de deposición, el modelo nariz basada en RM se divide en diferentes secciones. LP: paso inferior, UP: paso superior, MM: meato medio, SM: meato superior, Oregón: región olfativa. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2. Tres protocolos de entrega olfativo. (A) intubación vestibular (B) la intubación de profundidad, y (C) de orientación magnetoforético de partículas ferromagnéticas. Para la entrega óptima de drogas olfativo, las partículas deben viajar a lo largo del plano medio de la pase nasaledad. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

.. Figura 3. Caso de control (A) líneas de corriente de flujo de aire (B) y las instantáneas de movimiento de las partículas en diferentes instantes (C) patrón de deposición es muy heterogénea, con acumulaciones de partículas de alta en la nariz anterior, se logra (D) una buena concordancia entre el numéricamente predicho y mediciones experimentales. NP:. Nasofaringe Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 4. Las líneas de corriente del flujo de aire y los depósitos de partículas en el Protocolo de intubación vestibular. (A) intubación frontal (B) hacia atrás intubación. La comparación de las dosis olfativas se muestra en (C) de 150 nm y 1 micras partículas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5. Las líneas de corriente del flujo de aire y deposición de partículas con Deep intubación bajo tres condiciones de respiración. (A) de inhalación (B) retención de la respiración, y la exhalación (C). Comparación de las dosis olfativas normalizados (fracción de masa por cm ²⁾ entre los diferentes protocolos se muestra en (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 6. campo magnético y trayectorias de las partículas de (A) un canal de dos placas y (B) un modelo de la nariz 2-D idealizada. Un color más oscuro en la proximidad de los imanes representa un campo magnético más fuerte. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 7. Magnetophoretc Orientación en un modelo de la nariz 3-D: (a) la disposición del imán y de partículas trayectorias, y (B) la variación de la olfactory dosis en función del tamaño de las partículas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Una solución de imagen de CFD-acoplado se presenta en este estudio que incorpora el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, la simulación del flujo de aire, y el rastreo de partículas magnéticas. Múltiples módulos de software se llevaron a cabo a este fin, que incluye funciones de segmentación de imágenes médicas, la reconstrucción / engrane de los modelos de las vías respiratorias de precisión anatómica, y simulaciones de flujo de partículas. El uso de este método numérico, actuaciones de tres protocolos de entrega intranasales fueron probados y comparados. En comparación con los experimentos in vitro, este método es más eficiente en coste y tiempo; por lo tanto un gran número de pruebas numéricas puede llevarse a cabo para identificar la óptima ^25,26 protocolo de entrega. En particular, la solución de imagen-CFD acoplada genera información detallada sobre el comportamiento y el destino de las partículas de fármaco, proporcionando de este modo una visión profunda en la reducción de la pérdida de drogas en la nariz anterior y el aumento de las dosis del fármaco a la diana. Además, la imagen-CFD acopladométodo desarrollado en este estudio puede ser modificado fácilmente para la administración de fármacos por vía intranasal a otras regiones tales como los senos paranasales ^24. Procedimientos similares pueden seguirse como se indica en el protocolo, salvo los dos procedimientos siguientes. (1) La región de interés que se predefine en 2.1.3 debe ser cambiado para el seno, que se puede conseguir siguiendo el protocolo 1.4. (2) necesita ser ajustado para la administración de fármacos sinusal La gama de configuración de imán y la fuerza. La trayectoria de una partícula fármaco desde la ventana de la nariz hasta el seno es dramáticamente diferente de la de la ventana de la nariz a la olfativa. El campo magnético debe ser en consecuencia modificado de modo que las partículas pueden ser guiados a seguir rutas predefinidas. Esta tarea se puede lograr siguiendo el protocolo 3.2.1.

Hay dos pasos críticos en el modelado de la administración de fármacos olfativa con este método de imagen de CFD. En primer lugar, el software de desarrollo de un modelo basado en la nariz imagen que es aceptable para el flujo de partículas de simulación(Por ejemplo, Fluido y COMSOL) sigue siendo un reto. Se tardó más de 60 horas para reconstruir la geometría de la superficie de la nariz modelo actual (Protocolo 1.3). En segundo lugar, los resultados de simulación muestran que las partículas magnéticas son muy sensibles al campo magnético y la posición de liberación de partículas; extensas pruebas de diseño de imán se requiere antes de llegar al diseño óptimo de entrega (Protocolo 3.2.3 y 3.3.2).

Todos los protocolos de entrega tres fármacos fueron predichas para dar mejoradas dosis olfativas; Sin embargo, la mejora fue diferente entre los tres métodos. Los dos protocolos de control pasivo (vestibulares y de intubación profunda) parecen insuficientes para alcanzar suficientes dosis del SNC sin causar pérdidas significativas de drogas a otras regiones en la nariz. Incluso para el protocolo de control pasiva óptima (es decir, en el fondo de la intubación bajo condiciones de inhalación), la dosis olfativa es todavía demasiado baja (<0,1%) para ser práctico para el propósito de la entrega directa de nariz a cerebro. cont activaROLS de partículas de fármaco en la cavidad nasal son indispensables. Las limitaciones de este estudio incluyen la asunción de flujos estables, las paredes de las vías respiratorias rígidas, sólo el modelado numérico, y el uso de la geometría de la vía aérea nasal uno. Por lo tanto, los resultados de este estudio no pueden dar cuenta de la variabilidad intersubjetiva. Para la entrega de medicamentos a una persona diferente, se espera que el diseño propuesto en este documento para tener un rendimiento inferior. Para conseguir la administración óptima a ese paciente específico, un diseño personalizado debe ser formulado a base de la geometría nasal del paciente.

El protocolo de entrega olfativa propuesta tiene consecuencias importantes en la entrega directa de medicamentos de nariz a cerebro. Dispositivos nasales estándar proporcionan dosis extremadamente bajas (<1%) a la región olfativa, que ha evitado el uso de muchos nuevos fármacos de ingeniería genética para el tratamiento de trastornos del SNC tales como la enfermedad y tumores cerebrales de Alzheimer ^1,9. La entrega olfativa magnetoforético propuesta es la promesa de deliver dosis clínicamente significativa a la región olfativa y proporciona un método práctico no invasiva de pasar por la barrera sangre-cerebro. Este sistema de entrega también se puede adaptar fácilmente para la administración de fármacos a otras regiones en la nariz, tales como los senos paranasales, en un modelo nariz diferente, o para fármacos con diferentes propiedades físicas.

Los autores informan de ningún conflicto de interés en este trabajo.

Este estudio fue financiado por la Universidad Central de Michigan innovador Beca de Investigación P421071 y P622911 Early Career Grant.