38.14 : Via de Sinalização mTOR e Progressão do Câncer

Todas as células eucarióticas devem regular seu crescimento dependendo das pistas de seu ambiente.

Certos genes, como o alvo mecanicista da rapamicina, ou mTOR, respondem a vários fatores para regular os processos celulares fundamentais, incluindo a disponibilidade de nutrientes, fatores de crescimento e estresse celular.

mTOR é uma grande proteína quinase de células de mamíferos que existe em dois complexos multiproteicos funcionalmente distintos - complexo mTOR 1 ou mTORC1 e complexo mTOR 2 ou mTORC2.

Em meio a uma rede de sinalização mTOR imensamente complexa, a via PI(3)K/AKT/mTOR desempenha um papel crucial no controle do crescimento celular.

Após a estimulação pela ligação da insulina ou fatores de crescimento semelhantes à insulina, as tirosina quinases receptoras na superfície celular ativam a molécula de sinalização a jusante - fosfatidilinositol 3-quinase ou PI (3) K.

O PI(3)K ativo gera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato ou PIP3, que permite que a quinase 1 dependente de 3-fosfoinositídeo ou PDK1 fosforile e ative outra proteína chamada AKT.

A proteína AKT ativa, por sua vez, fosforila e inibe a atividade do complexo tuberina-hamartina supressor de crescimento ou complexo TSC.

O complexo TSC tem uma atividade ativadora de GTPase. Em seu estado ativo, ele converte RHEB, uma proteína ligada à membrana lisossômica, de um estado ativo para inativo, mantendo assim o mTORC1 em seu estado inativo.

Quando o AKT inativa o complexo TSC, o RHEB pode permanecer em um estado ativo vinculado ao GTP. O RHEB ativo pode ativar ainda mais o mTORC1.

O mTORC1 ativo suporta o crescimento e a proliferação celular, regulando positivamente a biossíntese de macromoléculas, como proteínas e lipídios, e regulando negativamente a autofagia.

Devido ao seu papel fundamental no crescimento e metabolismo celular, as células cancerígenas geralmente exploram a via de sinalização mTOR para facilitar o crescimento sustentado das células tumorais. Portanto, os genes nas vias de sinalização mTOR são comumente encontrados em mutação em cânceres humanos.

Tais mutações levam à ativação anormal da via mTOR, mesmo na ausência de quaisquer sinais apropriados.

Como resultado, as células cancerígenas que exploram essa via podem escapar da autofagia e sintetizar mais proteínas e lipídios para apoiar a progressão precoce do tumor.