This works was supported by funding from a Florida Health grant (Brain and spinal cord injury research fund) (KKW).

Alle Verfahren wurden von der Institutional Animal Care und Use Committee der University of Florida und in Übereinstimmung mit den National Institutes of Health Guide für die Pflege und Verwendung von Labortieren unter Protokolle # 201207692 genehmigt durchgeführt. 1. Animal Care <ol><li> Verwenden Sie 3-4 Monate alten männlichen C57BL / 6J-Mäuse. Geben Sie Bettwäsche, Nistmaterial, Nahrung und Wasser ad libitum. Halten Sie die Mäuse in einer Umgebungstemperatur gesteuert, um bei 20 bis 22 ° C mit konstanten 12-Stunden-Licht / 12-Stunden-Dunkel-Zyklen. </li></ol> 2. Pre-Impaktion Vorbereitung <ol><li> Bringen Sie eine maßgeschneiderte Silikon-Kautschuk beschichteten Metallspitze auf eine elektromagnetische stereotaxische Schlaggerät. Achten Sie darauf , die flache Unterseite der Spitze an die Oberfläche der Sondenspitze parallel ist (Abbildung 1A). </li><li> Anesthetize die Maus mit 4% Isofluran durch Aufrechterhaltung der Narkose von 2,5% Isofluran gefolgt. Überprüfen Sie die Anästhesie über den Durchflussmesser. Monitor die Anästhesie Niveau, bis das Tier erreicht eine chirurgische Ebene der Anästhesie durch den Verlust des Pedalrückzugsreflex zeigt. </li><li> Setzen Sie die Maus in Bauchlage auf einem Heizkissen. Verwenden Sie einen trichterförmigen Bugspitze der Maus unter Narkose zu halten. rasieren Sie vollständig den Kopf ein Trimmer. Verwenden Sie Petrolatum Augensalbe auf die Augen der Maus Trockenheit während der Narkose zu verhindern. </li></ol> 3. Auswirkungen Parameter Einstellung HINWEIS: Die Auswirkungen System enthält eine Steuerbox Schlagparameter einzustellen, eine Betätigungsvorrichtung der Impaktion und einen digitalen stereotaktischen Rahmen mit 3-Bewegungsachsen durchzuführen. <ol><li> die Geschwindigkeit der Schlagvorrichtung zu 4 m / s und die Verweilzeit auf 240 ms auf dem Steuerkasten voreingestellt. </li></ol> 4. Positionierung der Auswirkungen Zentrum <ol><li> Setzen Sie ein weiches Heizkissen unter dem Körper des Tieres in der Nähe von 39 ° C, um die Körpertemperatur zu halten. Montieren Sie die Maus in einem stereotaktischen Rahmen in einem prone-Position mit den stumpfen Enden Ohr Bars. </li><li> Senken Sie die Schlagspitze nahe an den Kopf der Maus durch die Z-Fahrer bewegt. Stellen Sie die flachen Schlagspitze (9 mm Durchmesser) durch die X- und Y-Bewegen-Treiber auf halbem Weg auf das Ziel über der Pfeilnaht Koordinaten. </li><li> Achten Sie darauf , eine Kante der Schlagspitze senkrecht zu einer gedachten horizontalen Linie zwischen den beiden Ohren (1C) gezogen wird parallel. Das Zentrum des Aufpralls entspricht dem zentralen Sagittalnaht auf halbem Weg zwischen interfrontal und lambdoid Nähten (interaurale 9 mm 0 mm Interaurale, seitlich 4,5 mm). </li></ol> 5. Auswirkungen Tiefeneinstellung <ol><li> Für eine korrekte Schlagtiefe eingestellt wurden, können zusätzliche Sondenspitze die isolierte Silikonkautschuk beschichtet Schlagspitze zu ersetzen. </li><li> Um sicherzustellen, dass es keine Verschiebung des Aufpralls Zentrum nach dem Einschalten Tipps, die X- und Y-Kanal auf der digitalen Stereotaxie-Bedienfeld auf Null vor dem Einschalten der Spitzen gesetzt. </li><li> Bewegen Sie den probe Spitze zur Mitte des Bereichs Auswirkungen durch manuell die X-und Y-Antriebe bewegen. </li><li> Clip Kontaktsensor an den Schwanz der Maus. </li><li> Bewegen Sie den Impaktor (Z-Antrieb) nach unten, bis die Sondenspitze die Oberfläche der Aufprallstelle berührt. </li><li> Stellen Sie den Z-Kanal auf dem stereotaktischen Bedienfeld auf Null. </li><li> Bewegen Sie die Schlagspitze zurück in den Einwirkungsbereich durch eine manuelle Einstellung der X- und Y-Treiber (nicht der Null-Tasten auf der digitalen Stereotaxie-Bedienfeld), bis X- und Y-Treiber sind Null (wobei die Schlagspitze zuvor positioniert wurde). </li><li> Ziehen Sie den Aktuator durch Bewegen des Rückzugs-Schalter auf dem Steuerkasten. Manuelles Verschieben der Impaktor nach unten (Z-Treiber) von 4 mm. </li></ol> 6. Auswirkungen <ol><li> Lösen Sie die Auswirkungen durch Klicken auf die Schlagschalter auf dem Steuerkasten und erreichen eine Verformungstiefe von 4 mm. </li></ol> 7. Post-Impaktion <ol><li> Messen Sie die Zeit von den Auswirkungen, bis der erste Atem Maus mit Hilfe einer Zeitschaltuhr. </li><li&gt; Das Tier aus dem Gerät entfernen und sie an einem warmen Pad platzieren, um ihre Körpertemperatur zu halten. Nicht das Tier unbeaufsichtigt lassen, bis es genügend Bewusstsein zu halten Brustlage wiedergewonnen hat. </li><li> Lassen Sie für die Wiederherstellung, bevor das Tier wieder in einen sauberen Käfig zurück. Verwenden Sie kein Tier an die Firma von anderen Tieren zurückkehren, bis sie vollständig erholt. </li><li> Bitte beachten und die Mäuse wiegen täglich. Wenn die Mäuse Anzeichen von Schmerzen zeigen, intraperitoneal sie mit Meloxicam injizieren mit einem 1 - 2 mg / kg alle 12 bis 24 Stunden. </li></ol> 8. Repetitive Impaction <ol><li> Geben Sie den Mäusen zusätzliche Verletzungen an den Tagen 4, 7 und 10 nach der ersten Verletzung (72 Stunden Intervall zwischen den Auswirkungen). </li></ol> 9. Immunhistochemie (IHC) <ol><li> transkardialer Perfusion <ol><li> Anesthetize die Mäuse über intraperitoneale Injektion mit 200 m / kg Pentobarbital. </li><li> Beurteilen und versichern chirurgische Ebene der Anästhesie durch eine Zehe Prise. Sekundeure die Maus in Rückenlage durch sanft die Vorderpfoten und Hinterpfoten auf einem Styropor-Arbeitsfläche innerhalb einer chemischen Abzugshaube Taping. </li><li> Machen Sie einen Schnitt durch die Haut entlang der Brustmittellinie von knapp unterhalb der Xiphoidbasis zum Schlüsselbein. Machen Sie zwei zusätzliche Hautschnitte am Xiphoidbasis und gehen seitlich entlang der Basis des ventralen Brustkorbs. </li><li> Öffnen Sie die Brusthöhle und setzen das Herz, indem sie durch die Brustmuskulatur und Brustkorb zu schneiden. </li><li> Sichern Sie das schlagende Herz mit stumpfen Pinzette und machen 1 - 2 mm Einschnitt im linken Ventrikel. </li><li> einfügen Sofort Butterfly-Nadel in den rechten Vorhof. Beginnen Sie mit der Infusion von 20 ml Kochsalzlösung durch die Spritze langsam schieben. </li><li> Wechseln Sie von Kochsalzlösung auf 4% Paraformaldehyd. Weiter Perfusion mit 20 ml Paraformaldehyd. </li><li> Enthaupten die Maus und entfernen Sie die Haut mit einer Schere. Isolieren Sie das Gehirn aus dem Schädel eines Knochenschneider. </li></ol></li><li> Cryostat sectioning <ol><li> Einbetten von Hirngewebe in optimaler Schnitttemperatur (OCT) Formulierung und Einfrieren bei -80 ° C. Legen Sie das Gehirn in den Kryostaten in sagittaler Ausrichtung. Schneiden Gehirnschnitte 5 &amp; mgr; m dick. </li></ol></li><li> Die Färbung <ol><li> Trocknen der gefrorenen Schnitte bei Raumtemperatur für 1 Std. </li><li> Inkubieren der Objektträger mit 100 ul 2% Ziegenserum und 0,1% Triton X-100 in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) für 1 h bei RT. </li><li> Waschen Sie die Folien 3-mal mit 300 ul PBS. Dann Inkubieren der Objektträger mit Anti-GFAP (1: 200) oder anti-Ferritin-Antikörper (1: 200) getrennt über Nacht bei 4 ° C. </li><li> Waschen Sie die Folien 3-mal mit 300 ul PBS. Dann Inkubieren der Objektträger für 2 h bei Raumtemperatur mit Biotin-konjugiertem sekundärem Antikörper. </li><li> Waschen Sie die Folien 3-mal mit 300 ul PBS. Dann Inkubieren der Objektträger mit Avidin-Biotin-Komplex (ABC) Lösung (1:50) bei Raumtemperatur für 30 min. </li><li>Waschen Sie die Folien 3-mal mit 300 ul PBS. Dann Inkubieren in 3,3&#39;-Diaminobenzidin (DAB) Substratlösung (50 ml PBS, 10 &amp; mgr; l H 2 O 2, 10 mg DAB Tablette, Filter vor der Verwendung) für 5 bis 8 min. Den Objektträger unter dem Mikroskop, bis die positiven Zellen erscheinen. </li><li> Spülen Sie die Folien in langsam fließendem Leitungswasser für 5 min. Saubere Folien mit einem Labor-abzuwischen. Dann montieren Sie die Abschnitte mit Eindeckmedium und Deckglas. </li></ol></li></ol>

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The authors have no financial interest to disclose.

Um Verletzungen des Gehirns morphologisch ähnlich dem klinischen Zustand, Post-Gehirnerschütterung Symptome erwartet imitieren. Post-Gehirnerschütterung Symptome in der Regel sind Kopfschmerzen, Schwindel, Schwindel, Müdigkeit, Gedächtnis und Schlafprobleme, Probleme sowie Angst und depressive Stimmung zu konzentrieren. Da somatische Symptome in Tiermodellen können noch nicht messbar sind, werden die Änderungen von motorischen und kognitiven Funktion und emotionale Verhalten als Kriterien für die Bewertung rational Gehirnerschütterung in Tiermodellen. In einer früheren Studie berichtet, wurde gezeigt , dass die RCHI Mausmodell 8 Defizite im räumlichen Lernen, Gedächtnis und Angst hervorruft. Noch wichtiger ist, stellt das RCHI Modell in diesem Protokoll die klinische Einstellung ohne invasive Hirnverletzung oder Gehirnstruktur Fraktur verwendet, Verlust von denen beide können zu Blutungen, Blutungen, Ödeme oder akutem Zelltod / Gewebe. Im Folgenden werden wichtige Tipps für die erfolgreiche Modellierung konsequent concussion / mTBI einen elektronischen Magnetschlagsystem: Vermeiden Sie eine zweite Gehirnverletzung direkt im Anschluss an die erste Hirnverletzung, die durch die Bewegung beim Aufprall verursacht werden können. Der Mauskopf kann leicht nach unten während des Aufpralls bewegen. Um ein Hirnkontusion vermeiden, verursacht durch eine schnelle Bewegung gegen harten Boden oder Kopf Stretching, muss eine weiche Heizkissen unter dem Mauskörper gesetzt werden. Der Kopf und der Körper muss auch horizontal gehalten werden. Darüber hinaus verwenden blunt-End-Ohrstangen mit der Maus den Kopf in den stereotaktischen Rahmen zu fixieren, und sie nicht in den Gehörgang ein. Dies schützt die Maus vor Verletzungen durch die scharfen Enden während der Bewegung. richtig positionieren, die Auswirkungen Zentrum und die Null fest. Im Gegensatz zu offenen Kopfverletzung, ist die Schlagspitze Positionierung relativ schwierig. Die Größe der Schlagspitze und die Auswirkungen Zentrum wirken sich auf die Verletzungsschwere und Läsionen. Basierend auf Maushirn Anatomie wird die Schlagzentrum auf halbem Wege zu entsprechen entworfenzwischen interfrontal und lambdoid Nähten (interaurale 9 mm Interaurale 0 mm, seitlich 4,5 mm). Somit wird ein optimierter 9 mm Spitze erforderlich. Die Schlagspitze muß auf den Zielkoordinaten eingestellt werden über der Mitte Sagittalnaht, und eine Kante der Schlagspitze muss senkrecht zwischen den beiden Ohren (1C) gezogen zu einer gedachten horizontalen Linie parallel sein. Die isolierte Schlagspitze mit einem Silikongummibeschichtung blockiert den Kontaktsensor und verhindert, dass die Einstellung Schlagtiefe. Eine Sondenspitze erforderlich ist und sollte auf der Oberfläche der Taste auf der Schlagspitze parallel sein. Das Zentrum der Wirkung wird durch Betätigen des stereotaktischen Instrument an die Sondenspitze berühren Ort angepasst. Schrubben Sie den Kopf mit Kochsalzlösung erhöht die Elektrosensibilität. Darüber hinaus ist die Sonde abnehmbar oder entworfen nicht das Gehirn während des Aufpralls zu verletzen. Eine alternative Möglichkeit ist, zwei Spitzen mit gleicher Länge zu bauen; eine Spitze mit Silikonkautschuk beschichtet und die andere Spitze wäre Metall, das sein wird,als Sondenspitze verwendet. Die beiden Spitzen sollten zwischen Positionierung und aufprall geschaltet werden. Überwachen Sie die kurze bewusstlos Symptome der Maus sofort nach einem Aufprall. Wie oben diskutiert wurde, sind die meisten post-concussion Symptome schwierig sofort in einem Labor-Maus Tiermodell zu beobachten. mTBI Patienten können einen kurzen Verlust des Bewusstseins nach der Verletzung auftreten. Um die sichtbaren Schädigungsparameter, ein kurzer Verlust des Bewusstseins schaffen war ein Symptom verwendet, um die Gültigkeit dieses concussive TBI-Modell zu bewerten. Verlust des Bewusstseins (LOC) wird in der Regel als Kriterien verwendet, um die Verletzungsschwere bei SHT-Patienten zu klassifizieren. In den meisten sportbezogenen Kommotio, ist die Dauer des LOC weniger als einer Minute 14. Durch die Versuchsbedingungen zu optimieren, wie die Schlaggeschwindigkeit und Verweilzeit ist die LOC weniger als 10 sec nach einem Aufprall. Die optimale Wirkung Bedingung ist eine 4 mm Schlagtiefe, 240 ms Zeit wohnen und 4 m / s Aufprallgeschwindigkeit. Erhöhte Geschwindigkeit Auswirkungen und wohnenEs kann zu akuten erhöhten intrakranialen Druck über eine große Menge an Zeit, die zu schweren Gehirnverletzung oder Tod sofort von Atemdepression führen kann. Mäuse wird das Körpergewicht nach jedem Schlag verlieren, aber Gewicht nach 72 Stunden der Erholung wieder zu erlangen. 72 Stunden wiederholende Intervalle werden ausgewählt, um eine Erholungsphase für verletzte Athleten zu imitieren, bevor sie ihren Sport zurück. Neben Verlust des Bewusstseins und Atemprobleme können die Klinik Symptome einer Gehirnerschütterung sind Krämpfe, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Im Modell kann Gehirn Schmerz die Mehrheit unangenehm Symptom für die Tiere sein. Körperkondition und Schmerz Kategorie Beschreibung sollte als humane Endpunkte verwendet werden. Darüber hinaus können andere spezifische neurologische Endpunkte wie unkontrollierte Anfall, spontan Drehverhalten, Gleichgewichtsverlust und nicht in der Lage zu gehen oder stehen sollte als RCHI spezifische humane Endpunkte berücksichtigt werden. Da es sich um eine leichte Verletzung Modell, in der Regel keine nennenskanten Anzeichen von Schmerzen sind Post jede Wirkung beobachtet. Analgetika sind auf dieser Ebene der Hirnverletzung Regel unnötig. Dieses Protokoll enthält detaillierte Schritte für eine sich wiederholende concussive milden TBI modellieren. Die Geschwindigkeit und die Tiefe jedes Aufprall kann in Abhängigkeit von der gewünschten Schwere der Verletzung eingestellt werden. Dieses Modell verwendet einen elektronischen Magnet Auswirkungen System Auswirkungen liefern. Es ist stabil mit einer genau kontrollierten Geschwindigkeit, Verweilzeit und Verformungstiefe. Da es jedoch eine geschlossene Kopfverletzung ohne Kraniotomie ist, ist es unmöglich, genau die Maus Gehirn Auswirkungen stereotaxische Koordinaten zu positionieren. Auch das Umschalten der Auswirkungen / Sondenspitzen in einer Aufprallstelle Verschiebung führen, die die Hauptursache für inkonsequent Verletzungen ist. In Anbetracht der diffuse Schädigung und Gehirnerschütterung stellte sich heraus, wie erwartet, ist dieses Modell bleibt präzise und einfach zu steuern. Dieses Modell ist von Vorteil für seine Genauigkeit und Einfachheit zum Gebrauch in die Auswirkungen der Auswirkungen der Bestimmung-related milde Gehirnverletzung, vor allem sportbezogene Gehirnerschütterung. Es dient als Plattform für die präklinische Studien wie diagnostische und prognostische Biomarker sowie Testen medizinischer Geräte, Medikamente und Gentherapie-Lösung zu erkunden. Dieses Modell kann auch für die Studien der chronischen traumatischen Enzephalopathie (CTE), die derzeit nur diagnostizierbar ist durch die post-mortem neuropathologische Untersuchung verwendet werden.

Erschütternder, auch milde traumatische Hirnverletzungen (mTBI) genannt, ist die häufigste Auftreten von traumatischen Hirnverletzungen (TBI) und betrifft Millionen von Menschen in USA. Concussions kann schwierig zu diagnostizieren und es gibt keine spezifische Behandlung für Gehirnerschütterung. Es gibt eine wachsende Anerkennung und einige Hinweise darauf , dass eine geringe mechanische Trauma von Sportverletzungen, militärischen Kampf und andere körperlich eingreifenden Beschäftigungen haben kumulativ und chronische neurologische Konsequenzen 1,2. Allerdings gibt es immer noch ein Mangel an Wissen über Gehirnerschütterungen und deren Auswirkungen. Die derzeitigen Verfahren schränkt die Studien der Pathologie und Behandlung bei Menschen, da nur neurologische Beurteilung und Bildauswertung für die klinische Diagnose zur Verfügung stehen. Tiermodelle bieten ein Mittel Kommotio in einer effizienten, rigoros zu studieren, und kontrollierten Art und Weise mit der Hoffnung auf die weitere Diagnose und Behandlung von mTBI. Studien haben angepasst traditionellen TBIModelle wie kortikale Wirkung (CCI), Fluid-Schlagwirkung (FPI), Gewicht fallen Verletzungen gesteuert und Explosion Verletzungen mTBI durchzuführen und durch Änderung der Schädigungsparameter niedrige Verletzungsschweren stimulieren. Diese Modelle sind vorteilhaft zu verwenden, aufgrund ihrer Fähigkeit, Gehirntrauma morphologisch ähnlich dem klinischen Zustand zu replizieren; sie haben jedoch auch ihre eigenen Grenzen. Die Schwere der Verletzung durch einen Beschleunigungsverletzung (Gewichtsabfall) induziert ist oft sehr variabel. Die beiden Ergebnisse des milden CCI - Subarachnoidalblutung und fokale Quetschung - nicht vergleichbar mit typischen menschlichen Gehirnerschütterungen. CCI und FPI erfordern eine Kraniotomie, die klinisch nicht relevant ist, während Explosion Verletzungen ein umstrittener Modell in Bezug auf die unterschiedlichen Belichtungsposition und Spitzendruckmessungen sowie variable Sekundärverletzung während der Belichtung ist 3-6. Ein aktualisierter concussive Tiermodell das kann der präklinischen Forschung in die klinische setti übersetzenng ist in der Forschung notwendig. Die zentrale Frage mild TBI bei der Modellierung ist die experimentelle Verletzungsschwere zu definieren, die am ehesten mit der Verletzung in einer klinischen Umgebung repliziert. Vor kurzem entwickelte verschiedenen Forschungsgruppen des geschlossenen Kopfverletzung oder concussive Kopfverletzung (CHI) Modell 7-10. CHI ist eine Modifikation des CCI ohne Kraniotomie, aber es nutzt noch eine traditionelle elektronische magnetische Wirkung System einen Kopfaufprall zu erzeugen. Ein CHI kann durch Einstellen der Schlagparameter eine Gehirnerschütterung im Bereich von leichten bis mittelschweren induzieren. Verlust des Bewusstseins (LOC) kann durch Erfassen einer Abnahme der Atemfrequenz oder der transienten Beendigung des Atmens unmittelbar nach einem Aufprall zu beachten. Die Zeit des LOC wird verwendet, um die Schwere der Verletzung zu bestimmen. Dieses Papier enthält eine leicht verbesserte und aktualisierte Version eines wiederholten CHI (RCHI) Modell bei Mäusen, zusammen mit einer detaillierten Schritt-für-Schritt-Protokoll und repräsentative Ergebnisse. Die RCHI Modell Forschungsstrategien einre vorteilhaft bei der Bestimmung mTBI Effekte und mögliche Behandlungen, vor allem, da es keine einzelne Tiermodell der Nachahmung all der Erschütterung induzierten pathologischen Veränderungen fähig ist.

<table><tbody><tr><td>anesthesia machine</td><td>Eagle Eye Anesthesia, Inc</td><td>Model 150&amp;nbsp;</td><td>anesthesia</td></tr><tr><td>Electromagnetic Impactor</td><td>LeicaBiosystems</td><td>Impact One Stereotaxic Impactor</td><td>perform impaction</td></tr><tr><td>Digital Stereotaxic instrument</td><td>LeicaBiosystems</td><td>39462501</td><td>mount mouse and positioning tips</td></tr><tr><td>Sicilone rubber-coated metal tip</td><td>Precision Tool &amp;amp; Engineering, Gainesvill FL</td><td>custom-made</td><td>impact tip</td></tr><tr><td>Lithium Ion All-in-One Trimmer</td><td>WAHL Home Products</td><td>9854-600</td><td>shave mouse hair</td></tr><tr><td>paper clips</td><td>custom-made</td><td></td><td>probe tip</td></tr><tr><td>Cotton tipped applicators</td><td>MEDLINE</td><td>MDS202055</td><td>scrub head with saline</td></tr><tr><td>Tissue Tek O.C.T.</td><td>ASKURA FINETEK USA INC</td><td>4583</td><td>tissue embedding</td></tr><tr><td>anti-GFAP</td><td>Dako</td><td>CA93013</td><td>antibody for IHC</td></tr><tr><td>anti Ferritin</td><td>Sigma</td><td>F6136</td><td>antibody for IHC</td></tr><tr><td>VECTASTAIN Elite ABC&amp;nbsp; kit</td><td>Vector laboratories</td><td>PK-6100</td><td>IHC detection system</td></tr><tr><td>Permount Mounting Medium</td><td>Fisher Scientific</td><td>SP15-100</td><td></td></tr><tr><td>Aperio XT ScanScope scanner</td><td>Leica Microsystems Inc,</td><td></td><td>slides scanning</td></tr><tr><td>Leica AutoStainer XL</td><td>Leica the pathology Company</td><td>ST2010</td><td>H&amp;amp;E staining</td></tr><tr><td>DAB&amp;nbsp;</td><td>sigma</td><td>D3939</td><td>IHC detection system</td></tr></tbody></table>

a repetitive concussive head injury model in mice

Despite the concussion/ mild traumatic brain injury (mTBI) being the most frequent occurrence of traumatic brain injury, there is still a lack of knowledge on the injury and its effects. To develop a better understanding of concussions, animals are often used because they provide a controlled, rigorous, and efficient model. Studies have adapted traditional animal models to perform mTBI to stimulate mild injury severity by changing the injury parameters. These models have been used because they can produce morphologically similar brain injuries to the clinical condition and provide a spectrum of injury severities. However, they are limited in their ability to present the identical features of injuries in patients. Using a traditional impact system, a repetitive concussive injury (rCHI) model can induce mild to moderate human-like concussion. The injury degree can be determined by measuring the period of loss of consciousness (LOC) with a sign of a transient termination of breathing. The rCHI model is beneficial to use for its accuracy and simplicity in determining mTBI effects and potential treatments.

In diesem Modell (Abbildung 1 AC), gab es kurze Perioden von Keuchen und flach respirations. Ein Verlust des Bewusstseins (unbewussten) als eine Abnahme der Atemfrequenz oder vorübergehende Beendigung der Atmung definiert, bevor eine normale Atmung wieder aufzunehmen. Ein Einfluss auf die Mitte des Kopfes verursacht kurzfristige Bewusstlosigkeit (7,5 ± 4,7, 7,8 ± 5,5, 10,2 ± 8,8, 9,5 ± 8,0 Sekunden bei jedem Aufprall getrennt, 1D). Gehirn der Maus zeigten eine normale Morphologie von H &amp; E histologische Färbung, die keine offensichtliche strukturelle Läsionen oder Gewebeschäden von der Aufprall (2A) , was angezeigt wird . In Reaktion auf TBI sind bekannt Astrozyten 11,12 gewisse Änderungen einschließlich der Aktivierung, Proliferation oder reaktive Gliose unterziehen. Erhöhte sauren Gliafaserproteins (GFAP) positive Zellen mit großen Zellkörper und dicke Synapsen sind die aktivierten Astrozyten. Die corpus callosum aus RCHI Gehirn der Maus zeigte offensichtliche Anzeichen von Astrozyten - Aktivierung an 7 Tagen nach dem letzten Stoß (2B). Microbleeds im Gewebe sind in mTBI häufig und können die Freisetzung von Eisen aus Hämoglobin 13 führen. Eisenüberladung im Serum kann 13 von Ferritin - Tests in der klinischen Einstellungen erfasst werden. Die Ferritin immunopositive Zellen in der Maus Cortex wurden einen Tag nach dem letzten Stoß gefunden und dauerte mindestens sieben Tage, was darauf hindeutet , dass mehrere Impaktionen in kortikalen microbleeds (2C) führen kann. <img alt="Abbildung 1" src="/files/ftp_upload/54530/54530fig1.jpg" /> Abbildung 1. Ein Maus - Modell der Repetitive erschütternder Kopfverletzung. (A) Nach Maß 1 mm dicken Silikonkautschuk-beschichtete Spitze Messung Durchmesser von 9 mm mit einer Sondenspitze. (B) Eine Maus ist mounted in einem stereotaktischen Rahmen in Bauchlage mit einem weichen Heizkissen unter dem Körper. (C) Die Positionierung Auswirkungen Zentrum. Der Rand der Schlagspitze vertikal parallel zu einer gedachten Horizontalen zwischen den beiden Ohren gezogenen Linie. Die Auswirkungen Zentrum entspricht zwischen interfrontal und lambdoid Nähten (interaurale 9 mm Interaurale 0 mm, seitlich 4,5 mm). (D) Apnea ist definiert als kurze Zeit der vorübergehenden Beendigung der Atmung auf halbem Weg. Mittlere und SD werden im unteren Bereich angezeigt. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54530/54530fig1large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54530/54530fig1large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 2" src="/files/ftp_upload/54530/54530fig2.jpg" /> Abbildung 2. Histologie für Repetitive erschütternder Kopfverletzung. (A, links) Eine Maus Gehirn wurde nach Perfusion mit 4% Paraformaldehyd entfernt. Kein Gewebeschäden gefunden wurde. <strong&gt; (A, rechts) H &amp; E - Färbung wurde auf einer Maus einen Tag nach der letzten Verletzung durchgeführt. Maßstabsbalken = 1,5 mm. (B) Erhöhung der biochemischen Marker für Gliose (GFAP) im Corpus callosum 7 Tage nach der letzten Verletzung. Maßstabsbalken = 200 &amp; mgr; m. (C) durch Immunhistochemie, das Ferritin-H-Kette gefunden wurde in Hirnrinde nach der Verletzung exprimiert wird. Die Einsatz Bilder positive Zellen repräsentieren vergrößert. Maßstabsbalken = 200 &amp; mgr; m. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54530/54530fig2large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54530/54530fig2large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a>

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A Repetitive Concussive Head Injury Model in Mice

Concussion presents the most common type of traumatic brain injury. Therefore, a repetitive concussive animal model, which replicates the important features of an injury in patients, may provide a means to study concussion in a rigorous, controlled, and efficient manner.

Ein Repetitive erschütternder Head Injury-Modell in Mäusen

Despite the concussion/ mild traumatic brain injury (mTBI) being the most frequent occurrence of traumatic brain injury, there is still a lack of ...

a-repetitive-concussive-head-injury-model-in-mice

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Medicine

11.8K Aufrufe.  University of Florida. Concussion presents the most common type of traumatic brain injury. Therefore, a repetitive concussive animal model, which replicates the important features of an injury in patients, may provide a means to study concussion in a rigorous, controlled, and efficient manner.

Serie: A Repetitive Concussive Head Injury Model in Mice

The Spared Nerve Injury (SNI) Model of Induced Mechanical Allodynia in Mice

Peripheral neuropathic pain is a severe chronic pain condition which may result from trauma to sensory nerves in the peripheral nervous system. The spared nerve injury (SNI) model induces symptoms of neuropathic pain such as mechanical allodynia i.e. pain due to tactile stimuli that do not normally provoke a painful response [1]. 
The SNI mouse model involves ligation of two of the three branches of the sciatic nerve (the tibial nerve and the common peroneal nerve), while the sural nerve is left intact [2]. The lesion results in marked hypersensitivity in the lateral area of the paw, which is innervated by the spared sural nerve. The non-operated side of the mouse can be used as a control. The advantages of the SNI model are the robustness of the response and that it doesn&#x2019;t require expert microsurgical skills.
The threshold for mechanical pain response is determined by testing with von Frey filaments of increasing bending force, which are repetitively pressed against the lateral area of the paw [3], [4]. A positive pain reaction is defined as sudden paw withdrawal, flinching and/or paw licking induced by the filament. A positive response in three out of five repetitive stimuli is defined as the pain threshold. 
As demonstrated in the video protocol, C57BL/6 mice experience profound allodynia as early as the day following surgery and maintain this for several weeks.

The Spared Nerve Injury SNI Model of Induced Mechanical Allodynia in Mice

The Spared Nerve Injury animal model is described here as a mouse model of peripheral neuropathic pain following partial denervation of the sciatic nerve by lesioning the tibial and common peroneal nerve branches, leaving the remaining sural nerve intact. Behavioral modification resulting from mechanical allodynia is quantified by von Frey filaments.

Die Verschont Nerve Injury (SNI) Modell induzierte mechanische Allodynie in Mäusen

Peripheral neuropathic pain is a severe chronic pain condition which may result from trauma to sensory nerves in the peripheral nervous system. The spared ...

Forschung

Medizin

Controlled Cervical Laceration Injury in Mice

Use of genetically modified mice enhances our understanding of molecular mechanisms underlying several neurological disorders such as a spinal cord injury (SCI). Freehand manual control used to produce a laceration model of SCI creates inconsistent injuries often associated with a crush or contusion component and, therefore, a novel technique was developed. Our model of cervical laceration SCI has resolved inherent difficulties with the freehand method by incorporating 1) cervical vertebral stabilization by vertebral facet fixation, 2) enhanced spinal cord exposure, and 3) creation of a reproducible laceration of the spinal cord using an oscillating blade with an accuracy of &plusmn;0.01 mm in depth without associated contusion. Compared to the standard methods of creating a SCI laceration such as freehand use of a scalpel or scissors, our method has produced a consistent lesion. This method is useful for studies on axonal regeneration of corticospinal, rubrospinal, and dorsal ascending tracts.

A novel technique to create a reproducible in vivo model of cervical spinal cord laceration injury in the mouse is described. This technique is based on spine stabilization by fixation of the cervical facets and laceration of the spinal cord using an oscillating blade with an accuracy of &plusmn;0.01 mm.

Controlled Cervical Laceration Verletzungen in Mäuse

Use of genetically modified mice enhances our  understanding of molecular mechanisms underlying several neurological disorders  such as a spinal cord ...

A Novel Model of Mild Traumatic Brain Injury for Juvenile Rats

Despite growing evidence that childhood represents a major risk period for mild traumatic brain injury (mTBI) from sports-related concussions, motor vehicle accidents, and falls, a reliable animal model of mTBI had previously not been developed for this important aspect of development. The modified weight-drop technique employs a glancing impact to the head of a freely moving rodent transmitting acceleration, deceleration, and rotational forces upon the brain. When applied to juvenile rats, this modified weight-drop technique induced clinically relevant behavioural outcomes that were representative of post-concussion symptomology. The technique is a rapidly applied procedure with an extremely low mortality rate, rendering it ideal for high-throughput studies of therapeutics. In addition, because the procedure involves a mild injury to a closed head, it can easily be used for studies of repetitive brain injury. Owing to the simplistic nature of this technique, and the clinically relevant biomechanics of the injury pathophysiology, the modified weight-drop technique provides researchers with a reliable model of mTBI that can be used in a wide variety of behavioural, molecular, and genetic studies.

The modified weight-drop technique is an easy, cost-effective procedure used for the induction of mild traumatic brain injury in juvenile rats. This novel technique produces clinically relevant symptomology that will advance the study of mild traumatic brain injury (mTBI) and concussion.

Roman Modell Mild traumatische Hirnverletzung für jungen Ratten

Despite growing evidence that childhood represents a major risk period for mild traumatic brain injury (mTBI) from sports-related concussions, motor ...

A Mouse Model of Single and Repetitive Mild Traumatic Brain Injury

Mild Traumatic Brain Injury (mTBI) can result in the acute loss of brain function, including a period of confusion, a loss of consciousness (LOC), focal neurological deficits and even amnesia. Athletes participating in contact sports are at high risk of exposure to large number of mTBIs. In terms of the level of injury in a sporting athlete, a mTBI is defined as a mild injury that does not cause gross pathological changes, but does cause short-term neurological deficits that are spontaneously resolved. Despite previous attempts to model mTBI in mice and rats, many have reported gross adverse effects including skull fractures, intracerebral bleeding, axonal injury and neuronal cell death. Herein, we describe our highly reproducible animal model of mTBI that reproduces clinically relevant symptoms. This model uses a custom made pneumatic impactor device to deliver a closed-head trauma. This impact is made under precise velocity and deformation parameters, creating a reliable and reproducible model to examine the mechanisms that contribute to effects of single or repetitive concussive mTBI.

Athletes absorb several hundred mild traumatic brain injuries (mTBI)/concussions every year; however, the consequence of these on the brain is poorly understood. Therefore, an animal model of single and repetitive mTBI that consistently replicates clinically relevant symptoms provides the means to advance the study of mTBI and concussion.

Ein Mausmodell der einzelnen und repetitiven milden traumatischen Gehirnverletzung

Mild Traumatic Brain Injury (mTBI) can result in the acute loss of brain function, including a period of confusion, a loss of consciousness (LOC), focal ...

A Novel and Translational Rat Model of Concussion Combining Force and Rotation with In Vivo Cerebral Microdialysis

Persistent cognitive and motor symptoms are known consequences of concussions/mild traumatic brain injury (mTBIs) that can be partly attributable to altered neurotransmission. Indeed, cerebral microdialysis studies in rodents have demonstrated an excessive extracellular glutamate release in the hippocampus within the first 10 min following trauma. Microdialysis offers the clear advantage of in vivo neurotransmitter continuous sampling while not having to sacrifice the animal. In addition to the aforementioned technique, a closed head injury model that exerts rapid acceleration and deceleration of the head and torso is needed, as such a factor is not available in many other animal models. The Wayne State weight-drop model mimics this essential component of human craniocerebral trauma, allowing the induction of an impact on the head of an unrestrained rodent with a falling weight. Our novel and translational rat model combines cerebral microdialysis with the Wayne State weight-drop model to study, in lightly anesthetized and unrestrained adult rats, the acute changes in extracellular neurotransmitter levels following concussion. In this protocol, the microdialysis probe was inserted inside the hippocampus as region of interest, and was left inserted in the brain at impact. There is a high density of terminals and receptors in the hippocampus, making it a relevant region to document altered neurotransmission following concussion. When applied to adult Sprague-Dawley rats, our combined model induced increases in hippocampal extracellular glutamate concentrations within the first 10 min, consistent with the previously reported post-concussion symptomology. This combined weight-drop model provides a reliable tool for researchers to study early therapeutic responses to concussions in addition to repetitive brain injury, since this protocol induces a closed-head mild trauma.

Neurotransmitter alteration is a mechanism of neural dysfunction that occurs after concussion and contributes to the sometimes-catastrophic long-term consequences. This rat model combines microdialysis, allowing in vivo neurotransmitter quantification, with a weight-drop technique exerting rapid acceleration and deceleration of the head and torso, an important factor of human craniocerebral trauma.

Ein neuartiges und translationales Rattenmodell der Gehirnerschütterung, das Kraft und Rotation mit der zerebralen Mikrodialyse in Vivo kombiniert

Persistent cognitive and motor symptoms are known consequences of concussions/mild traumatic brain injury (mTBIs) that can be partly attributable to ...

Neurowissenschaften

Low-intensity Blast Wave Model for Preclinical Assessment of Closed-head Mild Traumatic Brain Injury in Rodents

Traumatic brain injury (TBI) is a large-scale public health problem. Mild TBI is the most prevalent form of neurotrauma and accounts for a large number of medical visits in the United States. There are currently no FDA-approved treatments available for TBI. The increased incidence of military-related, blast-induced TBI further accentuates the urgent need for effective TBI treatments. Therefore, new preclinical TBI animal models that recapitulate aspects of human blast-related TBI will greatly advance the research efforts into the neurobiological and pathophysiological processes underlying mild to moderate TBI as well as the development of novel therapeutic strategies for TBI.
Here we present a reliable, reproducible model for the investigation of the molecular, cellular, and behavioral effects of mild to moderate blast-induced TBI. We describe a step-by-step protocol for closed-head, blast-induced mild TBI in rodents using a bench-top setup consisting of a gas-driven shock tube equipped with piezoelectric pressure sensors to ensure consistent test conditions. The benefits of the setup that we have established are its relative low-cost, ease of installation, ease of use and high-throughput capacity. Further advantages of this non-invasive TBI model include the scalability of the blast peak overpressure and the generation of controlled reproducible outcomes. The reproducibility and relevance of this TBI model has been evaluated in a number of downstream applications, including neurobiological, neuropathological, neurophysiological and behavioral analyses, supporting the use of this model for the characterization of processes underlying the etiology of mild to moderate TBI.

We present here a protocol of a blast wave model for rodents to investigate neurobiological and pathophysiological effects of mild to moderate traumatic brain injury. We established a gas-driven, bench-top setup equipped with pressure sensors allowing for reliable and reproducible generation of blast-induced mild to moderate traumatic brain injury.

Low-Intensity Blast Wave Model for Preclinical Assessment of Closed-Head Mild Traumatic Brain Injury bei Nagetieren

Traumatic brain injury (TBI) is a large-scale public health problem. Mild TBI is the most prevalent form of neurotrauma and accounts for a large number of ...

Electromagnetic Controlled Closed-Head Model of Mild Traumatic Brain Injury in Mice

Highly reproducible animal models of traumatic brain injury (TBI), with well-defined pathologies, are needed for testing therapeutic interventions and understanding the mechanisms of how a TBI alters brain function. The availability of multiple animal models of TBI is necessary to model the different aspects and severities of TBI seen in people. This manuscript describes the use of a midline closed head injury (CHI) to develop a mouse model of mild TBI. The model is considered mild because it does not produce structural brain lesions based on neuroimaging or gross neuronal loss. However, a single impact creates enough pathology that cognitive impairment is measurable at least 1 month after injury. A step-by-step protocol to induce a CHI in mice using a stereotaxically guided electromagnetic impactor is defined in the paper. The benefits of the mild midline CHI model include the reproducibility of the injury-induced changes with low mortality. The model has been temporally characterized up to 1 year after the injury for neuroimaging, neurochemical, neuropathological, and behavioral changes. The model is complementary to open skull models of controlled cortical impact using the same impactor device. Thus, labs can model both mild diffuse TBI and focal moderate-to-severe TBI with the same impactor.

The protocol describes mild traumatic brain injury in a mouse model. In particular, a step-by-step protocol to induce a mild midline closed head injury and the characterization of the animal model is fully explained.

Elektromagnetisch gesteuertes Closed-Head-Modell für leichtes Schädel-Hirn-Trauma bei Mäusen

Highly reproducible animal models of traumatic brain injury (TBI), with well-defined pathologies, are needed for testing therapeutic interventions and ...

rmTBI-Induktion bei Mäusen über eine geschlossene Kopfverletzungsmethode

Modified Mouse Model of Repetitive Mild Traumatic Brain Injury Incorporating Thinned-Skull Window and Fluid Percussion

Mild traumatic brain injury is a clinically highly heterogeneous neurological disorder. Highly reproducible traumatic brain injury (TBI) animal models with well-defined pathologies are urgently needed for studying the mechanisms of neuropathology after mild TBI and testing therapeutics. Replicating the entire sequelae of TBI in animal models has proven to be a challenge. Therefore, the availability of multiple animal models of TBI is necessary to account for the diverse aspects and severities seen in TBI patients. CHI is one of the most common methods for fabricating rodent models of rmTBI. However, this method is susceptible to many factors, including the impact method used, the thickness and shape of the skull bone, animal apnea, and the type of head support and immobilization utilized. The aim of this protocol is to demonstrate a combination of the thinned-skull window and fluid percussion injury (FPI) methods to produce a precise mouse model of CHI-associated rmTBI. The primary objective of this protocol is to minimize factors that could impact the accuracy and consistency of CHI and FPI modeling, including skull bone thickness, shape, and head support. By utilizing a thinned-skull window method, potential inflammation due to craniotomy and FPI is minimized, resulting in an improved mouse model that replicates the clinical features observed in patients with mild TBI. Results from behavior and histological analysis using hematoxylin and eosin (HE) staining suggest that rmTBI can lead to a cumulative injury that produces changes in both behavior and gross morphology of the brain. Overall, the modified CHI-associated rmTBI presents a useful tool for researchers to explore the underlying mechanisms that contribute to focal and diffuse pathophysiological changes in rmTBI.

Autor im Rampenlicht: Optimierung von Nagetiermodellen zur Untersuchung der Mechanismen und der Rehabilitation bei wiederholten leichten traumatischen Hirnverletzungen

This protocol presents a modified mouse model of repetitive mild traumatic brain injury (rmTBI) induced via a closed-head injury (CHI) method. The approach features a thinned-skull window and fluid percussion to reduce the inflammation commonly caused by meninges exposure, along with improved reproducibility and accuracy in modeling rmTBI in rodents.

Modifiziertes Mausmodell für repetitives leichtes Schädel-Hirn-Trauma mit verdünntem Schädelfenster und flüssiger Perkussion

Mild traumatic brain injury is a clinically highly heterogeneous neurological disorder. Highly reproducible traumatic brain injury (TBI) animal models ...

Ein Repetitive erschütternder Head Injury-Modell in Mäusen

Zusammenfassung

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Kapitel in diesem Video

Die Verschont Nerve Injury (SNI) Modell induzierte mechanische Allodynie in Mäusen

Controlled Cervical Laceration Verletzungen in Mäuse

Roman Modell Mild traumatische Hirnverletzung für jungen Ratten

Ein Mausmodell der einzelnen und repetitiven milden traumatischen Gehirnverletzung

Ein neuartiges und translationales Rattenmodell der Gehirnerschütterung, das Kraft und Rotation mit der zerebralen Mikrodialyse in Vivo kombiniert

Low-Intensity Blast Wave Model for Preclinical Assessment of Closed-Head Mild Traumatic Brain Injury bei Nagetieren

Elektromagnetisch gesteuertes Closed-Head-Modell für leichtes Schädel-Hirn-Trauma bei Mäusen

Modifiziertes Mausmodell für repetitives leichtes Schädel-Hirn-Trauma mit verdünntem Schädelfenster und flüssiger Perkussion

Modifiziertes Mausmodell für repetitives leichtes Schädel-Hirn-Trauma mit verdünntem Schädelfenster und flüssiger Perkussion

Modifiziertes Mausmodell für repetitives leichtes Schädel-Hirn-Trauma mit verdünntem Schädelfenster und flüssiger Perkussion