This study was supported by a Singapore National Research Foundation (NRF) Grant NRF2012NRF-POC001-043.

1. 포토 마스크 제작 <ol><li> 석영 탱크에 침수 120 ℃에서 20 분 동안 : 피라냐 솔루션 4 &quot;유리 웨이퍼 (1 비율 H 2 2 SO 4 / H 2 O 2)를 청소합니다. </li><li> 크롬 / 금 층 (CR 30 nm의 Au로 / 1 ㎛)의 전자 빔 증발기 (7) (도 1a)를 사용하여 유리 웨이퍼 상에 층을 증착. <ol><li> 전자 빔 증발기에 웨이퍼를 놓습니다. 진공은 5 × 10-6 토르에 도달하면, 고전압 소스 (10 kV로)를 켜. 모니터 제어 패널의 두께를 제어한다. </li><li> 전자빔 총을 사용하여 30 초, (웨이퍼상의 증착을 방지하기 위하여), 셔터 &quot;OFF&quot;를 유지하기위한 각 물질 사전 세정. </li></ol></li><li> 유리의 깊은 습식 식각을위한 CR / 금 포토 레지스트 마스크 층을 생성합니다. <ol><li> 스핀 코터 분무 시스템을 사용하여 3,000 rpm에서 30 초 동안 용액을 5 ml의 회전에 의해 2 ㎛의 두께의 포토 레지스트를 적용한다.1.5 분 동안 100 ℃에서 핫 플레이트상에서 프리 베이크 포토 레지스트. </li><li> 노출 및 경질 핫 플레이트상에서 30 분 동안 120 ℃에서 레지스트를 굽는다. 또한, 소수성 표면과 금속층 포토 레지스트의 강한 접착력을 생성하는 것이 중요하다. 패턴은 포토 레지스트를 통해 CR 또는 Au 에칭을 이용하여 CR / 금 층은 8,9 마스크. </li></ol></li><li> 비 - 패턴 화 유리 표면의 보호를 위해 일시적으로 더미 실리콘 웨이퍼에 유리 웨이퍼를 접합. 9 <ol><li> 110 ℃에서 핫 플레이트 상에 유리 웨이퍼를 배치하고 (웨이퍼의 전체 표면을 왁스로 피복되는 방식으로) 유리 웨이퍼의 반대측을 용융 왁스. </li><li> 글래스 웨이퍼와 접촉 더미 실리콘 웨이퍼를 놓고 과잉 왁스를 제거하기 위해 누른다. 왁스의 유출을 방지하기 위하여, 핫 플레이트상에서 청정실 티슈 페이퍼를 배치했다. </li></ol></li><li> 최적화 된 불화 수소산을 이용하여 렌즈의 등방성 에칭을 수행한다 (49 %의 v / v)의. 8.5 분간 마그네틱 교반기 (10)의 HCl의 존재는 생성 된 렌즈의 양호한 표면 품질을 달성하는데 중요하다 : (1 (10)의 체적 비율)와 염산 (37 % v / v)의 용액. <ol><li> 에칭 속도가 7 μm의 / 분인지 확인; 에칭 용액 200 ml의 총 부피를 사용. 플라스틱 용기에 에칭을 수행하고,이 처리 단계에 대한 안전 조치를 취할. </li><li> 세척 및 실온에서 추가로 건조 탈 (DI) 물에 웨이퍼를 청소합니다. </li></ol></li><li> 처리 종료 후, 더미 실리콘 웨이퍼로부터 유리 웨이퍼를 분리하여 15 초 동안 100 ℃에서 핫 플레이트를 사용하여 왁스를 워밍업. 왁스가이 온도에서 용융 된 바와 같이, 더미 실리콘 웨이퍼로부터 유리 웨이퍼를 분리. </li><li> 초음파 탱크에서 80 ℃에서의 용매로서 N 메틸 -2- 피 롤리 돈을 사용하여 1 시간 동안 초음파를 사용하여 렌즈의 가장자리에 남아있는 왁스, 포토 레지스트 및 돌출 CR / 금 층을 제거한다.</li><li> 포토 마스크 (11)에 제작 된 마이크로 렌즈의 PDMS 몰드 복제본을 생성합니다. </li><li> 각각 주 사형 전자 현미경을 이용하여 실체 현미경 레플리카 포토 마스크 치수 (길이 및 폭)과 마이크로 렌즈 PDMS 몰드 (깊이 및 직경)를 특성화. 12-14 </li></ol> 2. 미네소타 샤프트 제작 <ol><li> 유리의 어느 측면에 장착 된 유리 슬라이드를 사용하여 0.9 cm × 2.5 cm의 구멍을 만듭니다. 양측에 적층 된 유리 슬라이드의 개수는 스페이서의 두께 (도 1b)로 알려진 공동의 높이를 결정한다. </li><li> 상 / 2- 하이드 록시 -2- 메틸 프로피 오페 w (HMP) w, 0.5 %의 폴리 (에틸렌 글리콜) 디 아크릴 레이트 (PEGDA, MW = 258 다)를 함유하는 예비 중합체 용액의 얇은 층을 도포하여 유리 슬라이드의 각 층을 확보 2 초 고강도 자외선 설정 (UV) 광의 조사 하였다 유리 슬라이드. </li><li> photoma의 위치를SK 공동의 내부 대향 CR / Au로 코팅 된 표면이 (이전에 제조 된). 공동 벽의 측면이 포토 마스크에 포함 된 렌즈를 모호하지 있는지 확인하십시오. </li><li> CR / Au로 코팅 된 표면이 보이는 기포없이 용액에 접촉 할 때까지 예비 중합체 용액 공동을 채운다. </li><li> 3백20부터 5백까지 nm의 UV 필터 범위의 UV 경화 스테이션을 사용하여 UV 소스로부터 3.5 cm의 거리를 1 초 동안 원하는 강도의 높은 강도의 자외선을 조사 설정. 자외선 프로브 시준 어댑터를 사용하십시오. </li><li> 복사계를 사용하여 UV 광의 세기를 측정. </li><li> 자외선 노출에 따라, 이동 노드의 배열과 포토 마스크를 제거합니다. 재사용을 위해 원래의 용기에 다시 그 과정에서 중합되지 않은 초과 프레 폴리머 용액을 붓고. </li><li> 제조업체의 지시에 따라 실체 현미경을 이용하여 이동 노드의 길이와 직경을 정량화 팁. </li></ol><p클래스 = &quot;jove_title&quot;&gt; 3. 미네소타 지지층 제작 <ol><li> 도 1c에 도시 된 바와 같이, 핀셋으로, 24- 웰 플레이트의 웰에 부착 포토 마스크를 MN들 (이전에 제조 된) 놓는다. </li><li> 바늘이 원하는 높이로 빠져들 때까지 우물에 프레 폴리머 용액의 - (400 μL 300) 지정된 볼륨을 추가합니다. 이 볼륨 생성 백킹 층의 두께를 결정한다. </li><li> 10.5 cm 떨어진 1 초의 시간 동안 UV 소스로부터 고강도 UV 광 (15.1 W / ㎝ 2)과 설정을 조사한다. </li><li> 날카로운 칼날을 사용하여 포토 마스크에서 MN 배열의 받침 층을 분리합니다. </li><li> 제조업체의 지시에 따라 실체 현미경을 사용하여 백킹 층의 MN 길이, 팁 직경과베이스 직경을 정량화. </li></ol>

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</ol>

The authors declare no conflict of Interest.

MN들 어레이의 제조를 위해 상술 프로토콜 ~ 1cm 2의 MN 어레이를 제작하기 위해 제시되었다. 어레이는 대형 캐비티를 만들어 더 큰 포토 마스크를 이용하여 확장 할 수있다. 증가 된 공동 크기는 양측에 스페이서 사이의 폭을 증가시킴으로써 생성 될 수있다. 프로토콜 MN 어레이를 제조하는 단계는 각각 중요하지만, 가장 중요한 단계는 다음과 같다 : 포토 마스크의 설치 위치, 프레 폴리머 용액의 충전 및 사출. 포토 마스크의 위치는 CR / Au로 코팅 된 표면이 포토 마스크에 포함 된 렌즈를 모호 캐비티의 내부 공동 및 벽의 측면을 향하도록하는 방식으로되어야한다. 프레 폴리머 용액으로 금형을 채울 때, 그렇지 않으면 변형과 낮은 강도 MN 배열로 이어질 수 기포가 포획되지 않은 공기를 보장합니다. 기포 서서히 prepolyme를 추가하여 제어 위킹 작용을 방지 할 수있다R 용액 및 예비 중합체 용액에 존재하는 기포가 없음을 보장한다. 조사에 대한 설정의 위치는 균일 한 자외선 노출을 보장하기 위해 가이드 방식으로 수행되어야한다. UV 광에 노출 전에 설치 정렬하고, 상기베이스 스탠드의 경계 내에 위치. 렌즈는 평면형 포토 마스크를 사용하여 형성된 원통형 MN들에 비해 선명한의 MN 형성되었다 수렴 경로, 중합의 결과로서, 포토 리소그래피를 이용하여 형성하는 MN 크게 마이크로 렌즈의 존재에 의해 영향을 받았다. 평면형 포토 마스크에서, UV 광은 덜 날카로운 팁 원통형의 MN의 형성의 결과로 (거의 직선) 작은 편차로 통과한다. 마이크로 렌즈가 내장 된 포토 마스크 동안 렌즈를 통과하는 UV 광은 굴절을 시행하고 날카로운 흘린 이동 노드의 형성의 결과로 수렴. predicti로서 사용 된 렌즈 메이커의 방정식마이크로 렌즈의 초점 길이와 상관시킴으로써 MN의 길이를 근사하는 모델이 실제보다 3 배 미만의 길이를 예측했다했습니다. 차이는 종래의 볼록 렌즈처럼 빛의 굴절을 허용하지 않았다 마이크로 렌즈의 평평한 볼록면에 기인 할 수있다. (13) MN 지오메트리에 대한 또 다른 요소는 UV 광 강도였다. 이 강도에서 생성 니들이 피부 애플리케이션에 충분한 기계적 강도를 갖고 있기 때문에 6.44 W / ㎝ (2)의 강도를 선택 하였다. 강도와 관련된 또 다른 발견은 UV 강도의 각각의 증분으로, MN의 길이를 증가시키는 것으로 하였다. 이는 광선의 일부가 초점을 넘어 이동할 수 마이크로 렌즈의 평면 상부에 기인 할 수있다. (14, 15)은 또한, 중합의 정도는 광 역 제곱 법칙에 따라 그 제한이, 즉, 빛이 떨어져 거리로 에너지 손실소스 증가에서. (16) 여기에 설명 된 프로토콜은 단시간에 금형 제작이없는 장점이있다. 그러나 우리는이 대량 생산을위한 더 수행 할 수있는 방법까지 예측할 수 없습니다. MN들 어레이는 저비용 생체 적합성 고분자로 제조 하였다. 그것은 잠재적 제약 및 화장품 애플리케이션 경피 약물 전달 장치로서 사용될 수있다. 치료 화합물의 MN 제조하는 동안 (혼합 또는 예비 중합체 용액 중에 용해하여) 캡슐화 될 수 있으므로 더욱 흥미롭게는, 전달 시스템 및 장치의 조합으로서 사용될 수있다. 5,6,17을 첨가 화합물의 용해도 프레 폴리머 용액은 예를 들면 MN 특성으로 고려되어야 내부 MN 강도는 변할 수있다. (17)

경피 약물 전달은 특히 거의 독점적으로 피하 주사에 의해 관리되는 생체 분자에 대한, 약물 투여에 대한 매력적인 대안 접근 방식을 제공합니다. 그러나, 피부, 특히 상부층 (각질층)는, 인체에 유입 외인성 분자 방지 강력한 장벽이다. 최근 미네소타 장치는 피부를 통해 약물을 전달하는 도구를 가능하게 등장했다. MN 장치는 약물 분자의 흐름이 개선 환자 순응도 및 편의 1-3와 원하는 생리 활성을 달성 할 수 있도록 각질층 내부에 임시 구멍을 만든다. 다양한 제조 방법은 중합체의 MN (4)를 제조하기 위해 채택되었다. 그러나, 그들은 일반적으로 MN의 어레이를 제조하기 위해 긴 시간 및 / 또는 고온을 필요로하는 복잡하고 여러 단계의 공정을 포함한다. (4)를, 단일 단계 성형 공정없이 사용 제조 공정을 단순화포토 마스크는 최근 5,6- 개발되었다. 그러나,이 방법으로, 메커니즘은 포토 리소그래피에 포함 된 자외선 (UV) 빛의 경로를 수정하는 위치에 없기 때문에 이동 노드가, 무딘 바늘 끝을했다 제작. 본 연구에서는, 포토 마스크에 내장 마이크로 렌즈가 이동 노드의 형상을 정의하는 것이 제안되어왔다. 프로토콜은 포토 마스크 임베디드 마이크로 렌즈로 구성되고이어서 포토 마스크를 이용 첨예가보고와 제조를 MN을 제조.

<table><tbody><tr><td>Poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA Mn=258)</td><td>SIGMA&amp;nbsp;</td><td>475629-500ML</td><td></td></tr><tr><td>2-hydroxy-2-methyl-propiophenone (HMP)</td><td>SIGMA&amp;nbsp;</td><td>405655-50ML</td><td></td></tr><tr><td>Bovine collagen type 1, FITC conjugate&amp;nbsp;</td><td>SIGMA&amp;nbsp;</td><td>C4361</td><td></td></tr><tr><td>UV curing station&amp;nbsp;&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td><td>EXFO Photonic Solutions Inc., Canada</td><td>OmniCure S2000-XL</td><td></td></tr><tr><td>Collimating Adaptor&amp;nbsp;</td><td>EXFO Photonic Solutions Inc., Canada</td><td>EXFO 810-00042</td><td></td></tr><tr><td>24-well plate</td><td>Thermo Fisher Scientific, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nikon SMZ 1500 stereomicroscope&amp;nbsp;</td><td>Nikon, Japan</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dillon GL-500 digital force gauge&amp;nbsp;</td><td>Dillon, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>A-1R confocal microscope&amp;nbsp;</td><td>Nikon, Japan</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

polymeric microneedle array fabrication by photolithography

이 원고는 포토 리소그래피에 의해 고분자 미세 바늘 (MN) 어레이의 제조에 대해 설명합니다. 이는 임베디드 마이크로 렌즈로 이루어진 포토 마스크를 이용하여 간단한 몰드없는 공정을 포함한다. 임베디드 마이크로 렌즈 형상 MN (선명도)에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 제작 된 두 개의 서로 다른 길이 (1336 μm의 ± 193 μm의 μm의 ± 171 μm의 957)와, μm의 13.7 ± μm의 μm의 8.4 ± 41.5 μm의 사이에 71.6까지 팁 직경 강력한 미네소타 배열. 이 MN 배열은 피부를 통해 저분자 및 고분자 치료제의 전달에 잠재적 인 응용 프로그램을 제공 할 수있다.

이동 노드의 구조는 크게 포토 마스크 및 임베디드 마이크로 렌즈의 특성에 의해 영향을받을 수있다. 굴절 정도 MN 형상 (도 2A)에 영향을 UV 광선의 전달 경로에 영향을 미친다. 각각의 마이크로 렌즈는 350 μm의 지름을 갖는 것으로하여, 130 ㎛의 볼록 표면을 평탄화하고, 62.3 μm의 깊이 (도 2B-D). 피타고라스 정리를 사용하여, 제 1면의 곡률 반경은 272.89 ㎛,이었다. 초점 길이는 509.28 μm의로 계산되었다 (고려 N 유리 = 1.53627 n은 공기 = 1.000; λ = 365 ㎚) 렌즈 메이커 식 (12)을 통해 아래에 명시된 바와 같이 : 1 / F (N = 1 / N의 m-1) * (1 / R 1 -1 / R 2) N 1은 렌즈 재료의 굴절률이고, n은 m이 주위 매질의 굴절률이고, R1은이다 RAD제 1면의 곡률, 및 R2의 IUS는 제 2면의 곡률 반경이다. MN 길이, 선명도 및 구조적 변형에 UV 강도의 영향은 일정한 초점 거리 및 광원 거리에서 15.1 W / cm 2로 3.14로부터 UV 광의 강도를 변화시킴으로써 조사 하였다. 그것은 평균 MN의 길이가 상당히 3.14에서 9.58 W / ㎠ (그림 3A)로 증가 강도 (P &lt;0.05) 증가 된 것으로 나타났습니다. 15.1 W / ㎠까지 강도 또한 증가 길이에 큰 변화가 발생하지 않았다. 팁 직경 (선명도의 측정 값)과 MN 팁 구조는 강도의 증가 (도 3b)에 따라 변화하는 것으로 확인되었다. 구조적 변형 규칙적인 모양과없이 이동 노드는 6.4 W / ㎠에서 관찰되었다. 백킹 층은 패치의 형태로 MN를 제거 할 수 있도록 제작 하였다및 포토 마스크 재사용을 확인합니다. 또한 MN 축에 힘을 제공했다. 따라서, 백킹 층의 체적 (이면 층을 형성하는 예비 중합체 용액의 부피)의 효과도 조사했다. 영향을받지 팁 직경, 길이 (1,336 300 μL에 대한 ± 193 μm의 400 μL에 대한 957 ± 171 μm의)의 범위와 이동 노드는 자외선 노출 (그림 4) 후 관찰되었다. <img alt="그림 1" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig1highres.jpg" width="700" /> 포토 마스크를 내장 렌즈 제조 공정도 1 (A) 도식 표현. (1) 4 &#39;글래스 웨이퍼. (2) CR / 금 층은 전자 - 빔 증발을 사용하여 증착. 포토 마스크와 UV 광에 CR / 금 / 포토 레지스트 마스크 층 (3) 노출. CR / 금 에칭액 층에 패턴 (4)의 형성. 더미 실리콘 웨이퍼 상에 유리 (5) 임시 접합. (6) - (7-) 초음파 처리 하였다 HF / 염산 에칭을 이용하여 습식 에칭 (등방성) 방법. 더미 실리콘 웨이퍼 및 포토 레지스트 층의 제거 (8) 탈. (B) 바늘의 제조 공정을 나타낸 그림. 크롬 코팅 된 포토 마스크 (9 X 9 어레이), 예비 중합체 용액을 포함하는 공동을 통해 배치하고 UV에 노출된다. (C) 배킹 층의 제조 공정을 나타낸 그림. 포토 마스크가 부착 된 미세 바늘로에 배치됩니다 잘 사전 폴리머 충전 및 자외선에 노출. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig1large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 2" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig2highres.jpg" width="450" /> 포토 마스크의 그림 2. 특성화. (A)는 자외선 노출은 CONICA에 빛을 초점을 맞추고<html> 테이퍼의 MN을 생산하는 L 경로. (B) 및 (C)의 마이크로 렌즈의 SEM 이미지. (D) 실체 현미경 평평한 볼록면을 보여주는 마이크로 렌즈에서 복사 PDMS 몰드 복제본의 배열의 일부. (E) 패턴을 보여주는 포토 마스크. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> <img alt="그림 3" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig3highres.jpg" width="450" /> 미세 형상에 자외선 매개 변수의 그림 3. 효과. (A) 강도와 미세 바늘 길이 (B) 스페이서의 두께에 미치는 영향. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig3large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a> 항상 &quot;&gt; :&quot;유지 - together.within 페이지를 = FO &quot;십t <img alt="그림 4" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig4highres.jpg" width="700" /> 지지층의 제조에 사용되는 다양한 사전 폴리머 볼륨의 그림 4. 효과. (A - B) 짧은 (957 μm의) 긴 (1336 μm의) 이동 노드의 평균 MN 길이 여러 볼륨에서 이미지. 골절 력 테스트 후 (AB)에 해당하는 - (C D) 이미지. (E)은 백킹 층 제조에 사용되는 양의 증가와 함께 MN 길이의 감소. 받침 층 (BL)을 제조하는 데 사용되는 두 개의 사전 폴리머 볼륨에 (F) 미네소타 골절 힘. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig4large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>

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Polymeric Microneedle Array Fabrication by Photolithography

Here, we present a protocol describing a mold-free fabrication process of the polymeric microneedles by photolithography.

포토 리소그래피에 의해 고분자 미세 바늘 어레이 제작

This manuscript describes the fabrication of polymeric microneedle (MN) arrays by photolithography. It involves a simple mold-free process by using a ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Bioengineering

12.1K 조회수.  National University of Singapore. Here, we present a protocol describing a mold-free fabrication process of the polymeric microneedles by photolithography. 

비디오: Polymeric Microneedle Array Fabrication by Photolithography

Micropunching Lithography for Generating Micro- and Submicron-patterns on Polymer Substrates

Conducting polymers have attracted great attention since the discovery of high conductivity in doped polyacetylene in 19771. They offer the advantages of low weight, easy tailoring of properties and a wide spectrum of applications2,3. Due to sensitivity of conducting polymers to environmental conditions (e.g., air, oxygen, moisture, high temperature and chemical solutions), lithographic techniques present significant technical challenges when working with these materials4. For example, current photolithographic methods, such as ultra-violet (UV), are unsuitable for patterning the conducting polymers due to the involvement of wet and/or dry etching processes in these methods. In addition, current micro/nanosystems mainly have a planar form5,6. One layer of structures is built on the top surfaces of another layer of fabricated features. Multiple layers of these structures are stacked together to form numerous devices on a common substrate. The sidewall surfaces of the microstructures have not been used in constructing devices. On the other hand, sidewall patterns could be used, for example, to build 3-D circuits, modify fluidic channels and direct horizontal growth of nanowires and nanotubes.
A macropunching method has been applied in the manufacturing industry to create macropatterns in a sheet metal for over a hundred years. Motivated by this approach, we have developed a micropunching lithography method (MPL) to overcome the obstacles of patterning conducting polymers and generating sidewall patterns. Like the macropunching method, the MPL also includes two operations (Fig. 1): (i) cutting; and (ii) drawing. The "cutting" operation was applied to pattern three conducting polymers4, polypyrrole (PPy), Poly(3,4-ethylenedioxythiophen)-poly(4-styrenesulphonate) (PEDOT) and polyaniline (PANI). It was also employed to create Al microstructures7. The fabricated microstructures of conducting polymers have been used as humidity8, chemical8, and glucose sensors9. Combined microstructures of Al and conducting polymers have been employed to fabricate capacitors and various heterojunctions9,10,11. The "cutting" operation was also applied to generate submicron-patterns, such as 100- and 500-nm-wide PPy lines as well as 100-nm-wide Au wires. The "drawing" operation was employed for two applications: (i) produce Au sidewall patterns on high density polyethylene (HDPE) channels which could be used for building 3D microsystems12,13,14, and (ii) fabricate polydimethylsiloxane (PDMS) micropillars on HDPE substrates to increase the contact angle of the channel15.

A micropunching lithography approach is developed to generate micro- and submicron-patterns on top, sidewall and bottom surfaces of polymer substrates. It overcomes the obstacles of patterning conducting polymers and generating sidewall patterns. This method allows rapid fabrication of multiple features and is free of aggressive chemistry.

마이크로 및 Submicron 패턴 폴리머 기판을 생성하기위한 리소그래피를 Micropunching

Conducting polymers have attracted great attention since the discovery of high conductivity in doped polyacetylene in 19771. They offer the advantages of ...

연구

공학

Fabrication of Micropatterned Hydrogels for Neural Culture Systems using Dynamic Mask Projection Photolithography

Increasingly, patterned cell culture environments are becoming a relevant technique to study cellular characteristics, and many researchers believe in the need for 3D environments to represent in vitro experiments which better mimic in vivo qualities 1-3. Studies in fields such as cancer research 4, neural engineering 5, cardiac physiology 6, and cell-matrix interaction7,8have shown cell behavior differs substantially between traditional monolayer cultures and 3D constructs.
Hydrogels are used as 3D environments because of their variety, versatility and ability to tailor molecular composition through functionalization 9-12. Numerous techniques exist for creation of constructs as cell-supportive matrices, including electrospinning13, elastomer stamps14, inkjet printing15, additive photopatterning16, static photomask projection-lithography17, and dynamic mask microstereolithography18. Unfortunately, these methods involve multiple production steps and/or equipment not readily adaptable to conventional cell and tissue culture methods. The technique employed in this protocol adapts the latter two methods, using a digital micromirror device (DMD) to create dynamic photomasks for crosslinking geometrically specific poly-(ethylene glycol) (PEG) hydrogels, induced through UV initiated free radical polymerization. The resulting "2.5D" structures provide a constrained 3D environment for neural growth. We employ a dual-hydrogel approach, where PEG serves as a cell-restrictive region supplying structure to an otherwise shapeless but cell-permissive self-assembling gel made from either Puramatrix or agarose. The process is a quick simple one step fabrication which is highly reproducible and easily adapted for use with conventional cell culture methods and substrates.
Whole tissue explants, such as embryonic dorsal root ganglia (DRG), can be incorporated into the dual hydrogel constructs for experimental assays such as neurite outgrowth. Additionally, dissociated cells can be encapsulated in the photocrosslinkable or self polymerizing hydrogel, or selectively adhered to the permeable support membrane using cell-restrictive photopatterning. Using the DMD, we created hydrogel constructs up to ~1mm thick, but thin film (&lt;200 &mu;m) PEG structures were limited by oxygen quenching of the free radical polymerization reaction. We subsequently developed a technique utilizing a layer of oil above the polymerization liquid which allowed thin PEG structure polymerization.
In this protocol, we describe the expeditious creation of 3D hydrogel systems for production of microfabricated neural cell and tissue cultures. The dual hydrogel constructs demonstrated herein represent versatile in vitro models that may prove useful for studies in neuroscience involving cell survival, migration, and/or neurite growth and guidance. Moreover, as the protocol can work for many types of hydrogels and cells, the potential applications are both varied and vast.

Simple techniques are described for the rapid production of microfabricated neural culture systems using a digital micromirror device for dynamic mask projection lithography on regular cell culture substrates. These culture systems may be more representative of natural biological architecture, and the techniques described could be adapted for numerous applications.

동적 마스크 프로젝션 석판술를 사용하여 신경 문화 시스템의 Micropatterned Hydrogels의 제작

Increasingly, patterned cell culture environments are becoming a relevant technique to study cellular characteristics, and many researchers believe in the ...

생체공학

Polymer Microarrays for High Throughput Discovery of Biomaterials

The discovery of novel biomaterials that are optimized for a specific biological application is readily achieved using polymer microarrays, which allows a combinatorial library of materials to be screened in a parallel, high throughput format1. Herein is described the formation and characterization of a polymer microarray using an on-chip photopolymerization technique 2. This involves mixing monomers at varied ratios to produce a library of monomer solutions, transferring the solution to a glass slide format using a robotic printing device and curing with UV irradiation. This format is readily amenable to many biological assays, including stem cell attachment and proliferation, cell sorting and low bacterial adhesion, allowing the ready identification of 'hit' materials that fulfill a specific biological criterion3-5. Furthermore, the use of high throughput surface characterization (HTSC) allows the biological performance to be correlated with physio-chemical properties, hence elucidating the biological-material interaction6. HTSC makes use of water contact angle (WCA) measurements, atomic force microscopy (AFM), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and time-of-flight secondary ion mass spectrometry (ToF-SIMS). In particular, ToF-SIMS provides a chemically rich analysis of the sample that can be used to correlate the cell response with a molecular moiety. In some cases, the biological performance can be predicted from the ToF-SIMS spectra, demonstrating the chemical dependence of a biological-material interaction, and informing the development of hit materials5,3.

A description of the formation of a polymer microarray using an on-chip photopolymerization technique. The high throughput surface characterization using atomic force microscopy, water contact angle measurements, X-ray photoelectron spectroscopy and time of flight secondary ion mass spectrometry and a cell attachment assay is also described.

Biomaterials 높은 처리량 발견을위한 폴리머 Microarrays

The discovery of novel biomaterials that are optimized for a specific biological application is readily achieved using polymer microarrays, which allows a ...

Hollow Microneedle-based Sensor for Multiplexed Transdermal Electrochemical Sensing

The development of a minimally invasive multiplexed monitoring system for rapid analysis of biologically-relevant molecules could offer individuals suffering from chronic medical conditions facile assessment of their immediate physiological state. Furthermore, it could serve as a research tool for analysis of complex, multifactorial medical conditions. In order for such a multianalyte sensor to be realized, it must be minimally invasive, sampling of interstitial fluid must occur without pain or harm to the user, and analysis must be rapid as well as selective.
Initially developed for pain-free drug delivery, microneedles have been used to deliver vaccines and pharmacologic agents (e.g., insulin) through the skin.1-2 Since these devices access the interstitial space, microneedles that are integrated with microelectrodes can be used as transdermal electrochemical sensors. Selective detection of glucose, glutamate, lactate, hydrogen peroxide, and ascorbic acid has been demonstrated using integrated microneedle-electrode devices with carbon fibers, modified carbon pastes, and platinum-coated polymer microneedles serving as transducing elements.3-7,8
This microneedle sensor technology has enabled a novel and sophisticated analytical approach for in situ and simultaneous detection of multiple analytes. Multiplexing offers the possibility of monitoring complex microenvironments, which are otherwise difficult to characterize in a rapid and minimally invasive manner. For example, this technology could be utilized for simultaneous monitoring of extracellular levels of, glucose, lactate and pH,9 which are important metabolic indicators of disease states7,10-14 (e.g., cancer proliferation) and exercise-induced acidosis.15

This article details the construction of a multiplexed microneedle-based sensor. The device is being developed for in situ sampling and electrochemical analysis of multiple analytes in a rapid and selective manner. We envision clinical medicine and biomedical research uses for these microneedle-based sensors.

다중 Transdermal 전기 감지를위한 빈 Microneedle 기반 센서

The development of a minimally invasive multiplexed monitoring system for rapid analysis of biologically-relevant molecules could offer individuals ...

Capillary Force Lithography for Cardiac Tissue Engineering

Cardiovascular disease remains the leading cause of death worldwide1. Cardiac tissue engineering holds much promise to deliver groundbreaking medical discoveries with the aims of developing functional tissues for cardiac regeneration as well as in vitro screening assays. However, the ability to create high-fidelity models of heart tissue has proven difficult. The heart&#8217;s extracellular matrix (ECM) is a complex structure consisting of both biochemical and biomechanical signals ranging from the micro- to the nanometer scale2. Local mechanical loading conditions and cell-ECM interactions have recently been recognized as vital components in cardiac tissue engineering3-5.
A large portion of the cardiac ECM is composed of aligned collagen fibers with nano-scale diameters that significantly influences tissue architecture and electromechanical coupling2. Unfortunately, few methods have been able to mimic the organization of ECM fibers down to the nanometer scale. Recent advancements in nanofabrication techniques, however, have enabled the design and fabrication of scalable scaffolds that mimic the in vivo structural and substrate stiffness cues of the ECM in the heart6-9.
Here we present the development of two reproducible, cost-effective, and scalable nanopatterning processes for the functional alignment of cardiac cells using the biocompatible polymer poly(lactide-co-glycolide) (PLGA)8 and a polyurethane (PU) based polymer. These anisotropically nanofabricated substrata (ANFS) mimic the underlying ECM of well-organized, aligned tissues and can be used to investigate the role of nanotopography on cell morphology and function10-14.
Using a nanopatterned (NP) silicon master as a template, a polyurethane acrylate (PUA) mold is fabricated. This PUA mold is then used to pattern the PU or PLGA hydrogel via UV-assisted or solvent-mediated capillary force lithography (CFL), respectively15,16. Briefly, PU or PLGA pre-polymer is drop dispensed onto a glass coverslip and the PUA mold is placed on top. For UV-assisted CFL, the PU is then exposed to UV radiation (&#955; = 250-400 nm) for curing. For solvent-mediated CFL, the PLGA is embossed using heat (120 &#176;C) and pressure (100 kPa). After curing, the PUA mold is peeled off, leaving behind an ANFS for cell culture. Primary cells, such as neonatal rat ventricular myocytes, as well as human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, can be maintained on the ANFS2.

In this protocol, we demonstrate the fabrication of biomimetic cardiac cell culture substrata made from two distinct polymeric materials using capillary force lithography. The described methods provide a scalable, cost-effective technique to engineer the structure and function of macroscopic cardiac tissues for in vitro and in vivo applications.

심장 조직 공학을위한 모세관 력 리소그래피

Cardiovascular disease remains the leading cause of death worldwide1. Cardiac tissue engineering holds much promise to deliver groundbreaking medical ...

High-Density DNA and RNA microarrays - Photolithographic Synthesis, Hybridization and Preparation of Large Nucleic Acid Libraries

Photolithography is a powerful technique for the synthesis of DNA oligonucleotides on glass slides, as it combines the efficiency of phosphoramidite coupling reactions with the precision and density of UV light reflected from micrometer-sized mirrors. Photolithography yields microarrays that can accommodate from hundreds of thousands up to several million different DNA sequences, 100-nt or longer, in only a few hours. With this very large sequence space, microarrays are ideal platforms for exploring the mechanisms of nucleic acid&#183;ligand interactions, which are particularly relevant in the case of RNA. We recently reported on the preparation of a new set of RNA phosphoramidites compatible with in situ photolithography and which were subsequently used to grow RNA oligonucleotides, homopolymers as well as mixed-base sequences. Here, we illustrate in detail the process of RNA microarray fabrication, from the experimental design, to instrumental setup, array synthesis, deprotection and final hybridization assay using a template 25mer sequence containing all four bases as an example. In parallel, we go beyond hybridization-based experiments and exploit microarray photolithography as an inexpensive gateway to complex nucleic acid libraries. To do so, high-density DNA microarrays are fabricated on a base-sensitive monomer that allows the DNA to be conveniently cleaved and retrieved after synthesis and deprotection. The fabrication protocol is optimized so as to limit the number of synthetic errors and to that effect, a layer of &#946;-carotene solution is introduced to absorb UV photons that may otherwise reflect back onto the synthesis substrates. We describe in a step-by-step manner the complete process of library preparation, from design to cleavage and quantification.

In this article, we present and discuss new developments in the synthesis and applications of nucleic acid microarrays fabricated in situ. Specifically, we show how the protocols for DNA synthesis can be extended to RNA and how microarrays can be used to create retrievable nucleic acid libraries.

고밀도 DNA 및 RNA 마이크로어레이 - 광소학 합성, 하이브리드화 및 대형 핵산 라이브러리의 제조

Photolithography is a powerful technique for the synthesis of DNA oligonucleotides on glass slides, as it combines the efficiency of phosphoramidite ...

유전학

Assembly and Tracking of Microbial Community Development within a Microwell Array Platform

The development of microbial communities depends on a combination of complex deterministic and stochastic factors that can dramatically alter the spatial distribution and activities of community members. We have developed a microwell array platform that can be used to rapidly assemble and track thousands of bacterial communities in parallel. This protocol highlights the utility of the platform and describes its use for optically monitoring the development of simple, two-member communities within an ensemble of arrays within the platform. This demonstration uses two mutants of Pseudomonas aeruginosa, part of a series of mutants developed to study Type VI secretion pathogenicity. Chromosomal inserts of either mCherry or GFP genes facilitate the constitutive expression of fluorescent proteins with distinct emission wavelengths that can be used to monitor community member abundance and location within each microwell. This protocol describes a detailed method for assembling mixtures of bacteria into the wells of the array and using time-lapse fluorescence imaging and quantitative image analysis to measure the relative growth of each member population over time. The seeding and assembly of the microwell platform, the imaging procedures necessary for the quantitative analysis of microbial communities within the array, and the methods that can be used to reveal interactions between microbial species area all discussed.

The development of microbial communities depends on a combination of factors, including environmental architecture, member abundance, traits, and interactions. This protocol describes a synthetic, microfabricated environment for the simultaneous tracking of thousands of communities contained in femtoliter wells, where key factors such as niche size and confinement can be approximated.

마이크로 웰 어레이 플랫폼 내 미생물 공동체 개발의 구성 및 추적

The development of microbial communities depends on a combination of complex deterministic and stochastic factors that can dramatically alter the spatial ...

Large-area Scanning Probe Nanolithography Facilitated by Automated Alignment and Its Application to Substrate Fabrication for Cell Culture Studies

Scanning probe microscopy has enabled the creation of a variety of methods for the constructive (&#39;additive&#39;) top-down fabrication of nanometer-scale features. Historically, a major drawback of scanning probe lithography has been the intrinsically low throughput of single probe systems. This has been tackled by the use of arrays of multiple probes to enable increased nanolithography throughput. In order to implement such parallelized nanolithography, the accurate alignment of probe arrays with the substrate surface is vital, so that all probes make contact with the surface simultaneously when lithographic patterning begins. This protocol describes the utilization of polymer pen lithography to produce nanometer-scale features over centimeter-sized areas, facilitated by the use of an algorithm for the rapid, accurate, and automated alignment of probe arrays. Here, nanolithography of thiols on gold substrates demonstrates the generation of features with high uniformity. These patterns are then functionalized with fibronectin for use in the context of surface-directed cell morphology studies.

Here we present a protocol for wide-area scanning probe nanolithography enabled by the iterative alignment of probe arrays, as well as the utilization of lithographic patterns for cell-surface interaction studies.

큰 지역 스캐닝 프로브 나노리 자동된 맞춤 및 셀 문화 연구에 대 한 기판 제작에의 응용에 의해 촉진

Scanning probe microscopy has enabled the creation of a variety of methods for the constructive (&#39;additive&#39;) top-down fabrication of ...

Fabrication of a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment Array

Cellular microenvironments consist of a variety of cues, such as growth factors, extracellular matrices, and intercellular interactions. These cues are well orchestrated and are crucial in regulating cell functions in a living system. Although a number of researchers have attempted to investigate the correlation between environmental factors and desired cellular functions, much remains unknown. This is largely due to the lack of a proper methodology to mimic such environmental cues in vitro, and simultaneously test different environmental cues on cells. Here, we report an integrated platform of microfluidic channels and a nanofiber array, followed by high-content single-cell analysis, to examine stem cell phenotypes altered by distinct environmental factors. To demonstrate the application of this platform, this study focuses on the phenotypes of self-renewing human pluripotent stem cells (hPSCs). Here, we present the preparation procedures for a nanofiber array and the microfluidic structure in the fabrication of a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment (MACME) array. Moreover, overall steps of the single-cell profiling, cell staining with multiple fluorescent markers, multiple fluorescence imaging, and statistical analyses, are described.

This article describes the detailed methodology to prepare a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment (MACME) array for high-throughput manipulation of physical and chemical cues mimicking in vivo cellular microenvironments and to identify the optimal cellular environment for human pluripotent stem cells (hPSCs) with single-cell profiling.

멀티플렉스 인공 세포 MicroEnvironment 배열의 제작

Cellular microenvironments consist of a variety of cues, such as growth factors, extracellular matrices, and intercellular interactions. These cues are ...

Fabrication of Fine Electrodes on the Tip of Hypodermic Needle Using Photoresist Spray Coating and Flexible Photomask for Biomedical Applications

We have introduced a fabrication method for electrical impedance spectroscopy (EIS)-on-a-needle (EoN: EIS-on-a-needle) to locate target tissues in the body by measuring and analyzing differences in the electrical impedance between dissimilar biotissues. This paper describes the fabrication method of fine interdigitated electrodes (IDEs) at the tip of a hypodermic needle using a photoresist spray coating and flexible film photomask in the photolithography process. A polyethylene terephthalate (PET) heat shrink tube (HST) with a wall thickness of 25 &#181;m is employed as the insulation and passivation layer. The PET HST shows a higher mechanical durability compared with poly(p-xylylene) polymers, which have been widely used as a dielectric coating material. Furthermore, the HST shows good chemical resistance to most acids and bases, which is advantageous for limiting chemical damage to the EoN. The use of the EoN is especially preferred for the characterization of chemicals/biomaterials or fabrication using acidic/basic chemicals. The fabricated gap and width of the IDEs are as small as 20 &#181;m, and the overall width and length of the IDEs are 400 &#181;m and 860 &#181;m, respectively. The fabrication margin from the tip (distance between the tip of hypodermic needle and starting point of the IDEs) of the hypodermic needle is as small as 680 &#181;m, which indicates that unnecessarily excessive invasion into biotissues can be avoided during the electrical impedance measurement. The EoN has a high potential for clinical use, such as for thyroid biopsies and anesthesia drug delivery in a spinal space. Further, even in surgery that involves the partial resection of tumors, the EoN can be employed to preserve as much normal tissue as possible by detecting the surgical margin (normal tissue that is removed with the surgical excision of a tumor) between the normal and lesion tissues.

The fabrication method for fine interdigitated electrodes (gap and width: 20 &#181;m) at the tip of a hypodermic needle (diameter: 720 &#181;m) is demonstrated using a spray coating and flexible film photomask in the photolithography process.

생명 의학 어플리케이션에 대 한 포토 레지스트 스프레이 코팅 및 유연한 포토 마스크를 사용 하 여 피하 주사 바늘 끝에 미세 전극의 제조

We have introduced a fabrication method for electrical impedance spectroscopy (EIS)-on-a-needle (EoN: EIS-on-a-needle) to locate target tissues in the ...