Name: polymeric microneedle array fabrication by photolithography
Uploaded: 2015-11-17T13:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 15 s
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This study was supported by a Singapore National Research Foundation (NRF) Grant NRF2012NRF-POC001-043.

1.フォトマスク製造<ol><li>石英槽に浸漬し、120℃で20分間：ピラニア溶液（1比2でH 2 SO 4 / H 2 O 2）を用いて4 &quot;のガラスウェハをきれい。 </li><li>電子ビーム蒸発器7（ 図1A）を使用して、ガラスウェハ上にクロム/金（AuのCR /1μmの30 nm）の層の層を堆積させます。 <ol><li>電子ビーム蒸発器でウェーハを配置します。真空が5×10 -6トルに達すると、高電圧源（10キロボルト）をオンにしてください。モニターコントロールパネルにより厚さを制御します。 </li><li>電子ビーム銃を用いて30秒（ウエハ上への堆積を回避するために）シャッター「OFF」に維持するため、各材料プリクリーン。 </li></ol></li><li>ガラスの深いウェットエッチング用のCr / Auのフォトレジストマスキング層を生成します。 <ol><li>スピンスプレーコーターシステムを用いて3000rpmで30秒間溶液5mlを回転させることにより厚さ2μmのフォトレジストを適用します。1.5分間、100℃のホットプレート上にフォトレジストをベーキング。 </li><li>公開とハードホットプレート上で30分間120℃でフォトレジストを焼きます。これは、疎水性表面と金属層にフォトレジストの強い接着力を発生させることが重要です。パターンフォトレジストマスク8,9を介してCr及びAuのエッチング液を使用してのCr / Au層。 </li></ol></li><li>非パターン化ガラス表面の保護のため、一時的にダミーシリコンウエハ、ガラスウエハを接合。9 <ol><li> 110℃のホットプレート上でガラスウエハを配置し、（ウェハの全表面をワックスで被覆されているように）ガラスウエハの反対側に、ワックスを溶融します。 </li><li>ガラスウェハに接触してダミーのシリコンウェハを置き、余分なワックスを除去するために押します。ワックスのこぼれを回避するために、ホットプレート上でクリーンルームティッシュペーパーを置きます。 </li></ol></li><li>最適化されたフッ酸を用いたレンズの等方性エッチングを行う（49％v / v）の8.5磁気スターラー分のHCl 10プレゼンス生成レンズの良好な表面品質を達成するために重要である：（1〜10の体積比で）と塩酸（37％v / v）の溶液。 <ol><li>エッチングレートが7ミクロン/分であることを確認してください。エッチング液を200mlの全容量を使用します。プラスチック容器にエッチングを行い、この処理ステップのための安全対策を取ります。 </li><li> RTですすぎ、さらに乾燥することにより、脱イオン（DI）水でウェハを清掃してください。 </li></ol></li><li>処理完了後、ダミーのシリコンウェハからガラスウェハを分離し、15秒間100℃のホットプレートを用いてワックスを温めます。ワックスはこの温度で​​溶融するように、ダミーのシリコンウェハからガラスウェハを取り外します。 </li><li>超音波タンク内の80℃の溶媒としてのNメチル-2-ピロリドンを用いて、1時間超音波を使用して、レンズの端に残っているワックス、フォトレジストオーバーハングのCr / Au層を削除します。</li><li>フォトマスク11上に製造されたマイクロレンズのPDMS型レプリカを作成します。 </li><li>フォトマスクの寸法（長さおよび幅）を特徴づけるとマイクロレンズPDMS型（深さと直径）は、それぞれ、走査型電子顕微鏡および実体顕微鏡を用いてレプリカ。12-14 </li></ol> 2. MNのシャフト製作<ol><li>ガラスの両側に取り付けられたガラススライドを使用して0.9センチメートル×2.5センチメートルの空洞を作成します。いずれかの側に積層ガラススライドの数は、スペーサの厚さ（ 図1B）と呼ばれるキャビティの高さを決定します。 </li><li> 0.5％w / wの2-ヒドロキシ-2-メチル - プロピオフェノン（HMP）を有するポリ含有プレポリマー溶液（エチレングリコール）ジアクリレート（PEGDA、MW = 258 Da）での薄層を適用することにより、スライドガラスの各層を確保します2秒間高強度の紫外線を設定（UV）光を照射することにより、その後、スライドガラス。 </li><li> photomaを配置SK空洞の内部に面するのCr / Auをコーティングした表面に（以前に製造されました）。空洞壁の側面は、フォトマスクに埋め込まれたレンズを曖昧にされていないことを確認してください。 </li><li> Cr / Auをコーティングした表面は、目に見える気泡ない溶液と接触するまでプレポリマー溶液を用いて空洞を満たします。 </li><li> 320から500 nmでのUVフィルターの範囲を有するUV硬化ステーションを使用して、UV光源から3.5センチ間隔で1秒間、所望の強度の高強度のUV光を照射してセットアップ。 UV光プローブでコリメートアダプターを使用してください。 </li><li>放射計を用いて使用されるUV光の強度を測定します。 </li><li>紫外線露光後、MNのの配列を使用してフォトマスクを削除します。再利用のために、その元の容器に戻し工程で重合されていない過剰プレポリマー溶液を注ぎます。 </li><li>製造業者の指示に従って実体顕微鏡を用いてのMNの長さおよび先端の直径を定量化します。 </li></ol><pクラス= &quot;jove_title&quot;&gt; 3。 MNバッキング層の作製<ol><li> 図1Cに示すように鉗子のMNを配置して（以前に製造された）24ウェルプレートのウェルに、フォトマスク上に取り付けられています。 </li><li>針が所望の高さに水没するまで十分にプレポリマー溶液の - （400μL300）指定されたボリュームを追加します。この量は、得られたバッキング層の厚さを決定します。 </li><li> 10.5センチメートル離れて1秒の持続時間のための紫外線源から、高強度のUV光（15.1 W / cm 2）としてセットアップを照射。 </li><li>鋭い刃を使用してフォトマスクからMNアレイ上にバッキング層を分離します。 </li><li>製造業者の指示に従って実体顕微鏡を用いて、バッキング層とのMNの長さ、先端の直径とベース直径を定量化します。 </li></ol>

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	<li>Zhou, C. P., Liu, Y. L., Wang, H. L., Zhang, P. X., Zhang, J. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transdermal+delivery+of+insulin+using+microneedle+rollers+in+vivo.">Transdermal delivery of insulin using microneedle rollers in vivo.</a> International journal of pharmaceutics. 392, 127-133 (2010).</li><li>Lee, J. W., Choi, S. O., Felner, E. I., Prausnitz, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dissolving+microneedle+patch+for+transdermal+delivery+of+human+growth+hormone.">Dissolving microneedle patch for transdermal delivery of human growth hormone.</a> Small. 7, 531-539 (2011).</li><li>Raphael, A. 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S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microneedle+integrated+transdermal+patch+for+fast+onset+and+sustained+delivery+of+lidocaine.">Microneedle integrated transdermal patch for fast onset and sustained delivery of lidocaine.</a> Molecular pharmaceutics. 10, 4272-4280 (2013).</li><li>Kochhar, J. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Direct+microneedle+array+fabrication+off+a+photomask+to+deliver+collagen+through+skin.">Direct microneedle array fabrication off a photomask to deliver collagen through skin.</a> Pharmaceutical research. 31, 1724-1734 (2014).</li></ol>

The authors declare no conflict of Interest.

MNのアレイの製造について上記したプロトコルは、約1 cm 2のMNのアレイを製造するために提示されています。アレイは、大きなサイズの空洞を作成することによって、より大きなフォトマスクを用いてスケールアップすることができます。増加した空洞の大きさは、両側のスペーサの幅を増加させることによって作成することができます。プロトコルでMNアレイを作製するために、各ステップが重要であったが、最も重要なステップは以下の通りであった：フォトマスクの位置、プレポリマー溶液の充填、およびセットアップの照射。フォトマスクの位置決めはCR / Auをコーティングした表面は、フォトマスクに埋め込まれたレンズを不明瞭空洞の内部とキャビティ壁の側面に直面しているようにすべきです。プレポリマー溶液と、金型を充填すると、そうでない場合は変形して低強度MN配列につながることができ、気泡が捕捉されない空気を確保します。気泡が徐々にprepolymeを加えることによって制御さ吸上作用によって防止することができますR液とプレポリマー溶液中に存在する気泡がないことを保証します。照射のためのセットアップの位置付けは、均一なUV露光を確保するために導かれるようにして行われるべきです。 UV光への曝露の前に、セットアップは、ベーススタンドの境界内に整列し、配置しました。 レンズは、平面のフォトマスクを用いて形成された円筒状のMNに比べてシャープのMNの形成につながった収束経路、重合が生じたように、フォトリソグラフィを用いて形成するMNが大幅にマイクロレンズの存在により影響されました。平面のフォトマスクでは、UV光が少ない鋭い先端を有する円筒状のMNの形成をもたらす（ほぼストレート）少しずらして、それを通過します。マイクロレンズに埋め込まれたフォトマスクでいるが、レンズを通過したUV光が屈折を受け、鋭い先端のMNの形成をもたらし、収束しました。 predictiとして使用されているレンズメーカーの数式マイクロレンズの焦点距離と相関させることにより、MNの長さを近似するモデルをVEの実際の三倍以下の長さの予測を行いました。不一致は、従来の凸レンズのような光の屈折を許可しなかったマイクロレンズの平坦化凸面に起因する可能性がある。13 MNの幾何学的形状のための別の要因は、UV光の強度でした。この強度で製造針が皮膚適用のための十分な機械的強度を有したので、6.44 W / cm 2の強度を選択しました。強度に関連するもう一つの発見は、紫外線強度の各増分で、MNの長さが増加することでした。これは、光線の一部は焦点を越えて移動させている、マイクロレンズのフラットトップに起因する可能性がある。14,15はさらに、重合の程度は、光の逆二乗則に応じて、その限界があり、 すなわち 、光が離れて距離としてエネルギーを失いますソース増加から。16 ここで説明するプロトコルは、短時間で金型無加工の利点を持っています。しかし、我々は、それはバルクの製造のために、さらに撮影することができますどの程度まで予測することはできません。 MNのアレイは、低コストの生体適合性ポリマーから作製しました。これは、潜在的に、医薬及び化粧品用途のための経皮薬物送達装置として用いることができます。治療化合物は、製造中のMNの（プレポリマー溶液中に混合または可溶化することにより）カプセル化され得るように、より興味深いのは、それは、送達システムおよびデバイスの組み合わせとして使用することができる。追加の化合物の溶解度5,6,17プレポリマー溶液は、 例えば MNの特性として考慮されるべきである内部の、MNの強度が、変更することができる。17

経皮薬物送達は、特にほぼ独占的に皮下注射によって投与された生体分子のために、薬剤投与のための魅力的な代替的なアプローチを提供しています。しかし、皮膚、特に最上層（角質層）は、人体に侵入する外来性分子を防止手ごわい障壁です。最近では、MNのデバイスは、皮膚を介して薬物を送達するためのツールを有効にするとして浮上しています。 MNデバイスは、薬物分子の通過が改善された患者のコンプライアンスと利便1-3で所望の生理学的活性を達成できるように、角質層内部に一時的な空孔を作成します。 様々な製造方法は、ポリマーのMN 4を製造するために採用されています。しかし、それらは通常のMNのアレイを製造するために長い時間および/ ​​または高い温度を必要とする、複雑で多段階のプロセスを伴う。4製造工程を簡略化するために、単一工程モールドフリープロセスを使用してフォトマスクは5,6、最近開発されました。しかし、この方法では、メカニズムは、フォトリソグラフィに関係する紫外線（UV）光路を変更するための場所ではなかったとしてのMNは、鈍針のヒントを持っていた製作。 本研究では、フォトマスクに埋め込まれたマイクロレンズのMNのジオメトリを定義するために提案されています。埋め込まれたマイクロレンズからなり、その後、フォトマスクを用いて、鋭い先端が報告されていると製作をMNのフォトマスクを製造するためのプロトコル。

<table><tbody><tr><td>Poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA Mn=258)</td><td>SIGMA&amp;nbsp;</td><td>475629-500ML</td><td></td></tr><tr><td>2-hydroxy-2-methyl-propiophenone (HMP)</td><td>SIGMA&amp;nbsp;</td><td>405655-50ML</td><td></td></tr><tr><td>Bovine collagen type 1, FITC conjugate&amp;nbsp;</td><td>SIGMA&amp;nbsp;</td><td>C4361</td><td></td></tr><tr><td>UV curing station&amp;nbsp;&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td><td>EXFO Photonic Solutions Inc., Canada</td><td>OmniCure S2000-XL</td><td></td></tr><tr><td>Collimating Adaptor&amp;nbsp;</td><td>EXFO Photonic Solutions Inc., Canada</td><td>EXFO 810-00042</td><td></td></tr><tr><td>24-well plate</td><td>Thermo Fisher Scientific, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nikon SMZ 1500 stereomicroscope&amp;nbsp;</td><td>Nikon, Japan</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dillon GL-500 digital force gauge&amp;nbsp;</td><td>Dillon, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>A-1R confocal microscope&amp;nbsp;</td><td>Nikon, Japan</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

polymeric microneedle array fabrication by photolithography

本稿では、フォトリソグラフィ法により、高分子マイクロニードル（MN）アレイの製造を説明しています。これは、埋め込まれたマイクロレンズからなるフォトマスクを用いて、単純な鋳型を含まないプロセスを含みます。埋め込まれたマイクロレンズは​​、MNジオメトリ（鋭さ）に影響することが見出されました。二つの異なる長さ（193ミクロンと171ミクロン±957ミクロン±1336ミクロン）を作製したと41.5ミクロン±8.4ミクロンと71.6ミクロン±13.7ミクロンの間の範囲の先端径の堅牢MNアレイ、。これらMNアレイは、皮膚を介して、低分子および高分子の治療薬の送達の潜在的なアプリケーションを提供してもよいです。

MNの形状は大きくフォトマスクの特性及び埋め込みマイクロレンズによって影響を受けることができます。屈折度は、MNの幾何形状（ 図2A）の影響紫外線の伝送路に影響を与えます。各マイクロレンズは350μmの直径を有することが見出された、130ミクロンの凸面を平坦化し、62.3μmの深さ（ 図2B-D）。ピタゴラスの定理を用いて、第1の表面の曲率半径は、272.89マイクロメートルであることが見出されました。焦点距離は509.28μmであると計算された（; nは空気 = 1.000; n個のガラス = 1.53627を考慮しλ= 365 nm）のレンズメーカー方程式12を介して以下に述べたように： 1 / F =（N 1 / N M -1）*（1 / R 1 -1 / R 2） n 1は、レンズ材料の屈折率であり、n mは周囲の媒質の屈折率であり、R 1は、ラジアンであります第1の表面の曲率、およびr 2のIUSは、第二の面の曲率半径です。 MNの長さ、シャープネス、構造変形でUV強度の効果は、一定の焦点距離と光源の距離で15.1 W / cm 2と3.14のUV光の強度を変化させることにより調べました。これは、MNの平均長は有意に3.14から9.58 W / cm 2で（ 図3A）に強度の増加に伴って（p &lt;0.05）増加したことが見出されました。 15.1 W / cm 2で、最大強度のさらなる増加は、長さに有意な変化を生じませんでした。先端径（鮮鋭度の測定）及びMN先端構造は、強度の増加（ 図3B）に応じて変化することが見出されました。任意の構造変形規則的な形状とないのMNは6.4 W / cm 2で観察されました。 バッキング層は、パッチの形でMNの除去を可能にするために製造されましたフォトマスクを再利用可能にします。また、MN軸に強度を提供しました。したがって、バッキング層の体積（バック層を形成するためのプレポリマー溶液の体積）の効果も調べました。影響を受けていない先端直径、長さ（1336300μlのための±193ミクロンと400μlのための957±171ミクロン）の範囲でのMNは、UV露光（ 図4）後に観察されました。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig1highres.jpg" width="700" /> フォトマスクの埋め込 ​​みレンズの製造工程を図1（A）概略図。 （1）4 &quot;ガラスウェーハ。 （2）のCr / Au層は、電子ビーム蒸着を用いて堆積されます。フォトマスクとUV光にクロム/金/フォトレジストマスキング層（3）露光。 （4）のCr / Auのエッチャントを使用して層上にパターンを形成します。 （5）ダミーシリコンウェハ上にガラスの一時的な結合を。 （6） - （7）超音波処理に続いて、HF / HClのエッチング液を用いたウェットエッチング（等方性）プロセス。ダミーシリコンウェハおよびフォトレジスト層を除去する（8）はく離。 （B）針の製造プロセスの概略図。クロムコーティングされたフォトマスク（9×9のアレイ）は、プレポリマー溶液を含む空洞の上に配置され、UVにさらされます。 （C）バッキング層の製造プロセスの概略図。フォトマスクは、付属のマイクロニードルと、よくプレポリマーを充填し、紫外線にさらさに配置されている。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig2highres.jpg" width="450" /> フォトマスクの図2キャラクタリゼーション。（A）UV露光がconicaに光を集光します<html>テーパーのMNを生成リットルパス、。 （B）及び（C）マイクロレンズのSEM像。 （D）実体顕微鏡下での平坦化凸面を示し、マイクロレンズからコピーされたPDMSモールドのレプリカの配列の一部、。 （E）パターンを示すフォトマスク。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig3highres.jpg" width="450" /> マイクロニードルのジオメトリへのUVパラメータの図3.影響。（A）強度とマイクロニードルの長さ（B）のスペーサの厚さの影響。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> 常に &quot;&gt;：&quot;キープtogether.withinページ= FO &quot;10トン<img alt="図4" src="/files/ftp_upload/52914/52914fig4highres.jpg" width="700" /> バッキング層の製造に使用される様々なプレポリマーの量の図4.影響。（A - B）ショート（957ミクロン）とロング（1336ミクロン）のMNの平均MN長の様々な音量での画像、。 （C - D）破壊力試験後（AB）に対応する画像。 （E）は、バッキング層の製造に使用される量の増加に伴ってMNの長さの減少。バッキング層（BL）を製造するために使用される2つの事前ポリマーボリューム間（F）MN破壊力。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52914/52914fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

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Polymeric Microneedle Array Fabrication by Photolithography

Here, we present a protocol describing a mold-free fabrication process of the polymeric microneedles by photolithography.

フォトリソグラフィ法により高分子マイクロニードルアレイの作製

This manuscript describes the fabrication of polymeric microneedle (MN) arrays by photolithography. It involves a simple mold-free process by using a ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Bioengineering

12.0K ビュー.  National University of Singapore. Here, we present a protocol describing a mold-free fabrication process of the polymeric microneedles by photolithography. 

ビデオ: Polymeric Microneedle Array Fabrication by Photolithography

Micropunching Lithography for Generating Micro- and Submicron-patterns on Polymer Substrates

Conducting polymers have attracted great attention since the discovery of high conductivity in doped polyacetylene in 19771. They offer the advantages of low weight, easy tailoring of properties and a wide spectrum of applications2,3. Due to sensitivity of conducting polymers to environmental conditions (e.g., air, oxygen, moisture, high temperature and chemical solutions), lithographic techniques present significant technical challenges when working with these materials4. For example, current photolithographic methods, such as ultra-violet (UV), are unsuitable for patterning the conducting polymers due to the involvement of wet and/or dry etching processes in these methods. In addition, current micro/nanosystems mainly have a planar form5,6. One layer of structures is built on the top surfaces of another layer of fabricated features. Multiple layers of these structures are stacked together to form numerous devices on a common substrate. The sidewall surfaces of the microstructures have not been used in constructing devices. On the other hand, sidewall patterns could be used, for example, to build 3-D circuits, modify fluidic channels and direct horizontal growth of nanowires and nanotubes.
A macropunching method has been applied in the manufacturing industry to create macropatterns in a sheet metal for over a hundred years. Motivated by this approach, we have developed a micropunching lithography method (MPL) to overcome the obstacles of patterning conducting polymers and generating sidewall patterns. Like the macropunching method, the MPL also includes two operations (Fig. 1): (i) cutting; and (ii) drawing. The "cutting" operation was applied to pattern three conducting polymers4, polypyrrole (PPy), Poly(3,4-ethylenedioxythiophen)-poly(4-styrenesulphonate) (PEDOT) and polyaniline (PANI). It was also employed to create Al microstructures7. The fabricated microstructures of conducting polymers have been used as humidity8, chemical8, and glucose sensors9. Combined microstructures of Al and conducting polymers have been employed to fabricate capacitors and various heterojunctions9,10,11. The "cutting" operation was also applied to generate submicron-patterns, such as 100- and 500-nm-wide PPy lines as well as 100-nm-wide Au wires. The "drawing" operation was employed for two applications: (i) produce Au sidewall patterns on high density polyethylene (HDPE) channels which could be used for building 3D microsystems12,13,14, and (ii) fabricate polydimethylsiloxane (PDMS) micropillars on HDPE substrates to increase the contact angle of the channel15.

A micropunching lithography approach is developed to generate micro- and submicron-patterns on top, sidewall and bottom surfaces of polymer substrates. It overcomes the obstacles of patterning conducting polymers and generating sidewall patterns. This method allows rapid fabrication of multiple features and is free of aggressive chemistry.

ポリマー基板上へのマイクロ·サブミクロンのパターンを生成するためのリソグラフィMicropunching

Conducting polymers have attracted great attention since the discovery of high conductivity in doped polyacetylene in 19771. They offer the advantages of ...

工学

Fabrication of Micropatterned Hydrogels for Neural Culture Systems using Dynamic Mask Projection Photolithography

Increasingly, patterned cell culture environments are becoming a relevant technique to study cellular characteristics, and many researchers believe in the need for 3D environments to represent in vitro experiments which better mimic in vivo qualities 1-3. Studies in fields such as cancer research 4, neural engineering 5, cardiac physiology 6, and cell-matrix interaction7,8have shown cell behavior differs substantially between traditional monolayer cultures and 3D constructs.
Hydrogels are used as 3D environments because of their variety, versatility and ability to tailor molecular composition through functionalization 9-12. Numerous techniques exist for creation of constructs as cell-supportive matrices, including electrospinning13, elastomer stamps14, inkjet printing15, additive photopatterning16, static photomask projection-lithography17, and dynamic mask microstereolithography18. Unfortunately, these methods involve multiple production steps and/or equipment not readily adaptable to conventional cell and tissue culture methods. The technique employed in this protocol adapts the latter two methods, using a digital micromirror device (DMD) to create dynamic photomasks for crosslinking geometrically specific poly-(ethylene glycol) (PEG) hydrogels, induced through UV initiated free radical polymerization. The resulting "2.5D" structures provide a constrained 3D environment for neural growth. We employ a dual-hydrogel approach, where PEG serves as a cell-restrictive region supplying structure to an otherwise shapeless but cell-permissive self-assembling gel made from either Puramatrix or agarose. The process is a quick simple one step fabrication which is highly reproducible and easily adapted for use with conventional cell culture methods and substrates.
Whole tissue explants, such as embryonic dorsal root ganglia (DRG), can be incorporated into the dual hydrogel constructs for experimental assays such as neurite outgrowth. Additionally, dissociated cells can be encapsulated in the photocrosslinkable or self polymerizing hydrogel, or selectively adhered to the permeable support membrane using cell-restrictive photopatterning. Using the DMD, we created hydrogel constructs up to ~1mm thick, but thin film (&lt;200 &mu;m) PEG structures were limited by oxygen quenching of the free radical polymerization reaction. We subsequently developed a technique utilizing a layer of oil above the polymerization liquid which allowed thin PEG structure polymerization.
In this protocol, we describe the expeditious creation of 3D hydrogel systems for production of microfabricated neural cell and tissue cultures. The dual hydrogel constructs demonstrated herein represent versatile in vitro models that may prove useful for studies in neuroscience involving cell survival, migration, and/or neurite growth and guidance. Moreover, as the protocol can work for many types of hydrogels and cells, the potential applications are both varied and vast.

Simple techniques are described for the rapid production of microfabricated neural culture systems using a digital micromirror device for dynamic mask projection lithography on regular cell culture substrates. These culture systems may be more representative of natural biological architecture, and the techniques described could be adapted for numerous applications.

動的なマスク投影リソグラフィーを用いたニューラル培養システムのためのマイクロパターンハイドロゲルの作製

Increasingly, patterned cell culture environments are becoming a relevant technique to study cellular characteristics, and many researchers believe in the ...

生物工学

Polymer Microarrays for High Throughput Discovery of Biomaterials

The discovery of novel biomaterials that are optimized for a specific biological application is readily achieved using polymer microarrays, which allows a combinatorial library of materials to be screened in a parallel, high throughput format1. Herein is described the formation and characterization of a polymer microarray using an on-chip photopolymerization technique 2. This involves mixing monomers at varied ratios to produce a library of monomer solutions, transferring the solution to a glass slide format using a robotic printing device and curing with UV irradiation. This format is readily amenable to many biological assays, including stem cell attachment and proliferation, cell sorting and low bacterial adhesion, allowing the ready identification of 'hit' materials that fulfill a specific biological criterion3-5. Furthermore, the use of high throughput surface characterization (HTSC) allows the biological performance to be correlated with physio-chemical properties, hence elucidating the biological-material interaction6. HTSC makes use of water contact angle (WCA) measurements, atomic force microscopy (AFM), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and time-of-flight secondary ion mass spectrometry (ToF-SIMS). In particular, ToF-SIMS provides a chemically rich analysis of the sample that can be used to correlate the cell response with a molecular moiety. In some cases, the biological performance can be predicted from the ToF-SIMS spectra, demonstrating the chemical dependence of a biological-material interaction, and informing the development of hit materials5,3.

A description of the formation of a polymer microarray using an on-chip photopolymerization technique. The high throughput surface characterization using atomic force microscopy, water contact angle measurements, X-ray photoelectron spectroscopy and time of flight secondary ion mass spectrometry and a cell attachment assay is also described.

バイオマテリアルのハイスループット検出用高分子マイクロアレイ

The discovery of novel biomaterials that are optimized for a specific biological application is readily achieved using polymer microarrays, which allows a ...

Prescribed 3-D Direct Writing of Suspended Micron/Sub-micron Scale Fiber Structures via a Robotic Dispensing System

A 3-axis dispensing system is utilized to control the initiating and terminating fiber positions and trajectory via the dispensing software. The polymer fiber length and orientation is defined by the spatial positioning of the dispensing system 3-axis stages. The fiber diameter is defined by the prescribed dispense time of the dispensing system valve, the feed rate (the speed at which the stage traverses from an initiating to a terminating position), the gauge diameter of the dispensing tip, the viscosity and surface tension of the polymer solution, and the programmed drawing length. The stage feed rate affects the polymer solution&#8217;s evaporation rate and capillary breakup of the filaments. The dispensing system consists of a pneumatic valve controller, a droplet-dispensing valve and a dispensing tip. Characterization of the direct write process to determine the optimum combination of factors leads to repeatedly acquiring the desired range of fiber diameters. The advantage of this robotic dispensing system is the ease of obtaining a precise range of micron/sub-micron fibers onto a desired, programmed location via automated process control. Here, the discussed self-assembled micron/sub-micron scale 3D structures have been employed to fabricate suspended structures to create micron/sub-micron fluidic devices and bioengineered scaffolds.

Here, we present a protocol to fabricate freely-suspended, micron/sub-micron scale polymer fibers and &#8220;web-like&#8221; structures generated via automated direct writing procedure by means of a 3-axis dispensing system.

ロボットディスペンシングシステムを介して、サスペンドミクロン/サブミクロンスケールの繊維構造体の所定の3-Dの直接書き込み

A 3-axis dispensing system is utilized to control the initiating and terminating fiber positions and trajectory via the dispensing software. The polymer ...

Hollow Microneedle-based Sensor for Multiplexed Transdermal Electrochemical Sensing

The development of a minimally invasive multiplexed monitoring system for rapid analysis of biologically-relevant molecules could offer individuals suffering from chronic medical conditions facile assessment of their immediate physiological state. Furthermore, it could serve as a research tool for analysis of complex, multifactorial medical conditions. In order for such a multianalyte sensor to be realized, it must be minimally invasive, sampling of interstitial fluid must occur without pain or harm to the user, and analysis must be rapid as well as selective.
Initially developed for pain-free drug delivery, microneedles have been used to deliver vaccines and pharmacologic agents (e.g., insulin) through the skin.1-2 Since these devices access the interstitial space, microneedles that are integrated with microelectrodes can be used as transdermal electrochemical sensors. Selective detection of glucose, glutamate, lactate, hydrogen peroxide, and ascorbic acid has been demonstrated using integrated microneedle-electrode devices with carbon fibers, modified carbon pastes, and platinum-coated polymer microneedles serving as transducing elements.3-7,8
This microneedle sensor technology has enabled a novel and sophisticated analytical approach for in situ and simultaneous detection of multiple analytes. Multiplexing offers the possibility of monitoring complex microenvironments, which are otherwise difficult to characterize in a rapid and minimally invasive manner. For example, this technology could be utilized for simultaneous monitoring of extracellular levels of, glucose, lactate and pH,9 which are important metabolic indicators of disease states7,10-14 (e.g., cancer proliferation) and exercise-induced acidosis.15

This article details the construction of a multiplexed microneedle-based sensor. The device is being developed for in situ sampling and electrochemical analysis of multiple analytes in a rapid and selective manner. We envision clinical medicine and biomedical research uses for these microneedle-based sensors.

多重経皮電気化学センシングのための中空マイクロニードルベースの​​センサ

The development of a minimally invasive multiplexed monitoring system for rapid analysis of biologically-relevant molecules could offer individuals ...

Capillary Force Lithography for Cardiac Tissue Engineering

Cardiovascular disease remains the leading cause of death worldwide1. Cardiac tissue engineering holds much promise to deliver groundbreaking medical discoveries with the aims of developing functional tissues for cardiac regeneration as well as in vitro screening assays. However, the ability to create high-fidelity models of heart tissue has proven difficult. The heart&#8217;s extracellular matrix (ECM) is a complex structure consisting of both biochemical and biomechanical signals ranging from the micro- to the nanometer scale2. Local mechanical loading conditions and cell-ECM interactions have recently been recognized as vital components in cardiac tissue engineering3-5.
A large portion of the cardiac ECM is composed of aligned collagen fibers with nano-scale diameters that significantly influences tissue architecture and electromechanical coupling2. Unfortunately, few methods have been able to mimic the organization of ECM fibers down to the nanometer scale. Recent advancements in nanofabrication techniques, however, have enabled the design and fabrication of scalable scaffolds that mimic the in vivo structural and substrate stiffness cues of the ECM in the heart6-9.
Here we present the development of two reproducible, cost-effective, and scalable nanopatterning processes for the functional alignment of cardiac cells using the biocompatible polymer poly(lactide-co-glycolide) (PLGA)8 and a polyurethane (PU) based polymer. These anisotropically nanofabricated substrata (ANFS) mimic the underlying ECM of well-organized, aligned tissues and can be used to investigate the role of nanotopography on cell morphology and function10-14.
Using a nanopatterned (NP) silicon master as a template, a polyurethane acrylate (PUA) mold is fabricated. This PUA mold is then used to pattern the PU or PLGA hydrogel via UV-assisted or solvent-mediated capillary force lithography (CFL), respectively15,16. Briefly, PU or PLGA pre-polymer is drop dispensed onto a glass coverslip and the PUA mold is placed on top. For UV-assisted CFL, the PU is then exposed to UV radiation (&#955; = 250-400 nm) for curing. For solvent-mediated CFL, the PLGA is embossed using heat (120 &#176;C) and pressure (100 kPa). After curing, the PUA mold is peeled off, leaving behind an ANFS for cell culture. Primary cells, such as neonatal rat ventricular myocytes, as well as human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, can be maintained on the ANFS2.

In this protocol, we demonstrate the fabrication of biomimetic cardiac cell culture substrata made from two distinct polymeric materials using capillary force lithography. The described methods provide a scalable, cost-effective technique to engineer the structure and function of macroscopic cardiac tissues for in vitro and in vivo applications.

心臓組織工学のためのキャピラリーフォースリソグラフィ

Cardiovascular disease remains the leading cause of death worldwide1. Cardiac tissue engineering holds much promise to deliver groundbreaking medical ...

Simple Lithography-Free Single Cell Micropatterning using Laser-Cut Stencils

Micropatterning techniques have been widely used in cell biology to study effects of controlling cell shape and size on cell fate determination at single cell resolution. Current state-of-the-art single cell micropatterning techniques involve soft lithography and micro-contact printing, which is a powerful technology, but requires trained engineering skills and certain facility support in microfabrication. These limitations require a more accessible technique. Here, we describe a simple alternative lithography-free method: stencil-based single cell patterning. We provide step-by-step procedures including stencil design, polyacrylamide hydrogel fabrication, stencil-based protein incorporation, and cell plating and culture. This simple method can be used to pattern an array of as many as 2,000 cells. We demonstrate the patterning of cardiomyocytes derived from single human induced pluripotent stem cells (hiPSC) with distinct cell shapes, from a 1:1 square to a 7:1 adult cardiomyocyte-like rectangle. This stencil-based single cell patterning is lithography-free, technically robust, convenient, inexpensive, and most importantly accessible to those with a limited bioengineering background.

This protocol introduces a lithography-free micropatterning method that is simple and accessible to those with a limited bioengineering background. This method utilizes customized laser-cut stencils to micropattern extracellular matrix proteins in a shape of interest for modulating cell morphologies. The procedure for micropatterning is demonstrated using induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes.

レーザーカットステンシルを用いたシンプルリソグラフィフリーシングルセルマイクロパターニング

Micropatterning techniques have been widely used in cell biology to study effects of controlling cell shape and size on cell fate determination at single ...

発生生物学

Fabrication of a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment Array

Cellular microenvironments consist of a variety of cues, such as growth factors, extracellular matrices, and intercellular interactions. These cues are well orchestrated and are crucial in regulating cell functions in a living system. Although a number of researchers have attempted to investigate the correlation between environmental factors and desired cellular functions, much remains unknown. This is largely due to the lack of a proper methodology to mimic such environmental cues in vitro, and simultaneously test different environmental cues on cells. Here, we report an integrated platform of microfluidic channels and a nanofiber array, followed by high-content single-cell analysis, to examine stem cell phenotypes altered by distinct environmental factors. To demonstrate the application of this platform, this study focuses on the phenotypes of self-renewing human pluripotent stem cells (hPSCs). Here, we present the preparation procedures for a nanofiber array and the microfluidic structure in the fabrication of a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment (MACME) array. Moreover, overall steps of the single-cell profiling, cell staining with multiple fluorescent markers, multiple fluorescence imaging, and statistical analyses, are described.

This article describes the detailed methodology to prepare a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment (MACME) array for high-throughput manipulation of physical and chemical cues mimicking in vivo cellular microenvironments and to identify the optimal cellular environment for human pluripotent stem cells (hPSCs) with single-cell profiling.

多重の人工細胞の微小環境配列の作製

Cellular microenvironments consist of a variety of cues, such as growth factors, extracellular matrices, and intercellular interactions. These cues are ...

Fabrication of Fine Electrodes on the Tip of Hypodermic Needle Using Photoresist Spray Coating and Flexible Photomask for Biomedical Applications

We have introduced a fabrication method for electrical impedance spectroscopy (EIS)-on-a-needle (EoN: EIS-on-a-needle) to locate target tissues in the body by measuring and analyzing differences in the electrical impedance between dissimilar biotissues. This paper describes the fabrication method of fine interdigitated electrodes (IDEs) at the tip of a hypodermic needle using a photoresist spray coating and flexible film photomask in the photolithography process. A polyethylene terephthalate (PET) heat shrink tube (HST) with a wall thickness of 25 &#181;m is employed as the insulation and passivation layer. The PET HST shows a higher mechanical durability compared with poly(p-xylylene) polymers, which have been widely used as a dielectric coating material. Furthermore, the HST shows good chemical resistance to most acids and bases, which is advantageous for limiting chemical damage to the EoN. The use of the EoN is especially preferred for the characterization of chemicals/biomaterials or fabrication using acidic/basic chemicals. The fabricated gap and width of the IDEs are as small as 20 &#181;m, and the overall width and length of the IDEs are 400 &#181;m and 860 &#181;m, respectively. The fabrication margin from the tip (distance between the tip of hypodermic needle and starting point of the IDEs) of the hypodermic needle is as small as 680 &#181;m, which indicates that unnecessarily excessive invasion into biotissues can be avoided during the electrical impedance measurement. The EoN has a high potential for clinical use, such as for thyroid biopsies and anesthesia drug delivery in a spinal space. Further, even in surgery that involves the partial resection of tumors, the EoN can be employed to preserve as much normal tissue as possible by detecting the surgical margin (normal tissue that is removed with the surgical excision of a tumor) between the normal and lesion tissues.

The fabrication method for fine interdigitated electrodes (gap and width: 20 &#181;m) at the tip of a hypodermic needle (diameter: 720 &#181;m) is demonstrated using a spray coating and flexible film photomask in the photolithography process.

医用フォトレジスト スプレー塗装と柔軟なフォトマスクを使用して皮下注射針の先端の微細電極の作製

We have introduced a fabrication method for electrical impedance spectroscopy (EIS)-on-a-needle (EoN: EIS-on-a-needle) to locate target tissues in the ...

神経科学

マイクロスケール神経細胞培養デバイスへの3Dプリンティングの応用

Two-Photon Polymerization 3D-Printing of Micro-scale Neuronal Cell Culture Devices

Neuronal cultures have been a reference experimental model for several decades. However, 3D cell arrangement, spatial constraints on neurite outgrowth, and realistic synaptic connectivity are missing. The latter limits the study of structure and function in the context of compartmentalization and diminishes the significance of cultures in neuroscience. Approximating ex vivo the structured anatomical arrangement of synaptic connectivity is not trivial, despite being key for the emergence of rhythms, synaptic plasticity, and ultimately, brain pathophysiology. Here, two-photon polymerization (2PP) is employed as a 3D printing technique, enabling the rapid fabrication of polymeric cell culture devices using polydimethyl-siloxane (PDMS) at the micrometer scale. Compared to conventional replica molding techniques based on microphotolitography, 2PP micro-scale printing enables rapid and affordable turnaround of prototypes. This protocol illustrates the design and fabrication of PDMS-based microfluidic devices aimed at culturing modular neuronal networks. As a proof-of-principle, a two-chamber device is presented to physically constrain connectivity. Specifically, an asymmetric axonal outgrowth during ex vivo development is favored and allowed to be directed from one chamber to the other. In order to probe the functional consequences of unidirectional synaptic interactions, commercial microelectrode arrays are chosen to monitor the bioelectrical activity of interconnected neuronal modules. Here, methods to 1) fabricate molds with micrometer precision and 2) perform in vitro multisite extracellular recordings in rat cortical neuronal cultures are illustrated. By decreasing costs and future widespread accessibility of 2PP 3D-printing, this method will become more and more relevant across research labs worldwide. Especially in neurotechnology and high-throughput neural data recording, the ease and rapidity of prototyping simplified in vitro models will improve experimental control and theoretical understanding of in vivo large-scale neural systems.

著者スポットライト:脳機能解析のためのモジュール式ニューロンネットワーク

3D printing at the micrometer scale enables rapid prototyping of polymeric devices for neuronal cell cultures. As a proof-of-principle, structural connections between neurons were constrained by creating barriers and channels influencing neurite outgrowth, while the functional consequences of such manipulation were observed by extracellular electrophysiology.

2光子重合によるマイクロスケール神経細胞培養装置の3Dプリンティング

Neuronal cultures have been a reference experimental model for several decades. However, 3D cell arrangement, spatial constraints on neurite outgrowth, ...

フォトリソグラフィ法により高分子マイクロニードルアレイの作製

要約

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ポリマー基板上へのマイクロ·サブミクロンのパターンを生成するためのリソグラフィMicropunching

動的なマスク投影リソグラフィーを用いたニューラル培養システムのためのマイクロパターンハイドロゲルの作製

バイオマテリアルのハイスループット検出用高分子マイクロアレイ

ロボットディスペンシングシステムを介して、サスペンドミクロン/サブミクロンスケールの繊維構造体の所定の3-Dの直接書き込み

多重経皮電気化学センシングのための中空マイクロニードルベースのセンサ

心臓組織工学のためのキャピラリーフォースリソグラフィ

レーザーカットステンシルを用いたシンプルリソグラフィフリーシングルセルマイクロパターニング

多重の人工細胞の微小環境配列の作製

医用フォトレジストスプレー塗装と柔軟なフォトマスクを使用して皮下注射針の先端の微細電極の作製

2光子重合によるマイクロスケール神経細胞培養装置の3Dプリンティング

フォトリソグラフィ法により高分子マイクロニードルアレイの作製

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ポリマー基板上へのマイクロ·サブミクロンのパターンを生成するためのリソグラフィMicropunching

動的なマスク投影リソグラフィーを用いたニューラル培養システムのためのマイクロパターンハイドロゲルの作製

バイオマテリアルのハイスループット検出用高分子マイクロアレイ

ロボットディスペンシングシステムを介して、サスペンドミクロン/サブミクロンスケールの繊維構造体の所定の3-Dの直接書き込み

多重経皮電気化学センシングのための中空マイクロニードルベースの​​センサ

心臓組織工学のためのキャピラリーフォースリソグラフィ

レーザーカットステンシルを用いたシンプルリソグラフィフリーシングルセルマイクロパターニング

多重の人工細胞の微小環境配列の作製

医用フォトレジスト スプレー塗装と柔軟なフォトマスクを使用して皮下注射針の先端の微細電極の作製

2光子重合によるマイクロスケール神経細胞培養装置の3Dプリンティング

多重経皮電気化学センシングのための中空マイクロニードルベースのセンサ

医用フォトレジストスプレー塗装と柔軟なフォトマスクを使用して皮下注射針の先端の微細電極の作製