이 연구는 센트럴 미시간 대학 혁신 연구 그랜트 P421071과 초기 경력 그랜트 P622911에 의해 투자되었다.

건강 과학에 대한 Hamner 기관과 이러한 이미지의 사용으로 제공 한 MRI 이미지는 버지니아 커먼 웰스 대학 기관 검토위원회에 의해 승인되었다. 1. 이미지 기반 비강기도 준비 <ol><li> 자기 공명 (MR) (72) 관상 단면 구성 건강한 비 흡연 53 세 남성 (체중 73kg, 높이 173cm)의 이미지 떨어져 인두 4 콧 구멍에 걸쳐 1.5 mm 간격을 획득. </li><li> 열기 이미징 프로그램 (예를 들어, 모방) <ol><li> 이미지를 가져 오려면, &quot;파일&quot;, &quot;가져 오기 이미지&quot;를 클릭합니다. 자기 공명 이미지를 선택하고 &quot;확인&quot;을 클릭합니다. </li><li> 3-D 모델을 구축하기 위해, -1020과 -500 사이의 그레이 스케일 범위를 설정하는 &quot;분할&quot;다음 &quot;임계 값&quot;을 클릭합니다. &quot;분할&quot;, &quot;계산 3D&quot;를 클릭합니다. </li><li> &quot;분할&quot;과 &quot;폴리 라인을 계산 &#39;을 클릭합니다. 3 선택-D 몸, 그리고 솔리드 형상을 정의하는 폴리 라인을 생성하기 위해 &quot;확인&quot;을 클릭합니다. IGES 파일로 폴리 라인을 보냅니다. </li></ol></li><li> 오픈 모델 개발 소프트웨어 (예를 들어, 책략) <ol><li> 프로그램에 IGES 파일을 가져 &quot;파일&quot;, &quot;가져 오기&quot;, &quot;IGES&quot;를 클릭합니다. 오른쪽 패널에 &quot;에지 명령 단추&quot;를 클릭; &quot;에지 만들기&quot;부드러운 윤곽을 재구성하는 &quot;NURBS&quot;를 선택 클릭합니다. </li><li> &quot;얼굴 명령 단추&quot;를 클릭 한 다음 &quot;폼 얼굴&quot;을 클릭합니다. 가장자리에서 표면을 구축하는 &quot;와이어 프레임&quot;을 선택합니다. 전체기도를 커버 모든 표면을 구축하기 위해 계속합니다. 같은 목젖, epiglottal 배, 그리고 후두 동 (그림 1)과 코의 해부학 적 정보를 유지합니다. 비강기도의 모델을 내보낼 &quot;파일&quot;, &quot;수출&quot; &quot;IGES&quot;를 클릭합니다. </li></ol></li><li> 열기 메싱 소프트웨어 (예를 들어, ICEM CFD) <ol><li> &quot;파일을 클릭&quot;,&quot;가져 오기 기하학 &quot;,&quot;유산 &quot;과&quot;STEP / IES는 다섯 가지 영역으로기도 표면을 분할하는 &quot;부품 만들기&quot;를 참조하십시오. 클릭 비강기도 모델을 가져 &quot;코 현관, 코 밸브, 비갑개 지역, 후각, 그리고 인두. </li><li> 기도 내부 계산 메쉬를 생성하려면, &quot;메시&quot;, &quot;글로벌 메쉬 설정&quot;을 클릭합니다. 0.1 mm로, 최대의 메쉬 크기를 지정하고 &quot;적용&quot;을 클릭합니다. </li><li> 벽 근처 영역에서 신체 장착 메쉬를 추가하려면, &quot;계산 메시&quot;, &quot;프리즘 메시&quot;을 클릭합니다. 5와 같은 층의 수 및 1.25로 확장 비율을 지정하고 &quot;적용&quot;을 클릭합니다. </li></ol></li></ol> 입자의 2. 수동 제어 <ol><li> 전정 삽관 : 대 앞입니다. 뒤로 <ol><li> 앞 전정 기관 내 삽관과 코 모델을 개발하기 위해 모델 개발 소프트웨어를 엽니 다. 은 n의 위치를​​ 변경하려면 &quot;볼륨&quot;다음 &quot;이동 / 복사&quot;를 클릭합니다ebulizer 카테터 콧 구멍의 끝에서 현관에 5mm. 콧 구멍에 60,000 입자 (150 nm의) 해제 &quot;주사&quot;를 클릭합니다. </li><li> 코의 내부에 입자 증착 속도를 계산하기 위해 유체 시뮬레이션 소프트웨어 (예, ANSYS 유창함)를 연다. 기도 내부의 공기 흐름 필드를 계산하기 위해, &quot;점성&quot;, &quot;모델&quot;, &quot;정의&quot;를 클릭하여 층류 모델을 선택; &quot;점성 모델&quot;에서 &quot;층류&quot;를 선택했다. </li><li> 입자의 움직임을 추적하기 위해 &quot;개별 단계 모델&quot;을 선택합니다. &quot;개별 단계 모델&quot;에서 &quot;Saffman 리프트 포스&quot;를 확인합니다. &quot;보고서&quot;다음 &quot;샘플 궤적&quot;을 선택 클릭; &quot;경계&quot;에서 &quot;코&quot;를 선택하고 미리 정의 된 후각 영역에 퇴적 입자의 수​​를 찾기 위해 &quot;계산&quot;을 클릭합니다. 콧 들어가는 입자의 양에 증착 입자의 양의 비율로 증착 속도를 계산한다. </li><li> 단계를 반복합니다1 μm의 입자 2.1.2. </li><li> 단계 2.1.1을 따라 콧 구멍의 뒤쪽에서 현관에 분사 노즐을 5mm를 삽입합니다. 반복 단계 2.1.2, 2.1.3 및 150 nm의 입자 침착 속도를 계산. 1 μm의 입자 (백 삽관) 단계를 반복 2.1.4. </li></ol></li><li> 깊은 삽관 <ol><li> 바로 후각 영역 아래에있는 분무기 카테터를 삽입 절차 2.1.1을 따르십시오. 분무기에서 60,000 서브 마이크론 입자 (150 나노 미터)을 놓습니다. </li><li> 2.1.2에 열거 된 유사한 절차에 따라 양 및 총 로컬 기초하여 코의 내부 입자 증착 속도를 계산하기 위해 유체 시뮬레이션 소프트웨어를 사용한다. 1 μm의 입자에 대해이 절차를 반복합니다. </li><li> 각각 호흡-유지하고 호기를 운동하는 동안 위의 절차를 반복합니다. &quot;정의&quot;를 클릭 한 후 &quot;경계 조건은&quot;경계 조건 패널을 엽니 다. 호흡-유지를위한 두 개의 콧 구멍에서 0 속도를 지정합니다. 진공 콧 구멍에서 압력 (200 PA) 및 증발기의 출구에서 0 압력을 지정합니다. </li></ol></li></ol> 3. 활성 제어 : 자기 영동 안내 <ol><li> 두 접시 채널에서 테스트 <ol><li> 열기 자성 입자 추적 소프트웨어 (예를 들어, COMSOL). 두 판 채널을 구축하기 위해 &quot;형상&quot;및 &quot;직사각형&quot;을 클릭합니다. 두 판 채널 주위에 자석을 구축 &quot;직사각형&quot;을 클릭합니다. </li><li> 입자 궤도와 증착 속도를 계산한다. &quot;모델 1&quot;, &quot;층류&quot;와 &quot;입구 1&quot;을 클릭; 0.5 m / s의 등의 유입 속도를 지정합니다. &quot;모델 1&quot;, &quot;자기장&quot;및 &quot;자속 보존&quot;을 클릭 세 자석 (1 × 105 A / m)의 강도를 지정합니다. </li><li> &quot;모델 일을&quot;, &quot;입자 유체 흐름에 대한 추적&quot;및 &quot;입자 속성&quot;을 클릭; (1.7 입경 (~ 15㎛) 밀도를 지정할8g / cm 3). 3000 입자를 방출 &quot;입구&quot;를 클릭합니다. 입자 투자율 (50)를 지정, &quot;자기 영동 힘&quot;을 클릭합니다. &quot;계산&quot;을 클릭합니다. </li><li> &quot;결과&quot;, &quot;1 차원 플롯 그룹&quot;과 &quot;플롯&quot;를 클릭, 선택 영역에 증착 얼마나 많은 입자를 찾을 수 있습니다. 형상 들어가는 입자의 양을 특정 영역에 증착 입자의 양의 비율로 증착 속도를 계산한다. </li><li> 자석의 강도를 조정하려면 다음 &quot;자기장&quot; &quot;모델 1&quot;을 클릭합니다; &quot;자속 보호&quot;를 선택하고 &quot;자화&quot;에 자석 강도를 변경합니다. 1 × 104 A / m의 증가에 의해 자석의 강도를 높이고 &quot;계산&quot;을 클릭합니다. </li><li> 적절한 자석 배치가 후각 영역에 효과적인 약물 전달을 위해 얻어 질 때까지이 절차를 반복합니다. </li></ol></li><li> 2-D 이상화 코 모델에서 테스트 <ol><li> 코 위에 세 개의 자석을 1mm를 넣어 2-D 코 모델로 3.1에서 얻어진 자기의 강점을 적용합니다. 자석의 크기와 위치를 지정하는 &quot;모델 1&quot;, &quot;기하학 1&quot;을 클릭합니다. &quot;모델 일을&quot;클릭 &quot;입자 추적은 유체 흐름에 대한&quot;, &quot;입구는&quot;왼쪽 콧 구멍에 3,000 입자를 분리합니다. 15 μm의로 입자 크기를 지정하는 &quot;입자 속성&quot;을 클릭합니다. </li><li> 3.1.2에 열거 된 유사한 절차에 따라 입자 궤적 이후 후각 전달 효율 시뮬레이션. </li><li> 후각 전달 효율을 향상시키기 위해, 자석 레이아웃 및 강도를 조정한다. 자석의 크기와 위치를 조정하려면, &quot;모델 1&quot;다음 &quot;기하학 1&quot;버튼을 클릭; 관심 자석을 선택 폭, 깊이, 높이 또는 X, Y, Z의 값을 변경합니다. 자석의 강도를 조정 3.1.5을 따르십시오. </li></ol></li><li> 3-D 해부학 정확한 코 모델에서 테스트 <ol><li> 꼬마 도깨비오트 마그네틱 입자 추적 소프트웨어로 3 차원 비강기도의 모델입니다. 절차 3.2.1에 따라 네 개의 자석을 코 위에 1mm를 넣어 하나의 선택된 지점에서 직경 15 μm의 3,000 입자를 놓습니다. </li><li> 3.2.3 - 입자의 궤적을 추적하고 3.2.1에 나와있는 유사한 절차에 따라 후각 전달 효율을 계산하는 자기 입자 추적 소프트웨어를 사용합니다. </li><li> 3.2.3에 따라, 후각 영역에 표적 전달을 개선하기 위해 3 차원 모형에 자석 레이아웃 및 강도를 조절한다. </li><li> 1에서부터 시험 입경 - 30 μm의 후각 영역에 최적의 자기 영동 지침에 적합한 입자 크기를 찾을 수있다. </li></ol></li></ol>

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커플 화상 CFD 방법은 이미지 기반 모델 개발, 품질 맞물림 기류 시뮬레이션, 및 자성 입자 추적 혼입이 연구에서 제시되었다. 복수의 소프트웨어 모듈은 의료 영상 재구성 / 정확한 해부학기도 모델 맞물림 및 흐름 입자 시뮬레이션을 분할하는 기능을 포함 이러한 목적으로 실시 하였다. 이 수치 적 방법을 사용하여, 세 가지 비강 전달 프로토콜의 성능을 테스트하고 비교 하​​였다. 시험관 내 실험에 비해,이 방법은 비용과 시간을보다 효율적이고; 따라서 수치 테스트 다수는 최적 전송 프로토콜 (25, 26)을 식별하기 위해 수행 될 수있다. 특히, 결합 화상 CFD 방법함으로써 전방 코 약물 손실을 저감 대상으로 약물 투여 량 증가에 자세하게 통찰력을 제공하는 동작 및 약물 입자의 운명에 대한 상세한 정보를 생성한다. 또, 결합 화상 CFD본 연구에서 개발 된 방법은 쉽게 부비동 (24)과 같은 다른 영역에 비내 약제 전달을 위해 수정 될 수있다. 다음 두 절차를 제외하고는 프로토콜에 설명 된대로 비슷한 절차를 따라 할 수있다. (1) 2.1.3에 미리 정의 된 관심 영역은 1.4 프로토콜에 따라 달성 될 수있는 동으로 변경되어야한다. (2) 자석의 구성과 강도의 범위는 동 약물 전달을 위해 조절 될 필요가있다. 부비동에 콧 구멍에서 약물 입자의 경로는 그의 콧 구멍에서 후각에 크게 다릅니다. 입자가 소정의 경로를 따라 안내 될 수 있도록 자기장을 따라 수정되어야한다. 이 태스크는 프로토콜 3.2.1에 따라 달성 될 수있다. 이 이미지-CFD 방법과 후각 약물 전달 모델링의 두 가지 중요한 단계가 있습니다. 우선, 수용 이미지 기반 코 모델을 개발하는 플로우 입자 시뮬레이션 소프트웨어(예를 들어, 유창함과 COMSOL) 여전히 과제로 남아. 현재의 코 모델 (프로토콜 13)의 표면 형상을 재구성 60 시간 걸렸다. 둘째, 시뮬레이션 결과 자성 입자가 자기장 및 입자 해제 위치에 매우 민감한 것으로 나타; 자석 레이아웃의 광범위한 테스트는 최적의 배달 디자인 (프로토콜 3.2.3과 3.3.2)에 도달하기 전에 필요합니다. 세 약물 전달 프로토콜 후각 향상된 용량을 제공 할 것으로 예상했다; 그러나, 개선은 세 가지 방법 중 달랐다. 두 수동 제어 프로토콜 (전정과 깊은 삽관)는 코에서 다른 지역으로 유의 한 약물 손실을 유발하지 않고 충분한 CNS의 용량을 달성 할 불충분 나타납니다. 심지어 최적의 수동 제어 프로토콜 (흡입 조건 하에서, 즉, 깊은 삽관)을 위해, 후각 투여 량은 여전히 너무 낮은 (&lt;0.1 %)가 직접 코 투 뇌 전달의 목적으로 실용적. 활동 계속비강의 약물 입자의 rols은 필수적이다. 이 연구의 한계는 정상 흐름의 가정, 단단한기도 벽, 단지 수치 모델링, 하나의 비강기도 형상의 사용을 포함한다. 따라서 본 연구의 결과는 주관적 변화를 설명 할 수 없습니다. 다른 사람에게 약물 전달, 본원에서 제안한 설계 낮은 성능을 가질 것으로 예상된다. 특정 환자에 대한 최적의 전달을 달성하기 위해 맞춤 설계는 환자의 코의 형상에 기초하여 제형 화한다. 제안 된 후각 전달 프로토콜은 직접 코 - 투 - 뇌 약물 전달에 중요한 의미를 가지고있다. 표준 비강 장치는 알츠하이머 질환 및 뇌 종양 1,9- 같은 CNS 장애의 치료를위한 많은 새로운 유 전적으로 조작 된 약품의 사용을 미연에있다 후각 영역에 매우 저농도 (&lt;1 %)를 제공한다. 제안 된 자기 영동 후각 배달 납품을 약속한다어 임상 적으로 유의 한 후각 영역에 투여하고 혈액 - 뇌 장벽을 우회하는 비 침습적 실제적인 방법을 제공한다. 이 전달 시스템은 용이하게, 또는 다른 물리적 특성을 갖는 약물에 다른 코 모델에서 이러한 부비동으로 코의 다른 영역에 약물을 전달하기 위해 적용될 수있다.

약물 1, 2의 효율적인 흡수와 빠른 액션 발병으로 이어지는, 혈액 - 뇌 장벽을 무시하고 직접 뇌를 입력 할 수 있습니다 후각 영역으로 전달되는 약물. 그러나, 비강 스프레이 펌프와 같은 종래의 코 장치는 비강 경로를 통하여 3,4- 후각 영역 (&lt;1 %) 매우 낮은 용량을 제공한다. 그것은 주로 기인 좁고 복잡한 통로 (도 1)으로 구성되는 인간의 코의 복잡한 구조이다. 후각 영역은 흡입 공기의 단지 매우 작은 부분 5,6 도달 할 수있는 뛰어난 봉소염, 상기 찾아. 또한, 종래의 흡입 장치는 표적 영역 (7)에 치료제를 운반하는 공기 역학적 힘에 의존한다. 석방 후 입자의 운동을 통해 더 이상 제어가 없습니다. 따라서 이러한 입자의 수​​송과 침착은 주로 초기 속도와 릴리스 위치에 따라 달라집니다. 정당한컨볼 비강 같은 입자 제어의 부족으로 약물 입자의 대부분은 전방 코 포획되고 후각 영역 (8)에 도달 할 수 없다. 코 장치의 많은 선택이 있지만, 그 특별히 설계된 대상으로 후각 전달을 위해 거의 7,9보고되지 않았다. 한 가지 예외는 후각-우선 전달 장치를 개발하고 코 강하를 사용하는 것이 아니라 쥐의 높은 피질 - 투 - 혈중 약물 농도를 보여 Hoekman과 호 10입니다. 그러나, 인간 쥐의 증착 결과를 확장하는 것은 이들 두 종 (11) 사이의 광대 한 해부학 적 생리 학적 차이를 고려하고, 간단하지 않다. 후각 배달 표준 비강 장치의 적응 버전을 사용할 때 많은 한계가 존재한다. 하나의 기본 후퇴는 약물의 매우 작은 부분이 약품이 들어갈 수되는 후각 점막으로 전달 될 수 있다는뇌. 수치 모델링은 비강 투여 나노 입자의 0.5 % 미만의 후각 영역 3,5- 예금 수 예측. 증착 속도는 마이크로 입자 (12) (0.007 %), 더 낮은 것이다. 코 - 투 - 뇌 전달 임상 실현하기 위해서는, 후각 증착 속도가 현저하게 개선되어야한다. 후각 전달을 개선하기 위해 몇 가지 접근법이 존재한다. 한 가지 방법은 하나의 영역에 증착 입자가 주로 입구에서 하나의 특정 영역으로부터다시피 Kleinstreuer 외. (13)에 의해 제안 된 스마트 흡입기 아이디어, 상기 입구 특정 지역에서만이를 해제하여 표적 부위에 입자를 제공 할 수있다 . 스마트 전달 기법은 종래의 방법보다 훨씬 더 효율적으로 폐 전달을 생성하는 것으로 나타났다. (13, 14)이이 스마트 전달 아이디어는 I에 비강 내 약물 전달에 적용될 수 있다는 가설후각 점막에 mprove의 용량. 콧 구멍의 오프닝에서와 비강 내의 다른 깊이에서 다른 위치로 입자를 방출함으로써, 후각 전달의 효율성과 전방 코 감소 약물 폐기물이 가능 개선. 또 다른 가능한 방법은, 적극적으로 전기적 또는 자기력 등 필드 힘의 다양한 사용하여 비강 내 입자의 움직임을 제어한다. 대전 입자의 전기 제어는 인간의 코와 폐 15-17 타겟팅 약물 전달을 위해 제안되었다. 사이 등의 등. (18)는 수치 적으로 대전 된 입자의 전기 지침의 성능을 테스트 크게 후각 용량을 향상 예측. 마찬가지로, 적절한 자기장 강자성 약물 입자의 지침은 후각 점막 입자를 타겟팅 할 수있는 잠재력을 갖는다. 흡입 에이전트의 행동은 강자성 경우, 적절한 자기 세력을 부과에 의해 변경 될 수 있습니다 <suP&gt; 19. 아가씨 등. (20)는 마우스의 폐에서 특정 영역에 강자성 입자를 대상으로 실제 있음을 보여 주었다. 초상 자성 산화철 나노 입자 치료제 포장으로 강한 자계의 영향을 받아 한 마우스의 폐에서의 증착이 상당히 다른 폐 (20)에 비해 증가했다. 입자가 구형 인 것으로 가정하고 직경을 150 nm 내지 30 ㎛ 내지 원거리 하였다. 지배 방정식은 21 : (1) <img alt="식 (1)" src="/files/ftp_upload/53902/53902eq1.jpg" /> 위의 방정식은 자기장에 배치하면 드래그 힘, 중력, Saffman 리프트 힘 (22), 나노 입자 브라운 힘, 및 자기 영동 힘에 의해 지배되는 입자의 움직임을 설명합니다. 여기서, V i는 입자 속도이고, U 난 τ P가 유속이다입자 응답 시간 C C는 커닝햄 보정 계수이며, α는 공기 / 입자 밀도의 비율이다. 효과적으로 후각 영역에 비내 투여 약물을 안내하기 위해,인가 된 힘은 자기 영동 입자의 관성력과 중력을 모두 극복 할 필요가있다. 본 연구에서는, 20 % 마그 헤 마이트의 합성 (γ-FE 2 O 3, 4.9 g / cm 3), 대략 1.78 g / ㎤의 밀도 및 50의 상대 투자율을 제공 활성제 가정 된 80 %. γ-FE 2 O 3의 선택은 낮은 독성 때문이다. 철 (3+) 이온은 널리 인간의 몸에서 발견하고 약간 더 높은 이온 농도는 유의 한 부작용 (23)가 발생하지 않습니다.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="659">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:152px;">MIMICS 13</td>
			<td style="width:199px;">Materialise Inc, Ann Arbor, MI</td>
			<td style="width:188px;">MR image segmentation</td>
			<td style="width:120px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:152px;">Gambit</td>
			<td style="width:199px;">ANSYS Inc, Canonsburg, PA&#160;</td>
			<td style="width:188px;">Model development</td>
			<td style="width:120px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:152px;">ANSYS ICEMCFD</td>
			<td style="width:199px;">ANSYS Inc, Canonsburg, PA&#160;</td>
			<td style="width:188px;">Meshing</td>
			<td style="width:120px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:152px;">ANSYS Fluent</td>
			<td style="width:199px;">ANSYS Inc, Canonsburg, PA&#160;</td>
			<td style="width:188px;">Fluid and particle simulation</td>
			<td style="width:120px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:152px;">COMSOL Multiphsics</td>
			<td style="width:199px;">COMSOL Inc, Burlington, MA</td>
			<td style="width:188px;">Magnetic particle tracing</td>
			<td style="width:120px;"></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

modeling and simulations of olfactory drug delivery with passive and active controls of nasally inhaled pharmaceutical aerosols

신경 장애의 치료에 직접 코 대 뇌 약물 전달의 많은 이점이있다. 그러나, 그 애플리케이션은 직접 뇌에 연결 후각 점막 매우 낮은 전달 효율 (&lt;1 %)에 의해 제한된다. 또한 후각 영역에보다 효율적으로 신경 약물을 전달하기 위해 새로운 기술을 개발하는 것이 중요하다. 이 연구의 목적은 시뮬레이션 비강의 후각 약물 전달을 향상시킬 수있는 수치 플랫폼을 개발하는 것이다. 커플 화상 CFD 방법은 이미지 기반 모델 개발, 품질 맞물림 유체 시뮬레이션, 자성 입자 추적 synthetized 것을 제시 하였다. 이 방법으로, 세 가지 비강 전달 프로토콜의 성능 평가 수치와 비교 하​​였다. 호흡 기동 자석 레이아웃, 자기장 세기, 약물 방출 위치 및 후각 투여에 입경의 영향도를 수치 연구 하였다. 의 S에서imulations, 우리는 (45 %까지) 임상 적으로 유의 한 후각 투여 량은 자석 레이아웃 및 선택적 약물 방출의 조합을 사용하여 가능한 것으로 나타났다. 투여 량의 64 -fold 높은 전달은없는 경우에 비하여 자기 영동 가이던스 경우 예측 하였다. 그러나, 후각 영역 비강 흡입 에어로졸의 정확한 지침이 때문에 자기 영동의 불안정한 성질뿐만 아니라 후각하는 환자 - 투여 량 장치 -, 입자와 관련된 요인 고감도로 도전 남아있다.

제어 케이스 : 도 3 디스플레이 표준 비강 장치 비강기도에서 공기 흐름 필드 및 입자 증착. 그것은 명확하게 전면 콧 구멍에서 공기가 비강 바닥 (그림 3A)에 관한 것이다 뒤쪽 콧 구멍에서 상부 통로 및 공기 흐름에 통풍이되는 것을 알 수있다. 에어로졸 입자는 평균 유동 방향 에어로졸 정면 형성 벽 근처 빠르게 중간 통로에서 느리게 이동하는 것으로 관찰된다. 에어로졸 입자는 정상적인 호흡 조건 비공 (/ 분으로 20 L) (도 3b)을 입력 한 후 0.03 초에서 0.02 후각 영역에 도달 할 수있다. 위 코 (우수 (外耳道))에 거의 입자 (0.22 %) 예금; 심지어 적은 입자 (0.007 %)의 최상부 후각 점막 (도 3c)에 도달한다. 성막의 넓은 범위에 의해 도시 된 바와 같이 매우 이질적인 침착 패턴은 예측 된도 3c에 증강 인자 (DEF). 여기서, DEF 로컬 입자 축적 수준을 나타내고, 코 (24)의 지역 평균 증착 률을 통해 로컬 증착 속도의 비로서 계산된다. 이 연구에서 수치 모델은 유사한 비강기도 복제에서 얻어진 실험 데이터에 대해 검증 하였다. 좋은 계약은 수치 적 예측과 실험 측정 (그림 3D) 사이에 이루어졌다. 수동 제어 I : 전정 삽관 전정 삽관 프로토콜의 시뮬레이션 결과는도 4에 도시되어있다. 표리 삽관의 경우 두 경우 모두, 노즐 (도 4a)의 바로 하류에 강한 제트 효과가있다. 이는 입자가 전방 접근로 것 가능성 입금 I로 방출 것으로 예상다른 영역에서보다 후각 영역을 n 개의. 백 삽관 경우를 고려하여, 기본 흐름은 제트 효과 (도 4b)에 의해 유발 된 진공에 의해 아래쪽으로 흡인된다. 예상 한 바와 같이, 더 많은 약물 입자는 다시 프로토콜에 비해 전방 삽관 프로토콜 후각 영역에 전달된다. 또한, 더 집중 증착 전면 릴리스 후각 영역에서 관찰된다. 최대 DEF 값은 주위에 다시 릴리스의 2.5 배이다. 도 4c에서, 증착 속도의 차이는 세 개의 예 (제어, 앞 뒷면) 중 미미하다. 그러나 극적인 차이가 유의하게 높은 투여 량을주는 후각 전면 방출과 후각 증착 약 2 배 위로 방출 케이스 10 배 제어의 경우의 그것의 존재. 수동 제어 II :다른 호흡 기동 깊은 삽관 이 프로토콜에서, 상기 분무 노즐은 후각 점막 부근에 삽입 하였다. 이 위치는 성공적으로 비강 밸브, 코의 주요 흐름 제한 지역을 우회. 세 호흡 조건 (흡입, 호흡 유지, 및 호기)는 후각 약물 전달에 미치는 영향에 대한 고려되었다. 정상 호흡 속도 (/ 분으로 20 L)은 모두 흡입 및 호기 조건에서 사용 하였다. 집중 후각 증착 (그림 5A)로 표시되는 세 가지 호흡 조건 중 흡입은 가장 높은 용량을했다. 대조적으로, 모두 숨 유지 및 호기 조건은 집중 증착을 생성하는 데 실패했습니다. 확산 침착 패턴에 대한 단서는 공기 흐름의 작은 부분 만이 majo 동안 후각 영역에 이동도 5B 및 C에 도시 한 코 공력을 얻을 수있다RITY는 주변 공기 (그림 5C)에 폐 (그림 5B) 또는 종료에 아래 중 하나를 이동합니다. 특히, 호기 경우 입자 명백한 증착 열점으로 비강에 걸쳐 분산된다. 대신, 흡입의 경우에, 높은 DEF 값은 비갑개 지역에서 관찰 낮은 DEF 값 만 후각 영역으로 제한됩니다. 다른 지역의 부작용을 최소화하면서 타겟 후각 영역에서의 치료 결과를 극대화 이것은 이상적인 증착 패턴이다. 두 전송 방식 간의 성능 (전정 대 깊은 intubations)는도 5d에있어서 단위 면적 (% / cm 2) 당 증착 속도의 함수로서 비교 하였다. 후각 영역의 표면적이 연구에서 6.8 cm 2이었다. 단위 면적 당 더 높은 후각 투여 량은 C의 깊은 삽관과 함께 제공되는전정 기관 내 삽관에 omparison. 즉, 흡입 상태에서 깊은 삽관은 제 1 프로토콜에 권장 전방 접근로 방출보다도 2​​.5 배 높은 도즈를 전달했다. 이는 증착 된 투여 량은 여전히​​ 유체 뇌척수액 들어가기 전에 후각 상피를 가로 질러 확산 될 필요가 있음을 주목해야한다. 활성 제어 : 자기 영동 안내 세 형상 활성 입자 제어의 수치 실험에 사용 하였다 : 작업 자석 강도를 찾는 두 플레이트 채널, 기준 자석 배열을 찾을 수있는 이상적인 2-D 코 모델 및 이미지 기반의 3-D 코 모델을 성능 테스트 및 자기 영동 안내 프로토콜의 작동 매개 변수를 구체화.도 6a는 두 채널 플레이트에 두 시험의 시뮬레이션 결과를 나타낸다. 1 심에서, 우리는 일을 테스트입자가 떨어지는 대신에 수평으로 이동할 수 있도록, 중력에 대항하는 힘 자기 영동을 이용하여 입자의 움직임을 제어하는​​ 전자 타당성. 이 목적을 위해, 우리는 채널 (도 6a의 상단 패널)의 상단에 세 개의 자석을 적용했다. 생성 된 자기장은 바닥 판에 상부 플레이트에 강하고 약했다. 강자성 입자는 상향 중력에 대해 행동 강한 자기장에 매료되었다. 세 개의 자석은 1 × 105 A / m의 체적 자화를 가지고 주어진 입자 크기가 15㎛ 인 때, 자기 영동 힘은 채널 (도 6A의 상부 패널)의 중심선에 중력 평형이었다. 두 번째 시험은 강한 자석 (도 6A의 하부 패널)을 적용했을 때 입자의 궤도를 변경하는 방법을 시험했다. 이 시험에서, 왼쪽 두 개의 자석 KEP했다1 × 105 A / m에서 t, 오른쪽 자석이 1 × 106 A / m로 증가하는 동안. 자기장은 오른쪽에 훨씬 더 강한 때문에, 채널의 왼쪽 부분을 통과하는 모든 입자들은 상향 방향으로 설정하고 세번째 자석에 근접하여 증착. 이 시험은 자기 영동 힘이 충분히 강한 경우, 입자 운동은 표적 부위에 도달하기 위해 조작 될 수 있다는 것을 보여 주었다. 자기 영동 가이드의 성능은 더 이상적인 2-D 코 모델에서 평가 하였다. 자석의 행이 후각 영역 위쪽 강자성 입자를 유도하는 비강기도의 상부에 도포 하였다.도 4C는 다른 자석 배열과 콧 구멍의 선단에 한 점으로부터 입자를 방출 한 후, 입자 수송 및 침착을 보여준다 . 이는 입자 궤적 인해 존재 상향 벗어나는 것을 나타낸다코 (그림 6B) 위의 자석. 또한, 해당 자석 강도 (사례 3에서 1 × 106 A / m), 후각 영역 이때 침전물로부터 자기 영동 기반 입자의 대다수 (~ 92 %)와. 대조적으로, 부적절한 자석 필드는 덜 뚜렷한 자​​기 응답 (케이스 1 &amp; 2)를 산출한다. 자석이없는 경우, 거의 후각 영역 상에 어떤 입자 보증금은 입자가 후각 영역 (그림 6B)에 의해 전달되지 않습니다에도 불구하고. 자기 영동 지침에 따라 3-D 코 모델의 시뮬레이션 결과를도 7에 나타내었다. 1 × 106 A / m가 처음 사용 된 볼륨 자화와 2-D 코 모델에서 얻어진 파라미터 자석 다음과 같다. 그러나이 초기 시험에서 후각 배달 t 아마도 부적절한 상향 자기 영동 힘 유망한 결과가 반대로 표시하지 않았다그는 운동을 입자. 효과적인 후각 배달에 해당하는 자석 강도를 확인하려면, 볼륨 자화의 다양한 점진적으로 1 × 105 A / m의 증가에 의해 1 × 106 A / m에서 증가하여 시험 하였다. 그것은 관찰 그 후각에서 7.1로 최대 자화를 증가시켜 × 107 A / m, 후각 영역에 퇴적 된 관리 입자의 약 33 %, 그리고에 의해 증가에 8.1 × 107 A / m, 약 45 % 예금 부위. 자석의 강도뿐만 아니라, 얻어진 입자의 궤적을 포함하는 추천 자석 배치는,도 7a에 도시되어있다. 권장되는 자석 배열에서 3-D 코 모델 예측 후각 투여 량은도 7b에 도시되어있다. 2-D의 경우와 마찬가지로, 자기 영동지도 크게 후각 용량을 향상 시키며, 이때 방출이 우수하다 conventio전체 콧 구멍에서 최종 릴리스. 적절한 자기 영동 지침으로 전달 된 후각 선량 자기 영동 지침 (도 7b 대 &lt;도 3의 0.1 %에서 45 %)이없는 것과 비교하여 크기가 더 높은 하나 또는 두 개의 명령 할 수있다.도 7b는도 3의 ​​변형 예를 도시 캐리어 액적 크기의 함수로서 -D 후각 투여. D 무시할 후각 증착은 &#39;P &lt;10 μm의 또는 d&#39;P &#39;&gt; 20 μm의가있다; 후자의 전방 코 높은 관성 손실에 기인 반면 전자는 약한 자기 반응성 때문이다. 15 ㎛의 중간 크기 17 μm의 - 최적 후각 성막 (13)의 범위 내에 에어로졸에서 온다. <img alt="그림 1" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig1.jpg" /> 그림 1. 인간의 코 모델과 후각 지역이비강의 가장 상단에 표시됩니다. 코의 복잡한 구조는 표준 비강 장치와 후각 영역에 효과적인 약물 전달을 방지 할 수 있습니다. 증착 분포를 연구하기 위해, MRI 기반의 코 모델은 다른 섹션으로 분할되었다. LP : 하부 통로, UP : 상부 통로, MM : 중비, SM : 우수한 (外耳道), OR : 후각 영역입니다. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53902/53902fig1large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 2" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig2.jpg" /> 그림 2. 세 개의 후각 전송 프로토콜. (A) 전정 기관 내 삽관 (B) 깊은 삽관 및 (C) 강자성 입자의 자기 영동 안내. 후각 최적의 약물 전달, 입자는 코 패스의 중간면을 따라 이동해야나이. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53902/53902fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 3" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig3.jpg" /> .. (D) 좋은 계약 사이에 이루어진다도 3 제어 케이스 (A) 공기 흐름 유선 및 다양한 순간에 입자 운동 (B) 스냅 샷 (C) 증착 패턴은 전방 코에서 높은 입자의 축적으로 매우 이질적이다 수치 예측 및 실험 측정. NP :. 인두 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53902/53902fig3large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 4" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig4.jpg" /> <html> 전정 삽관 프로토콜 그림 4. 공기 흐름 간소화 및 입자 증착을. (A) 앞 삽관 (B) 다시 삽관. 후각 용량의 비교는 150 nm의 1 μm의 입자 (C)에 나타나있다. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53902/53902fig4large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 5" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig5.jpg" /> 그림 5. 공기 흐름 간소화 및 세 호흡 조건 아래 깊은 삽관과 입자 증착. (A) 흡입 (B) 호흡 유지하고, (C) 호기. 정규화 후각 투여 량의 비교 다른 프로토콜 중 (cm 당 2 질량 분율)은 (D)에 나타낸다.S / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg &quot;대상 =&quot;_ 빈 &quot;&gt;이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. <img alt="그림 6" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig6.jpg" /> 도 6 자기장 및 입자 궤적 (A) 두 플레이트 채널 (B) 이상화 된 2-D 코 모델. 자석의 근접에 어두운 색이 강한 자기장을 나타냅니다. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53902/53902fig6large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 7" src="/files/ftp_upload/53902/53902fig7.jpg" /> 그림 7. Magnetophoretc 지침 3-D 코 모델에서 다음 오의 (A) 자석 레이아웃과 입자 궤도와 (B)의 변화입자 크기의 함수로 lfactory 투여 량. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53902/53902fig7large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>

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Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

비강 흡입은 제약 에어로졸의 수동 및 능동 제어 모델링 및 강한 약물 전달의 시뮬레이션

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Medicine

10.8K 조회수.  California Baptist University. This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region. 

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Osmotic Drug Delivery to Ischemic Hindlimbs and Perfusion of Vasculature with Microfil for Micro-Computed Tomography Imaging

Preclinical research in animal models of peripheral arterial disease plays a vital role in testing the efficacy of therapeutic agents designed to stimulate microcirculation. The choice of delivery method for these agents is important because the route of administration profoundly affects the bioactivity and efficacy of these agents1,2. In this article, we demonstrate how to locally administer a substance in ischemic hindlimbs by using a catheterized osmotic pump. This pump can deliver a fixed volume of aqueous solution continuously for an allotted period of time. We also present our mouse model of unilateral hindlimb ischemia induced by ligation of the common femoral artery proximal to the origin of profunda femoris and epigastrica arteries in the left hindlimb. Lastly, we describe the in vivo cannulation and ligation of the infrarenal abdominal aorta and perfusion of the hindlimb vasculature with Microfil, a silicone radiopaque casting agent. Microfil can perfuse and fill the entire vascular bed (arterial and venous), and because we have ligated the major vascular conduit for exit, the agent can be retained in the vasculature for future ex vivo imaging with the use of small specimen micro-CT3.

We show here the in vivo insertion of an osmotic pump for constant local drug delivery and the creation of hindlimb ischemia in a mouse model. Moreover, the hindlimb vasculature is perfused with Microfil, a silicone radiopaque agent, to prepare for micro-computed tomography (micro-CT) imaging.

마이크로 컴퓨터 단층 촬영 영상에 대한 Microfil와 허혈성 뒷발과 혈관의 관류에 삼투의 약물 전달 (Drug Delivery)

Preclinical research in animal models of peripheral arterial disease plays a vital role in testing the efficacy of therapeutic agents designed to ...

연구

의학

Murine Model of Femoral Artery Wire Injury with Implantation of a Perivascular Drug Delivery Patch

Percutaneous interventions including balloon angioplasty and stenting have been used to restore blood flow in vessels with occlusive vascular disease. While these therapies lead to the rapid restoration of blood flow, these technologies remain limited by restenosis in the case of bare metal stents and angioplasty, or reduced healing and possibly enhanced risk of thrombosis in the case of drug eluting stents. A key pathophysiological mechanism in the formation of restenosis is intimal hyperplasia caused by the activation of vascular smooth muscle cells and inflammation due to arterial stretch and injury. Surgeries that induce arterial injury in genetically modified mice are useful for the mechanistic study of the vascular response to injury but are often technically challenging to perform in mouse models due to the their small size and lack of appropriate sized devices. We describe two approaches for a surgical technique that induces endothelial denudation and arterial stretch in the femoral artery of mice to produce robust neointimal hyperplasia. The first approach creates an arteriotomy in the muscular branch of the femoral artery to obtain vascular access. Following wire injury this arterial branch is ligated to close the arteriotomy. A second approach creates an arteriotomy in the main femoral artery that is later closed through localized cautery. This method allows for vascular access through a larger vessel and, consequently, provides a less technically demanding procedure that can be used in smaller mice. Following either method of arterial injury, a degradable drug delivery patch can be placed over or around the injured artery to deliver therapeutic agents.

We describe a surgical technique that produces wire injury in the femoral artery of mice to induce neointimal hyperplasia to serve as a model testing system for the perivascular delivery of therapeutic compounds for the inhibition of restenosis.

혈관 주위 약물 전달 패치의 주입과 대퇴 동맥 와이어 부상의 쥐 모델

Percutaneous interventions including balloon angioplasty and stenting have been used to restore blood flow in vessels with occlusive vascular disease. ...

Intraluminal Drug Delivery to the Mouse Arteriovenous Fistula Endothelium

Delivery of therapeutic agents to enhance arteriovenous fistula (AVF) maturation can be administered either via intraluminal or external routes. The simple murine AVF model was combined with intraluminal administration of drug solution to the venous endothelium at the same time as fistula creation. Technical aspects of this model are discussed. Under general anesthesia, an abdominal incision is made and the aorta and inferior vena cava (IVC) are exposed. The infra-renal aorta and IVC are dissected for clamping. After proximal and distal clamping, the puncture site is exposed and a 25 G needle is used to puncture both walls of the aorta and into the IVC. Immediately after the puncture, a reporter gene-expressing viral vector was infused in the IVC via the same needle, followed by 15 min of incubation. The intraluminal administration method enabled more robust viral gene delivery to the venous endothelium compared to administration by the external route. This novel method of delivery will facilitate studies that explore the role of the endothelium in AVF maturation and enable intraluminal drug delivery at the time of surgical operation.

After puncturing the aorta through the inferior vena cava (IVC) to create an aorto-caval fistula in the mouse, solution containing a drug is infused into the IVC via the same needle, followed by incubation. This method enables more robust drug delivery to the venous endothelium compared to the external route.

마우스 동정맥루 내피에 관내 약물 전달

Delivery of therapeutic agents to enhance arteriovenous fistula (AVF) maturation can be administered either via intraluminal or external routes. The ...

Evaluation of Drug Sorption to PVC- and Non-PVC-based Tubes in Administration Sets Using a Pump

Administration sets are delivery tools for the direct application of drugs into the body and are composed of a spike, a drip chamber, tubes, Luer adapters (connectors), a needle cover for protection, and other accessories. Drug sorption to tubes of administration sets is a critical issue in terms of safety and efficacy. Although drug sorption is an important factor in the quality of an administration set, there are no standard evaluation methods for the regulation of drug sorption to the tubes. Here, we describe an evaluation protocol for drug sorption to tubes of administration sets. Tubes made of polyvinyl chloride (PVC)- and non-PVC-based polymeric materials were cut to 1 m in length. Diazepam and tacrolimus were used as model drugs. In the kinetic sorption study, we selected the drug concentration and flow rate based on the clinical usage of these drugs. After the dilution of each drug in a glass bottle, the diluted drug solution was delivered through tubes of administration sets using a pump. Samples were collected in amber vials at appropriate time points and the drugs were analyzed using high-performance liquid chromatography. Drug concentrations and sorption levels to tubes of the administration sets were calculated. Acceptable criteria to ensure the quality of administration sets are recommended.

We report a method for drug sorption evaluation using a pump and model drugs (diazepam and tacrolimus). After drug analysis using high-performance liquid chromatography, drug concentrations and sorption levels in the tubes of administration sets are calculated.

약 흡착의 평가 PVC- 및 관리에 튜브를 비 PVC 기반 펌프를 사용하여 세트

Administration sets are delivery tools for the direct application of drugs into the body and are composed of a spike, a drip chamber, tubes, Luer adapters ...

Pancreatic Duct Infusion: An Effective and Selective Method of Drug and Viral Delivery

The pancreas is a bifunctional organ with both endocrine and exocrine components. A number of pathologies can afflict the pancreas, including diabetes, pancreatitis, and pancreatic cancer. All three of these diseases mark active areas of study, not only to develop immediate therapy, but also to better understand their pathophysiology. There are few tools to further these areas of study. Pancreatic duct infusion is an important technique that can allow for lineage tracing, gene introduction, and cell line-specific targeting. The technique requires the intricate dissection of the second portion of the duodenum and ampulla, followed by the occlusion of the bile duct and the cannulation of the pancreatic duct. Although the technique is technically challenging at first, the applications are myriad. Ambiguity in the specifics of the procedure between groups highlighted the need for a standard protocol. This work describes the expression of a green fluorescent protein (GFP) within the pancreas after the pancreatic duct infusion of a viral vector expressing GFP versus a sham surgery. The infusion and therefore expression is specific to the pancreas, without expression present in any other tissue type.

Pancreatic duct infusion is an important technique that can allow for lineage tracing, gene introduction, and cell line-specific targeting. A pancreatic duct infusion technique for drug and viral delivery to pancreatic cells is presented here.

췌장 덕트 주입: 효과적이고 선택적 약물 및 바이러스 성 전달 방법

The pancreas is a bifunctional organ with both endocrine and exocrine components. A number of pathologies can afflict the pancreas, including diabetes, ...

Optimized LC-MS/MS Method for the High-throughput Analysis of Clinical Samples of Ivacaftor, Its Major Metabolites, and Lumacaftor in Biological Fluids of Cystic Fibrosis Patients

Defects in the cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator (CFTR) are the cause of cystic fibrosis (CF), a disease with life-threatening pulmonary manifestations. Ivacaftor (IVA) and ivacaftor-lumacaftor (LUMA) combination are two new breakthrough CF drugs that directly modulate the activity and trafficking of the defective CFTR-protein. However, there is still a dearth of understanding on pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters and the pharmacology of ivacaftor and lumacaftor. The HPLC-MS technique for the simultaneous analysis of the concentrations of ivacaftor, hydroxymethyl-ivacaftor, ivacaftor-carboxylate, and lumacaftor in biological fluids in patients receiving standard ivacaftor or ivacaftor-lumacaftor combination therapy has previously been developed by our group and partially validated to FDA standards. However, to allow the high-throughput analysis of a larger number of patient samples, our group has optimized the reported method through the use of a smaller pore size reverse-phase chromatography column (2.6 &#181;m, C8 100 &#197;; 50 x 2.1 mm) and a gradient solvent system (0-1 min: 40% B; 1-2 min: 40-70% B; 2-2.7 min: held at 70% B; 2.7-2.8 min: 70-90% B; 2.8-4.0 min: 90% B washing; 4.0-4.1 min: 90-40% B; 4.1-6.0 min: held at 40% B) instead of an isocratic elution. The goal of this study was to reduce the HPLC-MS analysis time per sample dramatically from ~15 min to only 6 min per sample, which is essential for the analysis of a large amount of patient samples. This expedient method will be of considerable utility for studies into the exposure-response relationships of these breakthrough CF drugs.

Ivacaftor and ivacaftor-lumacaftor combination are two new CF drugs. However, there is still a dearth of understanding on their PK/PD and pharmacology. We present an optimized HPLC-MS technique for the simultaneous analysis of ivacaftor and its major metabolites, and lumacaftor.

Ivacaftor, 그것의 주요 대사 산물, 및 생물 학적 체액의 낭 성 섬유 증 환자에서 Lumacaftor의 임상 샘플의 높은 처리량 분석에 대 한 최적화 된 LC-MS/MS 방법

Defects in the cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator (CFTR) are the cause of cystic fibrosis (CF), a disease with life-threatening ...

Improved Method for the Establishment of an In Vitro Blood-Brain Barrier Model Based on Porcine Brain Endothelial Cells

The aim of this protocol presents an optimized procedure for the purification and cultivation of pBECs and to establish in vitro blood-brain barrier (BBB) models based on pBECs in mono-culture (MC), MC with astrocyte-conditioned medium (ACM), and non-contact co-culture (NCC) with astrocytes of porcine or rat origin. pBECs were isolated and cultured from fragments of capillaries from the brain cortices of domestic pigs 5-6 months old. These fragments were purified by careful removal of meninges, isolation and homogenization of grey matter, filtration, enzymatic digestion, and centrifugation. To further eliminate contaminating cells, the capillary fragments were cultured with puromycin-containing medium. When 60-95% confluent, pBECs growing from the capillary fragments were passaged to permeable membrane filter inserts and established in the models. To increase barrier tightness and BBB characteristic phenotype of pBECs, the cells were treated with the following differentiation factors: membrane permeant 8-CPT-cAMP (here abbreviated cAMP), hydrocortisone, and a phosphodiesterase inhibitor, RO-20-1724 (RO). The procedure was carried out over a period of 9-11 days, and when establishing the NCC model, the astrocytes were cultured 2-8 weeks in advance. Adherence to the described procedures in the protocol has allowed the establishment of endothelial layers with highly restricted paracellular permeability, with the NCC model showing an average transendothelial electrical resistance (TEER) of 1249 &#177; 80 &#937; cm2, and paracellular permeability (Papp) for Lucifer Yellow of 0.90 10-6 &#177; 0.13 10-6 cm sec-1 (mean &#177; SEM, n=55). Further evaluation of this pBEC phenotype showed good expression of the tight junctional proteins claudin 5, ZO-1, occludin and adherens junction protein p120 catenin. The model presented can be used for a range of studies of the BBB in health and disease and, with the highly restrictive paracellular permeability, this model is suitable for studies of transport and intracellular trafficking.

Improved Method for the Establishment of an In Vitro Blood-Brain Barrier Model Based on Porcine Brain Endothelial Cells

The aim of the protocol is to present an optimized procedure for the establishment of an in vitro blood-brain barrier (BBB) model based on primary porcine brain endothelial cells (pBECs). The model shows high reproducibility, high tightness, and is suitable for studies of transport and intracellular trafficking in drug discovery.

생체 외에서 혈액-뇌 장벽 돼지 뇌 내 피 세포를 기반으로 하는 모델의 설립에 대 한 방법 개선

The aim of this protocol presents an optimized procedure for the purification and cultivation of pBECs and to establish in vitro blood-brain barrier (BBB) ...

Trans-Tympanic Drug Delivery for the Treatment of Ototoxicity

The systemic administration of protective agents to treat drug-induced ototoxicity is limited by the possibility that these protective agents could interfere with the chemotherapeutic efficacy of the primary drugs. This is especially true for the drug cisplatin, whose anticancer actions are attenuated by antioxidants which provide adequate protection against hearing loss. Other current or potential otoprotective agents could pose a similar problem, if administered systemically. The application of various biologicals or protective agents directly to the cochlea would allow for high levels of these agents locally with limited systemic side effects. In this report, we demonstrate a trans-tympanic method of delivery of various drugs or biological reagents to the cochlea, which should enhance basic science research on the cochlea and provide a simple way of directing the use of otoprotective agents in the clinics. This report details a method of trans-tympanic drug delivery and provides examples of how this technique has been used successfully in experimental animals to treat cisplatin ototoxicity.

We present a technique for localized administration of drugs through the trans-tympanic route into the cochlea. Drug delivery through this route would not interfere with the anti-cancer efficacy of the chemotherapeutic drugs such as cisplatin.

Ototoxicity의 치료에 대 한 트랜스-귀 약물 전달

The systemic administration of protective agents to treat drug-induced ototoxicity is limited by the possibility that these protective agents could ...

A Rat Carotid Artery Pressure-Controlled Segmental Balloon Injury with Periadventitial Therapeutic Application

Cardiovascular disease remains the leading cause of death and disability worldwide, in part due to atherosclerosis. Atherosclerotic plaque narrows the luminal surface area in arteries thereby reducing adequate blood flow to organs and distal tissues. Clinically, revascularization procedures such as balloon angioplasty with or without stent placement aim to restore blood flow. Although these procedures reestablish blood flow by reducing plaque burden, they damage the vessel wall, which initiates the arterial healing response. The prolonged healing response causes arterial restenosis, or re-narrowing, ultimately limiting the long-term success of these revascularization procedures. Therefore, preclinical animal models are integral for analyzing the pathophysiological mechanisms driving restenosis, and provide the opportunity to test novel therapeutic strategies. Murine models are cheaper and easier to operate on than large animal models. Balloon or wire injury are the two commonly accepted injury modalities used in murine models. Balloon injury models in particular mimic the clinical angioplasty procedure and cause adequate damage to the artery for the development of restenosis. Herein we describe the surgical details for performing and histologically analyzing the modified, pressure-controlled rat carotid artery balloon injury model. Additionally, this protocol highlights how local periadventitial application of therapeutics can be used to inhibit neointimal hyperplasia. Lastly, we present light sheet fluorescence microscopy as a novel approach for imaging and visualizing the arterial injury in three-dimensions.

The rat carotid artery balloon injury mimics the clinical angioplasty procedure performed to restore blood flow in atherosclerotic vessels. This model induces the arterial injury response by distending the arterial wall, and denuding the intimal layer of endothelial cells, ultimately causing remodeling and an intimal hyperplastic response.

쥐 경동맥 압력 제어 세그먼트 풍선 부상 과식 치료 응용 프로그램

Cardiovascular disease remains the leading cause of death and disability worldwide, in part due to atherosclerosis. Atherosclerotic plaque narrows the ...

Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper introduces a noninvasive method of intratracheal delivery of dry powder formulation in mice. A dry powder loading device that consists of a 200 &#181;L gel loading pipette tip connected to an 1 mL syringe via a three-way stopcock is presented. A small amount of dry powder (1-2 mg) is loaded into the pipette tip and dispersed by 0.6 mL of air in the syringe. Because pipette tips are disposable and inexpensive, different dry powder formulations can be loaded into different tips in advance. Various formulations can be evaluated in the same animal experiment without device cleaning and dose refilling, thereby saving time and eliminating the risk of cross-contamination from residual powder. The extent of powder dispersion can be inspected by the amount of powder remaining in the pipette tip. A protocol of intubation in mouse with a custom-made light source and a guiding cannula is included. Proper intubation is one of the key factors that influences the intratracheal delivery of dry powder formulation to the deep lung region of the mouse.

Dry powder formulations for inhalation have great potential in treating respiratory diseases. Before entering human studies, it is necessary to evaluate the efficacy of the dry powder formulation in preclinical studies. A simple and noninvasive method of the administration of dry powder in mice through the intratracheal route is presented.

쥐에서 건조 분말 제형의 장내 투여

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...