Os métodos para quantificar alterações farmacologicamente induzida na função motora em humanos SCI incompleta

Este vídeo demonstra modulação da atividade reflexa, força volitiva e deambulação através de avaliação clínica e quantitativa em indivíduos com motor SCI incompleta como resultado da administração oral aguda de um inibidor da recaptação da serotonina (ISRS).

Lesão da medula espinal (SCI) é uma doença debilitante, que produz déficits profundos no controle motor da vontade. Após a estabilização médica, a recuperação da SCI tipicamente envolve a reabilitação a longo prazo. Enquanto a recuperação da capacidade de caminhar é a meta principal em muitos pacientes iniciais após a lesão, aqueles com um SCI motor incompleto, indicando preservação parcial do controle volitivo, pode ter o suficiente residual vias descendentes necessário para alcançar este objetivo. No entanto, apesar de intervenções físicas, deficiências motoras, incluindo fraqueza, ea manifestação da atividade involuntária de reflexo anormal, chamada de espasticidade ou espasmos, são pensados ​​para contribuir para a recuperação andando reduzida. Pensamento doutrinário sugere que a remediação deste reflexos motores anormais associados com SCI irá produzir benefícios funcionais para o paciente. Por exemplo, médicos e terapeutas irá fornecer as intervenções farmacológicas específicas ou físicas voltadas para a redução da espasticidade ou espasmos, embora continua a haver poucos dados empíricos que sugerem que estas estratégias melhorar a capacidade de andar.

Na últimas décadas, acumulando dados sugeriu que os agentes neuromoduladores específicos, incluindo agentes que imitam ou facilitar as ações do monoaminas, incluindo a serotonina (5HT) e norepinefrina (NE), pode iniciar ou aumentar a pé comportamentos em modelos animais de SCI. Curiosamente, muitos destes agentes, particularmente agonistas 5HTergic, podem aumentar a excitabilidade espinal, que por sua vez também aumenta a atividade reflexa nestes animais. Contra-intuitivo para as teorias tradicionais de recuperação após humana SCI, a evidência empírica a partir de experimentos de ciência básica sugerem que essa hiper-excitabilidade reflexa e geração de comportamentos locomotores são conduzidos em paralelo por entradas neuromoduladores (5HT) e pode ser necessário para a recuperação funcional após uma lesão medular.

A aplicação deste novo conceito derivado de estudos científicos básicos para promover a recuperação seguintes SCI humana parece ser perfeita, apesar de a tradução directa dos resultados pode ser extremamente desafiador. Especificamente, nos modelos animal, um cateter implantado facilita a entrega de muito específicos compostos agonista 5HT diretamente sobre o circuito da coluna vertebral. A tradução desta técnica para o homem é dificultada pela falta de técnicas cirúrgicas específicas ou disponíveis agentes farmacológicos direcionados para subtipos de receptores 5HT que são seguros e eficazes para ensaios clínicos humanos. No entanto, a administração oral de agentes comumente disponíveis 5HTergic, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), pode ser uma opção viável para aumentar a concentração de 5HT centrais para facilitar a caminhada de recuperação em seres humanos. Quantificação sistemática de como esses ISRS modular comportamentos motor humano após uma lesão medular, com um foco específico sobre a força, reflexos, ea recuperação da capacidade de andar, estão faltando.

Esta demonstração de vídeo é uma tentativa sistemática e progressiva para avaliar quantitativamente a modulação da atividade reflexa, força volitiva e deambulação após a administração oral aguda de um SSRI no SCI humana. Agentes são aplicadas em dias única para avaliar os efeitos imediatos sobre a função do motor nesta população de pacientes, com estudos de longo prazo envolvendo a administração da droga combinada com repetidas intervenções físicas intensas.

Para avaliar os efeitos da administração oral aguda de um SSRI (10 mg de oxalato de escitalopram, Lexapro, Forest Pharmaceuticals, Inc.) na atividade motora em indivíduos com motor SCI incompleta, um duplo-cego, randomizado, placebo controlado e cruzado é empregado. Como parte dos critérios de inclusão, os indivíduos serão obrigados a passar por um período de washout de 14 dias para todos os medicamentos anti-depressivos, anti-espásticos medicamentos e outros medicamentos com interações conhecidas do SSRIs.

Duas horas é necessário para cada um dos protocolos experimentais, composto por clínicos, quantitativos e quantitativos estáticos avaliações dinâmicas. Uma hora de atraso 4,5 é dada após a administração de medicação (hora de pico de concentração plasmática) ^7. Os assuntos são re-testado na administração de medicamentos a seguir usando um experimental idêntico set-up e paradigma empregadas durante a medicação pré-teste. Seguintes pré-e pós-teste do primeiro medicamento (SSRI ou placebo), um mínimo de sete dias separa as duas condições de teste (meia-vida dos agentes é de aproximadamente 27 horas).

Parte 1: avaliações clínicas

Modificado ashworth

Espasticidade do quadríceps e isquiotibiais grupos musculares é quantificado usando a Escala de Ashworth Modificada (MASH).

1. O indivíduo é colocado em posição supina na esteira acolchoada.
2. Reflexos espástica são classificados em uma escala 0-4 composto de números inteiros, além de uma grade + '1 '. Os critérios de classificação é baseada na tabela abaixo (Tabela 1).
3. Para avaliar a espasticidade do quadríceps, a perna do paciente é levantado fora do tatame e totalmente prorrogado por apoio no âmbito da coxa e tornozelo, com a perna contralateral estendida. Um trecho está prevista para o quadríceps, proporcionando flexão passiva rápida sobre a articulação do joelho. A resposta ao estiramento é quantificado de acordo com a escala abaixo.
4. Para avaliar a espasticidade dos músculos isquiotibiais, a perna do paciente é levantado fora do tatame e totalmente flexionado pelo apoio no âmbito da coxa e tornozelo, com a perna contralateral estendida. Um trecho é fornecido para os isquiotibiais, proporcionando extensão passiva rápida sobre a articulação do joelho. A resposta ao estiramento é quantificado de acordo com a escala abaixo.
5. Escores brutos são convertidos para uma escala ordinal e somados bilateralmente para obter uma pontuação composta.

Ferramenta de avaliação da medula espinhal para os reflexos espástica

A magnitude ou a duração do flexor espasmos, espasmos extensores, e clônus é quantificado usando a Ferramenta de Avaliação da Medula Espinhal Espástica para Reflexes (fezes)

1. O indivíduo é colocado em posição supina na esteira acolchoada.
2. Reflexos espástica são classificados em uma escala 0-3 usando números inteiros. Os critérios de classificação são baseados na tabela abaixo (Tabela 2).
3. Para avaliar espasmos flexor, ambas as pernas estão completamente estendidos com sapatos do paciente e meias removido. A picada é aplicada durante 1 segundo para o arco medial do pé do sujeito. A magnitude do movimento de dedo grande do pé, joelho e quadril quantificados de acordo com a escala abaixo.
4. Para avaliar espasmos extensores, a perna é suportado em 90 ° de flexão do quadril e 110 ° de flexão do joelho, com a perna contralateral estendida. A partir desta posição a perna estendida e é rapidamente colocado para descansar na esteira. A duração da atividade do quadríceps visível, observado pelo deslocamento da patela superior, é quantificado de acordo com a escala abaixo.
5. Para avaliar clônus, a perna é levantada ligeiramente do tapete e do tornozelo é colocado em ponto morto para plantar ligeira, com a perna contralateral estendida. Um trecho da plantares é entregue através de dorsiflexão passiva rápida do tornozelo. A duração do estouro clônica é quantificado de acordo com a escala abaixo.
6. Pontuações são somadas, dentro e entre as pernas para obter um escore composto.

Escore motor extremidade

A capacidade de um indivíduo para volitivamente músculos se contraem de acordo com myotomes é avaliada através do escore motor ASIA Extremidade (LEMS).

1. O indivíduo é colocado em posição supina na esteira acolchoada.
2. Força é classificada em uma escala 0-5 usando números inteiros. Os critérios de classificação são baseados na tabela abaixo (Tabela 3).
3. Os flexores do quadril (L2 myotome) são avaliados por ter a tentativa do paciente para flexionar quadril a partir da posição supina, ea resistência manual é fornecido como necessário. Se o paciente é incapaz de se mover completamente contra a gravidade, o quadril é girado externamente para diminuir os efeitos da gravidade e flexão do quadril é tentada novamente.
4. Extensores do joelho (L3 myotome) são avaliados por ter a tentativa do paciente para estender o joelho de uma posição flexível, girando sobre o antebraço examinadores, ea resistência manual é fornecido como necessário. Se o paciente é incapaz de se mover completamente contra a gravidade, o quadril é girado externamente para diminuir a eFEITOS da gravidade e extensão do joelho é tentada novamente.
5. O dorsiflexores do tornozelo (L4 myotome) são avaliados por ter a tentativa do paciente ao tornozelo dorsiflexão com a perna de resistência, estendeu manual fornecido conforme necessário. Se o paciente é incapaz de movimentar o tornozelo totalmente contra a gravidade, o quadril é girado externamente para diminuir os efeitos da gravidade e dorsiflexão do tornozelo é tentada novamente.
6. Extensores do dedo grande do pé (myotome L5) são avaliados por ter a tentativa do paciente para estender o dedo grande do pé com a perna estendida eo tornozelo plantarflexed, resistência manual é fornecido como necessário. Se o paciente é incapaz de se mover completamente contra a gravidade dedo do pé, o quadril é girado externamente para diminuir os efeitos da gravidade e extensão do dedo do pé grande é tentada novamente.
7. O plantarflexiors tornozelo (S1 myotome) são avaliados por ter a tentativa do paciente para flexão plantar com a perna estendida com resistência manual é fornecido como necessário. Se o paciente é incapaz de se mover através do tornozelo gama completa com a resistência, o quadril eo joelho são flexionados para colocar a superfície plantar do pé sobre o tapete eo paciente é solicitado a levantar-se em seus dedos. Se o paciente é totalmente incapaz de levantar-se na ponta dos pés, o quadril é girado externamente para diminuir os efeitos da gravidade e plantiflexão do tornozelo é tentada novamente.
8. Escore motor extremidade é calculado somando os resultados para cada grupo muscular bilateralmente.

Parte 2: A análise do static

Reflexo de estiramento velocidade dependente

Utilizando dinamômetros isocinéticos, além de eletromiografia (EMG), um trecho precisas podem ser aplicados e uma resposta quantitativa pode ser avaliado.

1. O indivíduo está confortavelmente sentado no aparelho de teste (Biodex System 3, Shirley, New York)
2. EMGs superfície são aplicadas para o sóleo e gastrocnêmio medial.
3. Perna está ligado a chapa de pé acoplado a um grau 6 da célula de carga liberdade (ATX Automação Industrial, Apex, NC) e eixo da articulação do tornozelo está alinhado ao centro da célula de carga.
4. Com o paciente relaxado, estende-se simples ou múltiplos em dorsiflexão (DF) ou plantiflexão (PF) são aplicados em várias velocidades de rotação, incluindo 5, 30, 60 e 120 graus / seg
5. Para quantificar a resposta de torque, torque sinais são filtrados a 200Hz, amostrados a 1000 Hz e sincronizadas com os dados EMG. Torques passivo e gravitacional são obtidos a partir das perturbações trecho lento (5 graus / seg) e subtraído os trechos rápidos para calcular a resposta reflexa. Alongamentos são segmentados para cada excursão DF e PF, mínimo e torques máximos são identificados, e um binário máximo é definido como a diferença nos valores.
6. Para quantificar a resposta EMG, sinais EMG são filtradas em 20-450Hz, amostrados a 1000 Hz, sincronizados com os dados de torque. O sinal é retificado e suavizado a 10 Hz passa-baixa com um 4 ^º fim recursiva filtro Butterworth, ea área do sinal alisado é calculado para agonistas e antagonistas para todas as excursões. Para perturbações, EMG é muitas vezes após a cessação do movimento presentes durante a posição de segurar final. EMG integrado área é calculada, a partir do início da rotação final conjunta estendendo-se para a fase de espera de até 3 segundos.

Força isométrica

Quantificação precisa da força da vontade pode ser obtida usando um dinamômetro isocinético.

1. O indivíduo está confortavelmente sentado em testes de aparelhos.
2. EMGs superfície são afixadas a 6 grandes grupos musculares de cada perna incluindo o reto femoral, hamsting medial, vasto lateral, tibial anterior, sóleo e gastrocnêmio medial (Delsys 2.1, Boston, MA). Perna está ligado a chapa de pé acoplado a um grau 6 de célula de carga e liberdade eixo da articulação do joelho está alinhado ao centro da célula de carga.
3. Com o paciente relaxado, o paciente é orientado para gerar força máxima. Para garantir a produção de força máxima volitiva, encorajamento verbal vigoroso é fornecido ao paciente pelos pesquisadores. Quando o torque começa a declinar, o estímulo máximo super é entregue ao agonista (10 pulsos, 600 mS duração, 100 Hz, 135 V; S48 Grass, West Warwick, RI) através de 3 "x 5" auto-adesivo da placa, gel estimulante eletrodos (CONMED Corp, Utica, NY). Torque e EMG são recolhidos e condicionada como no trecho a velocidade dependente (passo 2).
4. Off-line
5. Para quantificar a resposta de torque máximo, torque de pico do sinal suavizada é encontrada. Torque máximo é definido como o torque produzido média ± 50ms de pico de torque.
6. Para quantificar a resposta EMG, EMG máxima é calculada como a média do sinal presentes 0 a 100ms antes do pico de torque.
7. Para quantificar o déficit na ativação volitivo, a relação de ativação central é calculado com a Equação 1. Nesta equação T _voluntária refere-se ao torque voluntário produced 100 ms antes da estimulação elétrica e Telectrical refere-se ao pico de torque eletricamente eliciada ^8.

Equação # 1

Parte 3: Quantitativo avaliações dinâmicas

Velocidade da esteira de pico

Deambulação funcional é avaliada através de um teste ergométrico classificados para obter velocidade da esteira.

1. Assunto é garantido na esteira (Bertec, Columbus, OH) usando um cinto de segurança sobrecarga que não restringe o movimento e não fornece suporte de peso corporal. Um monitor de frequência cardíaca está afixada. Um conjunto marcador reflexivo é aplicado usando o modelo modificado Cleveland Clinic (32 marcadores reflexivos). EMGs superfície são afixadas a 6 grandes grupos musculares de cada perna incluindo o reto femoral, hamsting medial, vasto lateral, tibial anterior, sóleo e gastrocnemious medial (Noraxon, Scottsdale, Arizona)
2. O assunto começa a andar na esteira a 0,1 m / s. Velocidade é maior velocidade a cada 2 minutos de 0,1 m / s.
3. O teste é denunciado em três condições
   1. Fadiga volitiva
   2. Instabilidade da marcha
   3. De acordo com a American College of Sports Medicine (ACSM) Orientações ⁹
      1. Percepção subjetiva de esforço = 20
      2. Freqüência cardíaca dentro de 10 batidas do máximo previsto
      3. Relação de troca respiratória = 1,15
4. Velocidade máxima obtida durante pelo menos 1 min, é registrado como velocidade da esteira de pico.

Cinemática da marcha

Durante esteira andando várias medidas de cinemática incluindo, faixa de pico de movimento, velocidade de pico e variabilidade são avaliados usando o sistema de motion capture (Análise de Movimento, Santa Rosa, CA). A consistência de coordenação intralimb entre o quadril e joelho é quantificada pelo cálculo do coeficiente médio de correspondência (ACC; ^10). O ACC utiliza uma técnica de codificação de vetores para analisar o hip plano sagital e ângulos do joelho em um ângulo de ângulo trama.

1. Câmeras de captura de movimento são calibrados por recomendações do fabricante antes de cada utilização. Durante a coleta de dados, os dados são amostrados a 100 Hz de 6 câmeras.
2. Desligada, os dados de captura de movimento é controlado manualmente para a precisão e uma época de pelo menos 10 ciclos passo na velocidade jejum obtidos nas duas pré pós SSRI são isolados para análise.
3. Ciclo da marcha é normalizado para por cento de calcanhar para apoio do calcanhar e interpolada usando um spline cúbico para tanto o quadril e os ângulos do joelho.
4. Joelho, quadril enredo ângulo-ângulo é construído (Figura 3a).
5. O co-seno e seno média de quadril (x) e joelho (y) normalizados para comprimento de vetor (l), respectivamente, para cada intervalo de quadro a quadro, calculada em todas as etapas isoladas para análise (Equação 1-2).

Equação # 2

Equação # 3

6. O vetor médio para cada intervalo de quadro a quadro é calculado usando o seno frame a frame-média e os valores de cosseno em todas as etapas isoladas para análise (Equação 3).

Equação # 4

7. O vetor médio (a), representa a variabilidade contínua de mudanças no intervalo quadro a quadro ou a consistência de coordenação intralimb entre o quadril e joelho ao longo dos ciclos de múltiplos passos (Equação 4). Quando a = 1 ciclo é perfeitamente consistente com valores menores que 1 indicando consistência progressivamente menos intralimb entre as etapas (Figura 3b).

Equação # 5

Atividade muscular durante a deambulação

Atividade muscular durante a marcha é quantificada através de sinais de EMG.

1. Para coletar as respostas EMG, sinais EMG são hardware filtrado a 20 450Hz, amostrados a 1000 Hz, enquanto sincronizados com os dados de captura de movimento.
2. Off-line, os sinais são highpass filtrada em 30Hz para eliminar o movimento artefato onda completa retificada e filtrada passa-baixa de 20 Hz usando uma 4 ^ª ordem Butterworth recursiva para criar um envelope linear. Sinais suavizados EMG são normalizados para o ciclo da marcha por cento e uma média entre pelo menos 10 passos na velocidade jejum obtidos nas duas pré pós SSRI.
3. Valores normativos da atividade muscular são estabelecidos usando um banco de dados de controles saudáveis ​​para estabelecer normativas sobre tempos e tempos fora. A tabela abaixo apresenta a atividade normativa do 6 músculos em todo o cy marchacle.
4. Normativas sobre o tempo e os tempos de folga para cada músculo são sobrepostas sobre os sinais EMG coletados do assunto. A área integrada do tempo e fora de tempo são calculados. O índice de espasticidade (SI) é calculado através da Equação 5 ^11. Resultados representativos são mostrados na Figura 3c.

Equação # 6

Gravações metabólica durante a deambulação

Capacidade cardiorrespiratória / metabólica é avaliada através de medidas de consumo máximo de oxigênio (VO2 _pico; mL / kg / min) durante o teste de esteira classificadas de acordo com um sistema portátil K4b2 metabólica (Cosmed EUA Inc., Chicago IL).

1. Sistema metabólico é calibrado de acordo com as recomendações dos fabricantes e aposta paciente.
2. Quantificações dos VO2 são obtidos na posição sentada por um mínimo de 2 minutos e depois novamente na posição de pé por um mínimo de 2 min. Uma marca de usuários internos controlados com o sistema metabólico é usado para sincronizar eventos.
3. Enquanto caminhava na esteira do VO2 é coletada com marcas manual fornecido pelo experimentador com o aumento da velocidade (cada 2 min).
4. Após o teste de esteira, os dados são descarregados para um computador pessoal para posterior análise.
5. VO2 dados são analisados ​​pela média o último minuto de cada época velocidade 2 minutos e plotados para cada velocidade (Figura 3d).

Figura 1. Após administração oral de SSRI em um indivíduo com motor SCI incompleta há alterações notáveis ​​em medidas clínicas da atividade motora. Ambas as medidas de atividade reflexa involuntária, mash (A) e fezes (B) aumentou em graus variados, o que sugere a duas escalas clínicas pode estar captando um aspecto diferente da atividade aumentada involuntário. (C) Além disso, alterações clinicamente detectável em força volitiva são observados após a administração de ISRS.

Figura 2. Após administração oral de SSRI em um indivíduo com motor SCI incompleta há alterações notáveis ​​em termos quantitativos medidas estáticas da atividade motora. (A) Aumentada e torque prolongada plantiflexão do tornozelo e EMG são observadas em resposta a repetidas trechos do plantares seguintes SSRI administração. Aumento de torque isométrico é visto após a administração de ISRS. Curiosamente, há déficit de menos de ativação (maior CAR) após a administração de ISRS, indicando que o indivíduo é capaz de ativar seus mais completa do músculo durante uma contração máxima voluntária, após a administração SSRI.

Figura 3. Após administração oral de SSRI em um indivíduo com motor SCI incompleta há alterações na dinâmica medidas quantitativas da atividade motora. Análise da variabilidade de quadril e joelho cinemática (A) durante a deambulação com ACC (B) revela que há uma consistência maior seguintes medicamentos SSRI, ambas as medidas pré e pós-se em 0,7 m / s. (C) inferior Análise extremidade atividade EMG durante a deambulação, revela um aumento no tempo inadequado de atividade muscular seguintes medicamentos SSRI, ambas as medidas pré e pós-se em 0,7 m / s. (D) Análise dos parâmetros metabólicos durante a deambulação, revela um modesto aumento no consumo de O2 durante o teste ergométrico graduado após a administração de ISRS.

Tabela 1: pontuação mash, Modificado de ¹²

Tabela 2: de pontuação scats, Modificado de ¹³

Tabela 3: pontuação LEMS

Tabela 4: Normativa e fora dos músculos LE vezes durante a marcha

Esta demonstração vídeo destaca métodos para avaliar mudanças na atividade reflexa, força volitiva e deambulação após a administração oral aguda de ISRSs em humanos SCI. Esta bateria de avaliações demonstra que apesar dos aumentos nos chamados atividade anormal do reflexo após a administração oral aguda de um SSRI, o indivíduo com SCI demonstraram melhorias na força volitiva, com apenas pequenas alterações na capacidade de locomoção. Nesses indivíduos os efeitos da espasticidade aumentada não aparecem prejudicial à função ambulatorial. Além disso melhorias na capacidade de caminhar pode ser mais pronunciado em indivíduos com lesões agudas. Estudos do uso continuado dessas avaliações semelhantes quantitativa e clínica para determinar a eficácia da combinação SSRIs e intensivo intervenções físicas, como tem sido empregada em modelos animais de SCI. Com uma estrutura sólida teórica baseada em pesquisas científicas de longa data e relativamente novo básico, esses métodos podem ajudar a traduzir tais informações para uma população clínica e podem desafiar alguns dos protocolos tradicionais utilizados na prática clínica para aumentar a recuperação funcional em indivíduos com SCI.

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