Dr. Antoniades was supported by the National Institute of Health Research (NIHR) and by the Dementias and Neurodegenerative Diseases Research Network (DENDRON) and by the Wellcome Trust. Dr FitzGerald was supported by the National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Biomedical Research Centre.

지역 윤리위원회는이 연구를 승인 섹션 1에 아래에 자세히 설명으로 참가자들로부터 얻은 동의 알렸​​다. 1. 참가자 동의 <ol><li> 테스트 세션이 포함 될지 상세히 설명하는 정보 시트와 함께 참가자를 제공합니다. </li><li> 참가자는 동의서에 각 지점을 설명하고 그들에게 어떤 질문을 할 수있는 기회를주고, 그들과 함께 동의서를 통과 읽고 연구에 자신의 촬영 부분에 관련된 질문, 문제 또는 다른 문제를 논의 할 수있는 기회를 갖게 후 그들은이있을 수 있습니다. 양식을 작성하기 위해 참가자를 요청합니다. </li></ol> 2. Saccadometer 설정 <ol><li> 환자의 머리에 장치, 조절 탄성 스트랩에 의해 보안과 코의 다리에 휴식을 놓습니다. 자극 헤드와 정확히 이동되므로 더 헤드 구속은 불필요 장치가 WEA 편안아르 자형. </li><li> 평면 매트 화면에서 1.5 m에 앉아 환자를 요청합니다. </li><li> 자극 (붉은 빛 반점)이 명확하게 볼 수 있습니다 있도록 주변 조명이 어두운 있는지 확인합니다. </li></ol> 3. 단속적 안구 운동 세션을 기록 참고 prosaccades 및 antisaccades 팔 모두를 시험하는 표준 프로토콜이 여기에서 설명하는 예로서. 60 prosaccades, 40 antisaccades × 3, 및 블록 사이에 1 분의 휴식 60 prosaccades :이 프로토콜은 다섯 블록으로 구성되어 있습니다. 세션은 약 40 분 정도. <ol><li> 이 소멸와 주변 목표 중 하나가 무작위로 오른쪽 또는 9 왼쪽으로, 나타납니다 후 2.0 초, - 각 시험에 대한 중앙 고정 대상이 1.0 임의의 선행 기간 동안 표시되도록 saccadometer을 설정합니다. 참고 : 세 가지 목표는 saccadometer에 내장 된 낮은 전원 레이저에 의한 참가자의 앞에 스크린에 투영 된 붉은 빛의 반점 (2.2 참조)이다. saccadometer의 AUTomatically 디스플레이에 끌 레이저 스위치 / 필요한 순서대로 목표를 소화. </li><li> 시험 블록 사이에 1 분 휴식 다섯 블록으로 구성되어 참가자 지시합니다. </li><li> 앞서 첫 번째 블록에 한쪽으로 중앙에서 점프 빨간 점을 따라이 60 회를 수행하도록 지시하기 위해 가능한 한 신속하고 정확하게 그들의 눈을 이동 참가자 지시. </li><li> 실험 60의 시퀀스를 생성하는 saccadometer 설정. 시험 (prosaccades)의 첫 번째 블록을 시작 saccadometer에있는 버튼을 누릅니다. </li><li> 첫번째 블록의 종료 후, 제 2 블록 전에 1 분의 간격을두고. 40 시험의 시퀀스를 생성하는 saccadometer 재설정하고, 하나 분 간격의 끝으로, 빨간 점과 반대 방향으로 가능한 한 빨리 그들의 눈을 이동 다음 블록에 대한 참가 지시하고, 그들은 것이라고 설명 이 40 시간을 요구한다. 증권 거래위원회 (SEC)를 시작합니다시험 (antisaccades)의 번째 블록. </li><li> 제 2 블록의 종료 후, 추가로 1 분 간격을두고 단계 3.5에서 명령을 반복 시험 (antisaccades)의 세 번째 블록을 시작합니다. </li><li> 세 번째 블록의 종료 후, 추가로 1 분 간격을두고 단계 3.5에서 명령을 반복 시험 (antisaccades)의 네 번째 블록을 시작합니다. </li><li> 네 번째 블록의 종료 후, 추가로 1 분 간격을두고 테스트의 마지막 블록에 대해 그 설명은 한쪽 또는 중앙으로부터 점프 빨간 점을 따라 신속하고 정확하게 가능한 한 눈을 이동하는 참가자에게 다른, 그들은 첫 번째 블록에서했던 그대로. </li><li> 60 시련의 시퀀스를 생성하고, 시험 (prosaccades)의 마지막 블록을 시작 saccadometer를 재설정합니다. </li></ol><img alt="그림 2" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig2.jpg" /> 그림 2. 안구 운동 작업. 회로도, 일러스트단속적 안구 운동 작업의 두 가지 예를 표시합니다. 고체 파란색 자리의 슈팅이 골대를 나타내고 점선 파란색 원은 고정의 영역을 나타냅니다. LEFT 피사체가 목표를 향해 볼하라는 메시지가 표시되는 prosaccadic 작업을 보여줍니다. 우 피사체가 시각적 인 자극에서 멀리보고하도록 요청하는 antisaccade를 보여줍니다 . 이 반대 방향으로 단속적의 자연 prosaccade 반응과 생성의 억제를 필요로한다. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53640/53640fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> 4. 깊은 뇌 자극 설정 참고 : 깊은 뇌 자극과 참가자들이 자극 시스템 즉, 정상적으로 실행하는 지금까지의 테스트를 수행 들어, &#39;자극에&#39;데이터 세트를 얻을 수있다. 테스트 이제 자극기 시스템 (오프 반복해야DBS 시스템이없는 건강한 제어 참가자에 대한이 부분)는 적용되지 않습니다. <ol><li> DBS 시스템을 끕니다. 숙련 된 임상 직원이 작업을 수행합니다. 테스트 전에 30 분을 허용합니다. </li><li> 완전한 &#39;자극 오프&#39;데이터 집합을 얻기 위해 - 단속적 안구 운동 검사를 반복 (3.9 3.2 단계). </li><li> 에 다시 DBS 시스템 (다시 적절하게 훈련 된 임상 직원에 의해 수행되어야합니다)를 전환합니다. </li></ol> 5. 데이터 분석 참고 : 깊은 뇌 자극과 참가자들이 자극 시스템 즉, 정상적으로 실행하는 지금까지의 테스트를 수행 들어, &#39;자극에&#39;데이터 세트를 얻을 수있다. 테스트는 이제 자극 시스템 (이 부분은 적용되지 않습니다 DBS 시스템없이 건강하게 제어 참가자) 해제 반복 될 필요가있다. <ol><li> 분석을 위해 컴퓨터로 saccadometer에서 원시 데이터를 다운로드. </li><li> 안구 단속 운동의 distor을 제외 할 saccadometer의 소프트웨어 프로그램을 사용하여단속적 안구 운동 대기 시간, 최대 속도 및 진폭을 포함 깜박이고 머리의 움직임, 그리고 계산하는 변수에 의해 테드. 참고 : 과도한 머리의 움직임거나 깜박 의해 오염 된 기록은 자동으로 소프트웨어에 의해 제거된다. <ol><li> 대기 시간 미만 80 밀리 초 이상 1,000 밀리 초를 안구 단속 운동을 제거합니다. 참고 단속적 안구 대기 자동 속도 및 가속도에 기초하여 단속적 검출 알고리즘을 이용하여 계산된다. 단속적의 발생은 눈 속도 / 5 초 정도의 임계 값을 초과하는 포인트로서 식별된다. </li></ol></li></ol>

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The authors have nothing to disclose.

좋은 품질 단속적 안구 운동 데이터를 획득에서 가장 중요한 요소는 참가자의 지시가 명확하고 정확한 것을 보장한다. antisaccadic 작업에 대한 설명은 완전히 명확하지 않은 경우, 예를 들어, 학습자는 대신 prosaccades를 실행할 가능성이있다. 참가자가 명확하게 자극을 볼 수 없습니다 또는 saccadometer 정확하게 눈의 위치를​​ 측정 할 수없는 경우 녹음도 부패 할 수있다. 데이터 품질이 낮은 것으로 나타날 경우에 따라서 실험은 주변 조명이 너무 밝 아니라는 것을 확인해야하고 saccadometer 코의 다리에 제대로 앉아있다. 뇌 심부 자극술은 기저핵의 다양한 위치에서 신경 활동의 직접 수정할 수 있습니다. 정확하고 객관적으로 안구 운동을 정량화 할 기기와 결합 DBS 이들 뇌 영역의 정상 및 비정상 작동을 연구하는데 사용될 수있다. 실험DBS와 함께 saccadometry를 사용하면 종종 알려지지 동시에 하나 이상의 경합한다. 구 심성의 신경 세포의 봉쇄, 자극을 탈분극, 대상 지역에서 뉴런의 활성화를 포함하여 가설, 연구에서 뇌 변수 정도로 병이되고, 우리는 DBS가 그 효과를 달성하는 메커니즘 확실히 모르는 및 / 또는 원심성 축삭 및 네트워크 활동에 대한 복합 효과. 신경 퇴행성 조건 주제는 약물 치료에 자주 그리고이 DBS 시스템이 PD 환자와 환자의 거의 보편적 인 것입니다. 안구 단속은 파킨슨 약물의 영향되고, DBS를 오프 DBS와 테스트 때 단속적 안구 파라미터에 DBS의 효과 올바른 평가를 위하여, 약물 상태 비슷해야한다. 이는 하나가 (미리 인출 기간 포함) 시험 기간 동안 모든 약물 피사체를 갖는, 또는 다른 온 DBS 및 O 도통 수단시간의 비교적 짧은 기간 내에 FF-DBS 테스트합니다. 이는 안구 단속에 DBS의 효과 오프 입고 완전한 몇 시간이 걸리는하지만 변화의 대부분이 30 ~ 10 분 내에 이루어지는 것으로 밝혀졌다. 시간 과정은 훨씬 더 장기간 (예를 들어, 단백질 합성)에 매우 빠르게 (전기 효과)에서 서로 다른 시간 코스와 여러 메커니즘을 제안합니다. 30 분 따라서 DBS 유도 변화의 대부분을 캡처 프로토콜에 제안하고, 몇 시간의 전형적인 투여 간격보다 훨씬 짧다. 느린 메커니즘이 정상 상태에 정착하고, 더 이상 간격으로 재검사하는 것은 이러한 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하는 유용 할 수있는 것은 충분한 시간을 제공하지 않습니다. 에 테스트하는 동안 이상 간격으로 하나는 약물 치료 수준을 가정 할 수 있고, DBS 오프, 따라서 더 이상 간격으로 약물을 테스트 할 때 해석하기 쉽게 될 가능성이 약 유사 하였다. EF의에 관한 문헌의 대부분안구 운동에 DBS의 fects은 PD에서 시상 핵의 고주파 자극에 초점을 맞추고있다. Prosaccadic 대기 시간이 PD에 연장되어 있고 잘 STN DBS가 실질적으로 (토론에 열려 정확히) 정상 값 향해을 줄일 수 있다는 설정됩니다. 그러나 saccadometry 납 삽입 일 시간 이내에 수술 후 초기에 수행되고 전기 자극이 켜져 전에, 대기 시간은 실제로 11를 증가하는 것이 발견되면. 전극 삽입 부종 발생이 즉시 전극 주변의 뇌 기능 임시 제거로 이어질 것이다; 이 몇 주 내에 정착 및 단속적 안구 운동 매개 변수 (수술이 시간이 정착 할 수 있도록 자극은 일반적으로 몇 주까지 설정되어 있지 않은) 기준으로 돌아갑니다. 이 이론의 한 이전 방법을 설명 전진 것을 설명하기 때문에, 전극 삽입 및 자극 효과 oppositeness은 상당한 관심의DBS (즉, 기능 제거)를 자극 구조의 봉쇄에 의해 작동하고, 종합적으로 작용의 메커니즘을 설명 할 수 없다. 다른 연구와 유사한 효과를 12-14 발견했다. DBS를 결합 실험을 구성하고 정상적인 생리를 조사하기 위해 saccadometry 할 수있다. 실험 대상이 반드시 몇 가지 신경 학적 조건을 가지고 있기 때문에 큰 관심은, 실험 설계 및 결과의 해석에주의해야합니다. 한 가지 방법은 DBS없이 건강하게 제어 참가자 결과 DBS 오프로와에 단속적 안구 운동 검사의 결과를 비교하는 것입니다. 그 자극과 DBS 과목 결과 오프 제어에서와 유사한 설정 한 경우, DBS에 응답하여 본 안구 운동에 실험하면 알 것이다 마찬가지 될 가능성이 변화에 기초하여 수행하는 것이 합리적이다 질병없이 참가자에서 수행 될 수있다. 예를 들어, 프로의 성능시각적 자극이 다른 것보다 한쪽에 표시 할 가능성이 있음을 제자리에 STN DBS 시스템과 건강한 참가자와 PD 환자 비슷하도록 설정하지만 해제되었습니다 단속적 작업. 대기 시간은 대상이 나타날 가능성이 어디 방향으로 안구 단속 운동에 대한 단축하고, 덜 방향으로 길게. 시스템이 온으로되면, 어려운 방향으로 대기 시간의 연장은 사라지고 해석은 STN은 확률 정규화 함수 (15)를 수행하는 것이었다. 이 연구에서 환자들은 PD했지만, 그 결과에 직접적으로 관련되지 않았습니다. 물론 이것은 중요한 전제이며 질병이 기준 성능에 영향을 미치지 않았다하더라도 DBS에 대한 반응을 조절하는 것이 가능하다. 또한, 오프 - DBS 및 제어 데이터의 유사도가 측정되고 보상 메커니즘보다는 파라미터의 병리 효과의 부족의 결과 일 수있다. 결과 INT해야합니다염두에두고 erpreted. 프로토콜에서 설명하는 기본적인 기술은 마스터했으면 접근법은보다 복잡한 패러다임으로 확장 될 수있다. 많은 다른 단속적 안구 작업은 이전의 단락에서 설명한 확률 기반 작업이 하나가되는 개발되었다. 또 다른 예는 메모리 안내 안구 단속 운동이 16 변연계 기능 (17)를 호출하기위한 보상 기반 단속적 안구 운동 작업의 (a 더 이상 존재하지 자극의 기억 위치를 향해 찾고)를 포함한다. 여기에서 우리는 단순한 단속적 안구 운동 작업 중 하나, 10도 시각적으로 안내 수평 단계 작업 설명했다. 작업의 많은 변형은 고정 점의 실종과 주변 대상 외관 18-20 또는 고정 점과 측면 타겟이 동시에 존재하는 중복 (21) 사이의 시간적 간격을 삽입으로 가능하다. 이러한 종류의 패러다임의 이해를 위해 사용되어왔다accadic 시작과 신경 상관 관계가 정면 눈 필드 (20, 22)과 우수한 둔덕 (23)에서 관찰되었다. 다른 단속적 안구 운동 패러다임의 다양한 사용에 대한 자세한 내용은이 문서의 범위를 벗어납니다; 리뷰 1을 참조하십시오. Saccadometry은 DBS에서의 사용 외부의 다양한 응용 프로그램이 있습니다. 단속적 안구 운동 경로는 기저핵의 여러 부분을 포함하고 단속적 안구 운동 변화는 이러한 구조의 기능을 교란 손상 또는 조건에 대한 잠재적 인 바이오 마커입니다. Saccadometry 예컨대 PD, 헌팅 톤병, 전 측두엽 치매를 비롯한 퇴행성 조건, 근 위축성 측삭 경화증뿐만 아니라 뇌 손상 및 간성 뇌증을 포함한 대사 질환에 사용하기 위해 연구되어왔다. 결론적 saccadometry 자체로 유용한 정량 도구이지만, 뇌 심부 자극과 조합하면 experimen 범위를 열어건강과 질병 모두 뇌의 기능을 새롭게 조명 할 수있다 탈 접근.

최근에는 1을 신경 결정 고레벨 메커니즘에 관한 정보를 얻고의 정량적 및 비 침습적 방법으로 반응 시간의 측정 값의 사용에 대한 관심이 증가되고있다. 광범위하게 연구 된 반응 시간이 한 가지 유형은 단속적 안구 지연이라고 알려진 시각적 자극의 제시에 단속적 움직임을 시작하는데 걸리는 시간이다. 안구 단속 운동은 우리가 신속하게 한 장소에서 다른 장소로 우리의 시선을 이동 때 발생하는 빠른 안구 운동이다. 이들은 일반적으로 두 개 또는 초당 3 인 주파수에서 발생하는, 우리는 신뢰성 안구 운동의 가장 흔한 유형이다. 각 단속적 효과에 또 다른 2보다는 시각적 인 세계에 하나의 큐 볼 수있는 결정이다. 눈의 움직임을 제어하는 신경 경로는 광범위하게 연구되었고, 상당히 잘 3 설명되어 있습니다. 민감한 전자 장비를 사용하여 안구 운동 기능의 측면과 정확히 될 수 objectively를 정량화. 이는 안구 운동 자체의 상세한 연구를 용이하게 또한 그들을 신경 생리 및 병리의 다른 영역을 조사하기위한 도구로서 이용 될 수있다. 안구 운동 측정은 질병 상태에 대한 유용한 정보를 제공 할 수 있습니다. 단속적 안구 안구 운동 최근, 예를 들면, 헌팅 4,5- 파킨슨 질환 -6,7- 비롯한 신경 퇴행성 질환의 잠재적 바이오 마커로서 많은 관심을 받아 왔으며, 이는 잘 단속적 안구 반응 시간은 이러한 조건에서 정상보다 느린 경향이 확립된다. 단속적 안구 운동 측정의 잠재적 용도는 진단 및 질병 추적에 보조를 포함한다. 단속적 안구 운동 작업 등 (시각적 자극에 반대 측에 가능한 한 빨리보고) antisaccade 또는 메모리 - 같은 더 복잡한 작업에의 (a 갑자기 나타나는 시각적 인 자극을 향해 오른쪽에서 왼쪽으로 또는 가능한 한 빨리보고) 간단한 prosaccade 범위 안내 단속적 (보고) 더 이상 존재하지 않는 대상의 기억 위치를 향해. 뇌 심부 자극은 여러 신경 학적 상태에 대한 효과적인 치료이다. 이는 가장 일반적으로 진전, 강성, 운동 완만 및 운동 이상증을 포함하여, 파킨슨 병의 운동 증상을 치료하는 데 사용된다. 그것은 또한 강박 장애 덜 흔히 신경 병성 통증, 간질, 정신 및 조건 및 근긴장 태성 진전 등을 포함하는 다른 운동 장애에 사용된다. 그것은 과학자들이 생체 내에서 인간 두뇌의 깊은 구조에 직접 전기 액세스 할 수 있으며, 따라서 실험 신경을위한 소중한 기회를 제공하는 유일한 설정입니다. 대상의 다양한 조건에 따라 자극은 안구 경로에 관여하는 많은의 기저핵에서 여러 위치에 포함하여 처리된다. 이 연구는 다양한 자극을 전달하기 위해 DBS 시스템을 이용하여 수행 될 수 있음을 의미소정의 뇌의 위치 및 눈 추적 장치에 기록하고, 그 효과를 분석한다. 실험 패러다임에 따라, 이러한 연구는, 영역의 생리학에 관한 정보가 자극되는 질환 또는되는 DBS가 특정 환경에서 작동 메커니즘의 효과를 얻을 수있다. 이 문서는 깊은 뇌 자극 환자에서 단속적 안구 운동 안구 운동 검사에 대한 일반적인 접근 방법을 설명합니다. 안구 추적 장치의 몇 가지 다른 유형을 사용할 수 있습니다. 이 프로토콜에 기재된 연구 휴대용 saccadometer 수평 단속적 안구 안구의 움직임을 기록하는데 사용되었다. 휴대용 saccadometers 세션 특히 심각한 운동 장애로 고통받는 사람들을 위해, 파킨슨 병 환자에게 더 편안한 것을 의미를 머리 받침 (도 1 참조)를 필요로하지 않는 장점이있다. 여기에 사용 된 saccadometer 경량 약 5cm 폭 10cm 높이입니다. saccadometer의 measu직접 적외​​선 oculography 사용하여 입술 안구 운동 : 내측 안각 이용 빛 앞에 위치하는 적외선 소스 및 센서 밀리 초 간격으로 안구의 회전 위치를 확립하기 위해 각막 반사. 분석을위한 양질의 데이터를 획득하기 위해 saccadometer 적어도 12 비트의 해상도를 갖는 적어도 1 kHz의 속도로 샘플링한다. 여기에 사용 된 saccadometer에서 시각적 자극에 의해 생성 된 빛의 세 개의 빨간색 13 CD를 m -2 점이었다 저전력 레이저 내장, 하나의 중간 선에 자리하고 ± 10도에서 다른 두 일부 0.1도 subtending의 각 지점 (즉, ) 오른쪽과 왼쪽. <img alt="그림 1" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig1.jpg" /> 그림 1. Saccadometer. 머리 saccadometer 탄성 밴드에 부착 코의 다리에 휴식 탑재. 네 개의 소형 레이저는 시각적 대상 프로젝트매트 표면 및 참가자의 눈 움직임에에의 각 눈의 코 측에 차동 적외선 반사율 센서에 의해 측정된다. 레이저 표적이 머리를 이동하면, 헤드 레스트는 필요하지 않습니다. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53640/53640fig1large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="88">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Saccadometer device ( Ober Consulting Poland)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Computer with Windows environment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Software, Latency Meter for downloading the raw data from the saccadometer.</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

using saccadometry with deep brain stimulation to study normal and pathological brain function

The oculomotor system involves a large number of brain areas including parts of the basal ganglia, and various neurodegenerative diseases including Parkinson's and Huntington's can disrupt it. People with Parkinson's disease, for example, tend to have increased saccadic latencies. Consequently, the quantitative measurement of saccadic eye movements has received considerable attention as a potential biomarker for neurodegenerative conditions. A lot more can be learned about the brain in both health and disease by observing what happens to eye movements when the function of specific brain areas is perturbed. Deep brain stimulation is a surgical intervention used for the management of a range of neurological conditions including Parkinson's disease, in which stimulating electrodes are placed in specific brain areas including several sites in the basal ganglia. Eye movement measurements can then be made with the stimulator systems both off and on and the results compared. With suitable experimental design, this approach can be used to study the pathophysiology of the disease being treated, the mechanism by which DBS exerts it beneficial effects, and even aspects of normal neurophysiology.

도 3은 시상 핵 이식 DBS 시스템과 파킨슨 병 환자에서 단속적 안구 안구 운동 궤적의 일례를 나타낸다. 자극기 시스템이 스위치 오프 (상단 그래프) 및 ​​(하부 그래프)에 투입하여 두 그래프는 환자의 prosaccades 플롯. 그래프상의 각 트레이스 멀리 중심선 (Y 축)의 각도, 눈의 위치가 시간의 함수로서 어떻게 변화 하는지를 단일 단속적, 즉 (X 축)의 궤적을 나타낸다. 모두 좌우 안구 단속 운동은 긍정적 인 정도의 값으로 편향으로 그래프에 표시됩니다. 시간 제로는 중앙 대상이 사라지고 주변 대상이 나타나는 순간이다. 이것 단속적 (추적이 0도에서 굴절 모멘트)의 개시 사이의 간격이 단속적 안구 대기 시간이라하며, 메인 관찰 자극기를 켜면 안구 단속의 분포가 redu으로 변경된다는 것이다긴 대기 시간 안구 단속 운동의 수가 ction 및 평균 대기 시간에 해당 감소. <img alt="그림 3" src="/files/ftp_upload/53640/53640fig3.jpg" /> 3. Prosaccadic 궤도 결과 그림. 이는 시상 핵의 깊은 뇌 자극을받은 후 파킨슨 병 환자에서 단속적 안구 안구 운동 지연 결과를 나타낸다. 자극기가 꺼져 LOWER가의 지연 프로파일을 도시 때 UPPER 환자의 지연 프로파일을 도시 자극기가 켜져 때 같은 환자입니다. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53640/53640fig3large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>

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Using Saccadometry with Deep Brain Stimulation to Study Normal and Pathological Brain Function

This paper describes the use of quantitative measurement of eye movements in conjunction with stimulation of focal areas of the deep brain in order to study physiology, pathophysiology, and the mechanisms of deep brain stimulation.

깊은 뇌 자극과 Saccadometry를 사용하여 정상 및 병적 뇌 기능을 연구하는

The oculomotor system involves a large number of brain areas including parts of the basal ganglia, and various neurodegenerative diseases including ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Medicine

7.4K 조회수.  The University of Oxford. This paper describes the use of quantitative measurement of eye movements in conjunction with stimulation of focal areas of the deep brain in order to study physiology, pathophysiology, and the mechanisms of deep brain stimulation.

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Intra-Operative Behavioral Tasks in Awake Humans Undergoing Deep Brain Stimulation Surgery

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that directs chronic, high frequency electrical stimulation to specific targets in the brain through implanted electrodes. Deep brain stimulation was first implemented as a therapeutic modality by Benabid et al. in the late 1980s, when he used this technique to stimulate the ventral intermediate nucleus of the thalamus for the treatment of tremor 1. Currently, the procedure is used to treat patients who fail to respond adequately to medical management for diseases such as Parkinson's, dystonia, and essential tremor. The efficacy of this procedure for the treatment of Parkinson's disease has been demonstrated in well-powered, randomized controlled trials 2. Presently, the U.S. Food and Drug Administration has approved DBS as a treatment for patients with medically refractory essential tremor, Parkinson's disease, and dystonia. Additionally, DBS is currently being evaluated for the treatment of other psychiatric and neurological disorders, such as obsessive compulsive disorder, major depressive disorder, and epilepsy. 
DBS has not only been shown to help people by improving their quality of life, it also provides researchers with the unique opportunity to study and understand the human brain. Microelectrode recordings are routinely performed during DBS surgery in order to enhance the precision of anatomical targeting. Firing patterns of individual neurons can therefore be recorded while the subject performs a behavioral task. Early studies using these data focused on descriptive aspects, including firing and burst rates, and frequency modulation 3. More recent studies have focused on cognitive aspects of behavior in relation to neuronal activity 4,5. This article will provide a description of the intra-operative methods used to perform behavioral tasks and record neuronal data with awake patients during DBS cases. Our exposition of the process of acquiring electrophysiological data will illuminate the current scope and limitations of intra-operative human experiments.

Deep brain stimulation surgery offers a unique opportunity to examine information encoding in the awake human brain. This article will describe intra-operative methods used to perform cognitive and behavioral tasks while simultaneously acquiring physiological data such as EMG, single-unit neuronal activity and/or local field potentials.

딥 뇌 자극 수술을받은 깨어 인간 내부 수술 행동 작업

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that directs chronic, high frequency electrical stimulation to specific targets in the brain through ...

연구

의학

Eye Tracking Young Children with Autism

The rise of accessible commercial eye-tracking systems has fueled a rapid increase in their use in psychological and psychiatric research. By providing a direct, detailed and objective measure of gaze behavior, eye-tracking has become a valuable tool for examining abnormal perceptual strategies in clinical populations and has been used to identify disorder-specific characteristics1, promote early identification2, and inform treatment3. In particular, investigators of autism spectrum disorders (ASD) have benefited from integrating eye-tracking into their research paradigms4-7. Eye-tracking has largely been used in these studies to reveal mechanisms underlying impaired task performance8 and abnormal brain functioning9, particularly during the processing of social information1,10-11. While older children and adults with ASD comprise the preponderance of research in this area, eye-tracking may be especially useful for studying young children with the disorder as it offers a non-invasive tool for assessing and quantifying early-emerging developmental abnormalities2,12-13. Implementing eye-tracking with young children with ASD, however, is associated with a number of unique challenges, including issues with compliant behavior resulting from specific task demands and disorder-related psychosocial considerations. In this protocol, we detail methodological considerations for optimizing research design, data acquisition and psychometric analysis while eye-tracking young children with ASD. The provided recommendations are also designed to be more broadly applicable for eye-tracking children with other developmental disabilities. By offering guidelines for best practices in these areas based upon lessons derived from our own work, we hope to help other investigators make sound research design and analysis choices while avoiding common pitfalls that can compromise data acquisition while eye-tracking young children with ASD or other developmental difficulties.

Eye tracking has long been used to study gaze patterns in typically-developing individuals, but recent technological advancements have made its use with clinical populations, including autism, more feasible. While eye-tracking young children with autism can offer insight into early symptom manifestations, it involves methodological challenges. Suggestions for best practices are provided.

자폐증과 어린 아이를 추적 눈

The rise of accessible commercial eye-tracking systems has fueled a rapid increase in their use in psychological and psychiatric research. By providing a ...

Isolation of Soluble and Insoluble PrP Oligomers in the Normal Human Brain

The central event in the pathogenesis of prion diseases involves a conversion of the host-encoded cellular prion protein PrPC into its pathogenic isoform PrPSc 1. PrPC is detergent-soluble and sensitive to proteinase K (PK)-digestion, whereas PrPSc forms detergent-insoluble aggregates and is partially resistant to PK2-6. The conversion of PrPC to PrPSc is known to involve a conformational transition of &alpha;-helical to &beta;-sheet structures of the protein. However, the in vivo pathway is still poorly understood. A tentative endogenous PrPSc, intermediate PrP* or "silent prion", has yet to be identified in the uninfected brain7.
Using a combination of biophysical and biochemical approaches, we identified insoluble PrPC aggregates (designated iPrPC) from uninfected mammalian brains and cultured neuronal cells8, 9. Here, we describe detailed procedures of these methods, including ultracentrifugation in detergent buffer, sucrose step gradient sedimentation, size exclusion chromatography, iPrP enrichment by gene 5 protein (g5p) that specifically bind to structurally altered PrP forms10, and PK-treatment. The combination of these approaches isolates not only insoluble PrPSc and PrPC aggregates but also soluble PrPC oligomers from the normal human brain. Since the protocols described here have been used to isolate both PrPSc from infected brains and iPrPC from uninfected brains, they provide us with an opportunity to compare differences in physicochemical features, neurotoxicity, and infectivity between the two isoforms. Such a study will greatly improve our understanding of the infectious proteinaceous pathogens. The physiology and pathophysiology of iPrPC are unclear at present. Notably, in a newly-identified human prion disease termed variably protease-sensitive prionopathy, we found a new PrPSc that shares the immunoreactive behavior and fragmentation with iPrPC 11, 12. Moreover, we recently demonstrated that iPrPC is the main species that interacts with amyloid-&beta; protein in Alzheimer disease13. In the same study, these methods were used to isolate Abeta aggregates and oligomers in Alzheimer's disease13, suggesting their application to non-prion protein aggregates involved in other neurodegenerative disorders.

A new species of cellular prion protein (PrPC) has recently been identified in uninfected human brains using the methods described here. These methods can be used to isolate various PrP species, while some of them are also useful in isolating other misfolded protein aggregates from human brains.

보통 인간의 뇌에 용해와 불용성 PRP의 Oligomers의 절연

The central event in the pathogenesis of prion diseases involves a conversion of the host-encoded cellular prion protein PrPC into its pathogenic isoform ...

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a novel platform that allows for direct long-term visualization of tissue structure changes intracranially. Imaging at a single cell resolution in a real-time fashion provides supplementary dynamic information beyond that provided by standard end-point histological analysis, which looks solely at 'snap-shot' cross sections of tissue.
Establishing this intravital imaging technique in fluorescent chimeric mice, we are able to image four fluorescent channels simultaneously. By incorporating fluorescently labeled cells, such as GFP+ bone marrow, it is possible to track the fate of these cells studying their long-term migration, integration and differentiation within tissue. Further integration of a secondary reporter cell, such as an mCherry glioma tumor line, allows for characterization of cell:cell interactions. Structural changes in the tissue microenvironment can be highlighted through the addition of intra-vital dyes and antibodies, for example CD31 tagged antibodies and Dextran molecules.
Moreover, we describe the combination of our ICW imaging model with a small animal micro-irradiator that provides stereotactic irradiation, creating a platform through which the dynamic tissue changes that occur following the administration of ionizing irradiation can be assessed.
Current limitations of our model include penetrance of the microscope, which is limited to a depth of up to 900 &mu;m from the sub cortical surface, limiting imaging to the dorsal axis of the brain. The presence of the skull bone makes the ICW a more challenging technical procedure, compared to the more established and utilized chamber models currently used to study mammary tissue and fat pads 5-7. In addition, the ICW provides many challenges when optimizing the imaging.

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We describe a novel in vivo imaging technique that couples fluorescent chimeric mice with intracranial windows and high-resolution 2-photon microscopy. This imaging platform aids studies of dynamic changes in brain tissue and microvasculature, at a single-cell level, following pathological insults and is adaptable to assess intracranial drug delivery and distribution.

소설 고해상도<em&gt; 생체 내</em종양의 성장과 치료학에 두개 내 구조물의 동적 응답을 공부하기&gt; 이미징 기술

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a ...

Lesion Explorer: A Video-guided, Standardized Protocol for Accurate and Reliable MRI-derived Volumetrics in Alzheimer's Disease and Normal Elderly

Obtaining in vivo human brain tissue volumetrics from MRI is often complicated by various technical and biological issues. These challenges are exacerbated when significant brain atrophy and age-related white matter changes (e.g. Leukoaraiosis) are present. Lesion Explorer (LE) is an accurate and reliable neuroimaging pipeline specifically developed to address such issues commonly observed on MRI of Alzheimer's disease and normal elderly. The pipeline is a complex set of semi-automatic procedures which has been previously validated in a series of internal and external reliability tests1,2. However, LE's accuracy and reliability is highly dependent on properly trained manual operators to execute commands, identify distinct anatomical landmarks, and manually edit/verify various computer-generated segmentation outputs.
LE can be divided into 3 main components, each requiring a set of commands and manual operations: 1) Brain-Sizer, 2) SABRE, and 3) Lesion-Seg. Brain-Sizer's manual operations involve editing of the automatic skull-stripped total intracranial vault (TIV) extraction mask, designation of ventricular cerebrospinal fluid (vCSF), and removal of subtentorial structures. The SABRE component requires checking of image alignment along the anterior and posterior commissure (ACPC) plane, and identification of several anatomical landmarks required for regional parcellation. Finally, the Lesion-Seg component involves manual checking of the automatic lesion segmentation of subcortical hyperintensities (SH) for false positive errors.
While on-site training of the LE pipeline is preferable, readily available visual teaching tools with interactive training images are a viable alternative. Developed to ensure a high degree of accuracy and reliability, the following is a step-by-step, video-guided, standardized protocol for LE's manual procedures.

Lesion Explorer (LE) is a semi-automatic, image-processing pipeline developed to obtain regional brain tissue and subcortical hyperintensity lesion volumetrics from structural MRI of Alzheimer's disease and normal elderly. To ensure a high level of accuracy and reliability, the following is a video-guided, standardized protocol for LE's manual procedures.

병변 탐색기를 정확하고 신뢰할 수있는 MRI 유도 알츠하이머 병의 볼륨 측정 및 일반 노인을위한 영상 유도, 표준화 된 프로토콜

Obtaining in vivo human brain tissue volumetrics from MRI is often complicated by various technical and biological issues. These challenges are ...

Excitotoxic Stimulation of Brain Microslices as an In vitro Model of Stroke

Examining molecular mechanisms involved in neuropathological conditions, such as ischemic stroke, can be difficult when using whole animal systems. As such, primary or &#39;neuronal-like&#39; cell culture systems are commonly utilized. While&#160;these systems are relatively easy to work with, and are useful model systems in which various functional outcomes (such as cell death) can be readily quantified, the examined outcomes and pathways in cultured immature neurons (such as excitotoxicity-mediated cell death pathways) are not necessarily the same as those observed in mature brain, or in intact tissue. Therefore, there is the need to develop models in which cellular mechanisms in mature neural tissue can be examined. We have developed an in vitro technique that can be used to investigate a variety of molecular pathways in intact nervous tissue. The technique described herein utilizes rat cortical tissue, but this technique can be adapted to use tissue from a variety of species (such as mouse, rabbit, guinea pig, and chicken) or brain regions (for example, hippocampus, striatum, etc.). Additionally, a variety of stimulations/treatments can be used (for example, excitotoxic, administration of inhibitors, etc.). In conclusion, the brain slice model described herein can be used to examine a variety of molecular mechanisms involved in excitotoxicity-mediated brain injury.

Excitotoxic Stimulation of Brain Microslices as an In vitro Model of Stroke

We have developed a brain slice model which can be used to examine molecular mechanisms involved in excitotoxicity-mediated brain injury.&#160;This technique generates viable mature brain tissue and reduces animal numbers required for experimentation, whilst keeping the neuronal circuitry, cellular interactions, and postsynaptic compartments partly intact.

같은 뇌 Microslices의 흥분 독성 자극<em&gt; 체외</em&gt; 스트로크의 모델

Examining molecular mechanisms involved in neuropathological conditions, such as ischemic stroke, can be difficult when using whole animal systems. As ...

Controlling Parkinson's Disease With Adaptive Deep Brain Stimulation

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) has the potential to improve the treatment of Parkinson&#39;s disease by optimizing stimulation in real time according to fluctuating disease and medication state. In the present realization of adaptive DBS we record and stimulate from the DBS electrodes implanted in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson&#39;s disease in the early post-operative period. Local field potentials are analogue filtered between 3 and 47 Hz before being passed to a data acquisition unit where they are digitally filtered again around the patient specific beta peak, rectified and smoothed to give an online reading of the beta amplitude. A threshold for beta amplitude is set heuristically, which, if crossed, passes a trigger signal to the stimulator. The stimulator then ramps up stimulation to a pre-determined clinically effective voltage over 250 msec and continues to stimulate until the beta amplitude again falls down below threshold. Stimulation continues in this manner with brief episodes of ramped DBS during periods of heightened beta power.
Clinical efficacy is assessed after a minimum period of stabilization (5 min) through the unblinded and blinded video assessment of motor function using a selection of scores from the Unified Parkinson&#39;s Rating Scale (UPDRS). Recent work has demonstrated a reduction in power consumption with aDBS as well as an improvement in clinical scores compared to conventional DBS. Chronic aDBS could now be trialed in Parkinsonism.

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) is effective for Parkinson&#8217;s disease, improving symptoms and reducing power consumption compared to conventional deep brain stimulation (cDBS). In aDBS we track a local field potential biomarker (beta oscillatory amplitude) in real time and use this to control the timing of stimulation.

적응 깊은 뇌 자극으로 파킨슨 병을 제어

Adaptive deep brain stimulation (aDBS) has the potential to improve the treatment of Parkinson&#39;s disease by optimizing stimulation in real time ...

A Multimodal Imaging- and Stimulation-based Method of Evaluating Connectivity-related Brain Excitability in Patients with Epilepsy

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain's response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

간질 환자의 뇌 흥분을 연결 관련 평가하는 멀티 모달 Imaging- 및 자극 기반 방법

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations ...

Continuous IV Infusion is the Choice Treatment Route for Arginine-vasopressin Receptor Blocker Conivaptan in Mice to Study Stroke-evoked Brain Edema

Stroke is one of the major causes of morbidity and mortality in the world. Stroke is complicated by brain edema and other pathophysiological events. Among the most important players in the development and evolution of stroke-evoked brain edema is the hormone arginine-vasopressin and its receptors, V1a and V2. Recently, the V1a and V2 receptor blocker conivaptan has been attracting attention as a potential drug to reduce brain edema after stroke. However, animal models which involve conivaptan applications in stroke research need to be modified based on feasible routes of administration. Here the outcomes of 48 hr continuous intravenous (IV) are compared with intraperitoneal (IP) conivaptan treatments after experimental stroke in mice. We developed a protocol in which middle cerebral artery occlusion was combined with catheter installation into the jugular vein for IV treatment of conivaptan (0.2 mg) or vehicle. Different cohorts of animals were treated with 0.2 mg bolus of conivaptan or vehicle IP daily. Experimental stroke-evoked brain edema was evaluated in mice after continuous IV and IP treatments. Comparison of the results revealed that the continuous IV administration of conivaptan alleviates post-ischemic brain edema in mice, unlike the IP administration of conivaptan. We conclude that our model can be used for future studies of conivaptan applications in the context of stroke and brain edema.

Our studies have revealed that the beneficial effects of conivaptan are dependent on the method of delivery after experimental stroke in mice. We have developed a research protocol for delivery of the receptor blocker via IV catheter on stroke-evoked brain edema formation in mice.

연속 IV 주입은 뇌졸중 유발 뇌 부종을 연구하는 마우스에 아르기닌 - 바소프레신​​ 수용체 차단 코니 밥탄의 선택 처리 경로입니다

Stroke is one of the major causes of morbidity and mortality in the world. Stroke is complicated by brain edema and other pathophysiological events. Among ...

Symmetric Bihemispheric Postmortem Brain Cutting to Study Healthy and Pathological Brain Conditions in Humans

Neuropathologists, at times, feel intimidated by the amount of knowledge needed to generate definitive diagnoses for complex neuropsychiatric phenomena described in those patients for whom a brain autopsy has been requested. Although the advancements of biomedical sciences and neuroimaging have revolutionized the neuropsychiatric field, they have also generated the misleading idea that brain autopsies have only a confirmatory value. This false idea created a drastic reduction of autopsy rates and, consequently, a reduced possibility to perform more detailed and extensive neuropathological investigations, which are necessary to comprehend numerous normal and pathological aspects yet unknown of the human brain. The traditional inferential method of correlation between observed neuropsychiatric phenomena and corresponding localization/characterization of their possible neurohistological correlates continues to have an undeniable value. In the context of neuropsychiatric diseases, the traditional clinicopathological method is still the best possible methodology (and often the only available) to link unique neuropsychiatric features to their corresponding neuropathological substrates, since it relies specifically upon the direct physical assessment of brain tissues. The assessment of postmortem brains is based on brain cutting procedures that vary across different neuropathology centers. Brain cuttings are performed in a relatively extensive and systematic way based on the various clinical and academic contingencies present in each institution. A more anatomically inclusive and symmetric bi-hemispheric brain cutting methodology should at least be used for research purposes in human neuropathology to coherently investigate, in depth, normal and pathological conditions with the peculiarities of the human brain (i.e., hemispheric specialization and lateralization for specific functions). Such a method would provide a more comprehensive collection of neuropathologically well-characterized brains available for current and future biotechnological and neuroimaging techniques. We describe a symmetric bi-hemispheric brain cutting procedure for the investigation of hemispheric differences in human brain pathologies and for use with current as well as future biomolecular/neuroimaging techniques.

Organized brain cutting procedures are necessary to correlate specific neuropsychiatric phenomena with definitive neuropathologic diagnoses. Brain cuttings are performed differently based on various clinico-academic contingencies. This protocol describes a symmetric bihemispheric brain cutting procedure to investigate hemispheric differences in human brain pathologies and to maximize current and future biomolecular/neuroimaging techniques.

인간의 건강과 병리학 적 뇌 조건을 연구에 절단 대칭 Bihemispheric 사후 뇌

Neuropathologists, at times, feel intimidated by the amount of knowledge needed to generate definitive diagnoses for complex neuropsychiatric phenomena ...