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요약

우리는 솔리드 스테이트 시스템 조건 밀링 용 매 농도의 기능으로 단계 구성의 실험 평형 곡선을 생산 하는 자세한 절차를 제시.

초록

볼 밀 연 삭의 평형 결과 극적으로 아주 적은 양의 추가 용의 존재와 같은 실험 조건에도 작은 변이의 기능으로 변경할 수 있습니다. 잡으려고 reproducibly 고 정확 하 게이 감도, 반응 조사, 분쇄 용기는 깨끗 하 고 사용 하기 전에 건조 보장에서 연 삭 볼 밀에 영향을 미칠 수 있는 모든 단일 요소를 신중 하 게 고려 하는 experimentalist 필요 정확 하 게 산출할 시작 물자의 추가, 유효성을 검사 하는 용 매 볼륨의 배송 정확 하 고, 용 매와 분말 사이의 상호 작용은 잘 수 있도록 이해 하 고, 필요한 경우, 특정 몸을 담글 시간이 추가 됩니다. 하는 절차. 예비 운동 연구 균형을 달성 하기 위해 필요한 밀링 시간을 결정 하는 데 필수적입니다. 그런 다음 얻어질 수 있다 절묘 한 단계 구성 커브 볼 밀 액체 보조 연 삭 (지연)에서 용 매 농도의 기능으로. 여기 제시 하는 사람에 게 유사한 엄격 하 고 신중한 절차를 사용 하 여 거의 모든 밀링 시스템에 대 한 이러한 밀링 평형 곡선을 얻을 수 있습니다. 우리가이 절차를 설명 하기 위해 사용 하는 시스템은 평형 양적 heterodimer에서 얻을 두 homodimers의 아데닌 혼합물에서 시작 이황화 교환 반응입니다. 후자는 두 개의 다른 다형, 양식 A 와 B 양식으로연 삭 볼 밀에 의해 형성 된다. 비율 R = [양식 B] / ([양식 A] + [양식 B]) 평형 밀링에서 자연과 밀링 항아리에 용 매의 농도에 따라 다릅니다.

서문

Mechanochemistry 수동 또는 공 밀 연 삭 장비를 사용 하 여 재료의 합성에 대 한 전통적인 솔루션 방법 매력적이 고 지속 가능한 대 안으로 최근 몇 년 동안 점점 더 인기가 되고있다. 1 그것은 매력적인 효과적이 고 양적 달성 고체 사이의 반응에 대 한 허용 하기 때문 에입니다. 그것은 "녹색" 지속 가능한 기술, 거의 없거나 전혀 없는 용 매를 필요로입니다. 밀링 또는 수동 연 삭은 깔끔한 수행할 수 있습니다, 즉, 추가 하는 없이, 또는 용 매 지원: 후자에 "액체 보조 연마"로 알려진 (지연),2,,34 아주 적은 양의 추가 액체를 가속화할 수 있습니다 또는 심지어 사용 그렇지 않으면 액세스할 수 mechanochemical 반응 고체 사이. Mechanochemical 메서드가 다른 화학 반응의 증가 수와5,6,,78,9, 무기 및 유기 화합물의 종합에 대 한 사용 되었습니다. ,11 뿐만15, 등 분자 공동 결정,12,,1314 metalorganic 프레임 워크, supramolecular 아키텍처의 형성에 관해서는 16 , 17 그리고 심지어 연습장18 및 rotaxanes19. 그것은 최소 substoichiometric 수량에 용 매 또는 용 매 부재에 많은 프로세스를 진행할 수 있습니다 보인다. 2 , 3 , 4 화학 종합에서 포함 하는 메커니즘 및 추진력 그리고 supramolecular 반응 mechanochemical 조건에 의해 유도 된 논쟁의 주제 이다. 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

우리의 연구 과정 및 볼 밀 지연 조건 하에서 평형에 용 매 역할을 연 삭 볼 밀의 최종 평형 결과에 초점을 맞추고. 실제로, 반응 연 삭 볼 밀 완료에 도달 하면, 열역학 평형 안정 단계 구성으로 우리의 시스템에 우리가 지금까지 조사 하는 두 시스템에서 이루어집니다. 25 최종 평형에 영향을 미칠 수 있는 요소는 수많은 하 고 다양 한: 밀 항아리 크기와 모양 및 소재, 볼 베어링 크기 및 무게 및 소재, 밀링 주파수, 온도, 그리고 용 매 자연와 농도 공. 이 때 분명히 경우 용 매 볼륨에 있는 변화에 응답에 극적으로 연 삭 반응 변화 열역학 결과 추가, 언젠가 전체 분말의 200 밀리 그램 당 1µL으로 낮은 될 수 있는. 25 조심 및 엄격한 실험 절차를 테스트 하 고 재현 정밀도 정확도 실험 결과, 반응 물 및 제품 저장에서 pipetting 사전 밀링 작업 혼합을 달성 하기 위하여 다음 있다. 제어 하거나 심지어 밀링 항아리에 매개 변수를 모니터링 하는 것이 어렵습니다. 따라서, 재현할 수 및 제어 밀링 주파수 및 시간을 허용 하 고 봉인 항아리 밀링 기계 믹서 밀 (진동 밀이 라고도 함)의 사용은 필수적입니다. 모든 반응 연 삭 선반 공 보장 도달 평형 실험 조건의 일부 예비 운동 조사가 필요 합니다. 우리는 여기에 제시 하는 곡선에 대 한 사용 기계식 믹서 수정 되었습니다. 단지 연 삭, 분쇄기의 앞 부분을 씰링 안전 커버의 오랜 기간 동안 밀폐 챔버에 자동차의 배기 가스의 지속적인 흐름을 통해 워밍업 하는 것을 방지 하기 위해 제거 되었습니다, 그리고 외부 안전 스크린의 pla에 배치 했다 세 륨입니다.

우리는 첫 번째 예제로 사용 하는 시스템은 두번째-2-nitrophenyldisulfide ( 1-1이라는) 및 두번째-4-chlorophenyldisulfide ( 2-2라는) 작은 양의 기본 촉매 1, 8-diazabicyclo [존재 사이 이황화 교환 반응 5.4.0]undec-7-ene 깔끔한 (NG) 연 삭 볼 밀에 따라 생산 하는 화합물 4-chlorophenyl-2-nitrophenyl-아 황산 ( 1-2라는) 지연 (dbu). 26 , 27 후자 의해 형성 된다 2 개의 다른 다형, 양식 A 와 B 양식으로연 삭 볼 밀. 많은 다른 지연 용 제, 폼 A 볼 밀 NG 조건 또는 충분 하지 않은 용 매 양식 B 공 아래 열역학 제품으로 취득 하는 동안 균형, 이동 연 삭 반응에서 사용 될 때 열역학 제품입니다. 평형 밀링 항아리에 추가 되는 충분 한 용 매에서 밀 지연 조건. 실제로 양식 얻어질 수 있다 양식 B 에서 볼 밀 NG, 아래 양식 B 볼 밀 지연 아래 양식 A에서 에서 얻어질 수 있다 동안. 이러한 직접 변환 실험을 밀링 하기 전에 다른 시스템에서,2829 그리고 그것은 보고 되었습니다 자연 및 용 매 농도 결정 지연 조건에서 얻은 변이 보고 되었습니다. 30 우리의 출판된 실험적인 결과의 다양 한 유기 용 매에 대 한 평형 곡선 밀링 조사 포함 됩니다. 여기 평형 단계 구성 비 R = [양식 B] / ([양식 A] + [양식 B]) 각 실험에 대 한 추가 지연 솔벤트의 볼륨에 대 한 플롯. 평형 곡선의 발병 및 곡선의 선명도 밀링 항아리에 추가 용의 어 금 니 양과 자연에 의존을 발견 했다.

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그림 1: 반응 체계 실험 및 용 제 평형 곡선 R 값을 사용 하 여의 주요 개념을 연 삭 볼 밀입니다.
이러한 평형 곡선 그래픽 솔벤트의 몇 방울의 추가의 효과 보여줍니다 (x 축) 제품 (y 축)의 단계 구성에 때 평형 상태를 달성 하기 위해 충분히 오랫동안 연 삭 선반 공. 형태 A 양적 형성 되 고, 폼 B 형태 A와 형태 B 의 혼합 용 매의 볼륨 범위에 대 한 형성 하는 동안 양적 형성 되 고에 대 한 그래프의 상단 부분에 대 한 그래프 계정의 하단 부분 그래프의 자형 부분에 대 한 회계. 이 그림 6617 (참고. 25) 화학 과학, 2016, 7에 보충 정보에서 사소한 변경으로 재 인 쇄 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

열역학 측면 일반적인 이며 어떤 주어진된 밀링 시스템에 적용 해야 합니다. 우리의 관측의 보편성을 보여 더 예를 들어, 유사한 평형 곡선 또한 만들어진 두 번째 시스템에 대 한: theophylline (tp)와 benzamide (bzm), 나 양식 양식 II의 1:1 공동 결정의 두 다형 어디에 결과 연 삭 혼합물에 물의 볼륨에 따라 다릅니다. 25 이 단계 용 매 농도 평형 곡선 대 구성 nanocrystal 표면과 반응 연 삭 볼 밀에 평형에 용 매 분자 간의 상호 작용을 조사 하 고 필수적입니다. 우리의 결과 일부 평형 곡선은 매우 날카로운, 흡착 사이트의 많은 수와 바인딩 프로세스의 긍정적인 cooperativity 입자의 특징은 "모두 또는 아무것도" 행동을 보여주는 것을 보여줍니다. 31 얕은 평형 곡선 cooperativity의 저수준을 표시 하 고 제 3의 존재를 건의 한다 평형 단계, 가능성 자체는 용 매를 포함 하는 비정 질 단계. 이러한 밀링 평형 곡선 다른 시스템 우리의 지식에 대 한 제작 되었습니다. 우리는이 부분적으로 공 밀 지연 조건 하에서 매우 작은 환경 변화에 고체 체계의 내재적으로 감도를 믿습니다.

좋은 하 고 신뢰할 수 있는 용 매 농도 곡선의 준비는 experimentalists 신중 하 게 교육으로 pipetting 실력을 확인 하는 경우 그들은 완전히 (i) 펫 및 주사기 원리 이해 및 (ii) 달성 될 수 있다만 장비 그들은 원하는 작업을 수행 하는 정확 하 고 정확한 양의 용 매를 제공에 대 한 선택 했습니다. 솔벤트의 정확한 볼륨의 배달 장비의 다양 한 수행할 수 있습니다,이 펫 또는 주사기 및 그들의 선택 여부, 사용자 기본 설정 및 능력에 따라 달라질 수, 용 매의 증기 압력 사용 하 고 응용 프로그램에 대 한 의도 볼 밀 분쇄 실험입니다.

펫 공기 변위 또는 많은 용 매 범위를 커버 하는 긍정적인 변위로 상업적으로 사용할 수 있습니다. 두 종류의 펫 수동으로 운영 또는 전자 자동화 된 상업적으로 사용할 수 있습니다. 자동 펫 들은 발음 또는 지정 된 속도로 균일 하 게 용 매 분배 수 experimentalist 기술에 보다 적게 의존으로 일반적으로 선호 됩니다. experimentalist 정확한 양의 용 매를 제공 하는 펫의 기능에 의존 해야 합니다. 시작, 잘 유지 하 고, 서비스 하 고 주기적으로 보정는 펫은 정확이 발생할 수 있습니다. 일반적으로, 외부 피 펫 교정 서비스는 용 매로 물을 사용 하 여 ISO 8655 표준 펫 보정 것입니다. 따라서, 각 유기 용 매에 대 한는 experimentalist 그들의 정확도 및 정밀도의 정확한 무게 실험을 통해 적절 하 게 수를 원하는 볼륨 범위 pipetting 확인 해야 합니다.

가장 일반적으로 사용된 하는 용 매 전달 장비 공기 변위 펫에 팁 주사기 배럴에 장착 될 필요가입니다. 그들은 공기 쿠션 원리;에 의해 작동 피스톤의 상승 운동 팁, 공기 쿠션에 의해 피스톤의 끝에서 분리 되는 팁으로 얻을 수 액체를 일으키는에 부분적인 진공을 생성 합니다. Pipetted 용의 기상 공기 쿠션 내 equilibrate 시작 됩니다, 그리고 증발의 정도 증기 압력에 따라 달라 집니다. 사전 일로 액체를 증발 피펫으로 볼륨 범위 상단에 설정 된 경우에 비해 크게 증가 대 한 잠재적인 영공의 비율부터 그들의 가장 낮은 볼륨 범위에서 설정 가변 볼륨 펫을 사용 하는 경우에 중요 합니다. 이 평형에 달성, 용 매 aliquot 매달려 있을 것입니다 하지만 스프링에서 피스톤, 팁 피펫으로 몇 초 동안 수직 위치에서 개최 됩니다 때 회사 체재의 끝에 용의 끝에서 분리 하는 경우는 experimentalist 알 : 팁 내부 용 매 해야 하지 처 짐 또는 똑. 공기 변위 펫; 두 가지 모드에서 사용할 수 있습니다. 가장 일반적으로 사용 하는 모든 발음된 용 매는 피스톤의 1 개의 전체 운동에 의해 분배 양적 앞으로 pipetting 모드가입니다. 다른 모드는 역방향 pipetting 모드; 이 모드에서 솔벤트의 계산된 초과 피 펫,으로 발음 하 고 따라서 양적 분배, 후 용 매의 잔류 볼륨에에서 남아 낭비를 처분 하는 피 펫 팁. 역방향 pipetting 모드의 점성 및 분배 아주 작은 볼륨에 대 한 더 적합 수 있다. 그러나, 높은 증기압 dichloromethane (DCM) 또는 diethyl 에테르와 같은 용 매, 대 한 평형 공기 변위 피 펫에 얻을 수 없다 쉽게. 긍정적인 변위 펫 또는 주사기는이 경우에 더 적당 하다.

우리는 충분히 잘 설계, 수행 및 제어 볼 밀 지연 조건 하에서 모든 시스템에 대 한 평형 단계 구성 용 매 농도 곡선 대를 얻을 수 것을 제안 합니다.

프로토콜

1. 유기 용 제의 정확한 분배의 유효성 검사

  1. 리버스 피 펫 모드에서 유기 용 매에의 정확한 pipetting의 유효성 검사
    참고: 역방향 pipetting 모드에서 공기 변위 펫 범위의 지연 용 제에 대 한 선정 됐다 (아세톤, tetrahydrofuran (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 클로 프롬 (CHCl3), 이기 (MeCN) dimethylformamide (DMF)) 그들이 배어 있기 때문에 시작 자료 (1-1 및 2-2)의 분말으로 매우 효율적으로. 이 다양 한 용 매와 역방향 pipetting 모드의 예비 교정 더 정확 하 고 정확한 전달 pipetting 모드에 비해 볼륨의 분배를 부여 했다. 역방향 pipetting 모드를 사용 하 여 허용 분말을 분사 솔벤트의 볼륨의 양적 전송이 항아리 안에 휴식 안쪽에 피 펫 팁 분배 과정의 끝에 병의 벽. 어떤 용 매는 스테인리스 준수 항아리의 벽 것 신속 하 고 양적 흡착 될 분말으로 분쇄 하는 동안. 이 전략의 고유한 부분 접촉을 피하기 위해 파우더와 젖은 피 펫 팁의 젖은 피 펫 팁, 실험을 무효로 만드는 주위 덩어리 강하게 것으로 했다.
    1. 5 그림의 균형을 사용 합니다. 컬렉션에 대 한 선박 출장된 2 mL 유리 약 병을 사용 합니다.
    2. "반대로 pipetting" 5 120 µ L 전자 공기 변위 피 펫 설정 모드, 낮은 값으로 포부 및 분사 속도 설정.
    3. 예를 들어 10.0 µ L 볼륨을 설정 합니다.
    4. 완벽 한 물개를 달성 하기 위해 회사 수직 운동으로 피 펫 팁을 피펫으로 노즐에 맞게. 트위스트 하거나 이동 옆으로 피 펫 피팅 중이 피 펫 팁을 손상 하 고 물개를 손상 것입니다 마십시오. 미리 젖은 피펫으로 5 번 발음 하 고 선택 된 용 매와 연속 시퀀스에서 10.0 µ L를 분배 하 여.
    5. 미리 일로, 10.0 µ L 용 매 피펫으로 세로로 개최 보장 직후 발음. 액체 표면 아래 2-3 m m 팁을 담가. "역 pipetting" 모드에서 용 매 설정된 초과 자동으로 발음 하는.
    6. 10 µ L 볼륨 피펫으로 안쪽에 30-45o 각도에서 개최 보장 tared 출장된 유리병을 분배 유리 유리병의 벽. 부드럽게 왼쪽 끝에 어떤 노출된 물방울을 잡으려고 유리 유리병의 안쪽에 대 한 팁의 끝을 누릅니다. 유리병을 즉시 모자와 그것을 무게. 무게를 기록 합니다. 팁 내부 용 매 설정된 초과 낭비를 삭제 합니다.
    7. 새로운 한 피 펫 팁을 교체 합니다. 포인트 1.1.4 1.1.6 같은 설정된 볼륨으로 3 번 이상 반복 합니다. 무게를 기록 합니다.
    8. 다른 값, 즉 20.0 µ L. 반복 포인트 1.1.4 1.1.7 20.0 µ L 볼륨을 사용 하 여 이제는 피 펫의 볼륨 설정. 30.0 µ L, 40.0 µ L, 50.0 µ L, 60.0 µ L, 70.0 µ L, 80.0 µ L, 90.0 µ L, 100 µ L와 동일한 절차를 할.
    9. 1 µ L 정밀 실험을 연 삭 볼 밀에 필요한 좁은 범위에 대 한 분배. 예: 20 µ L와 1 µ L 정밀 27 µ L 플라스틱 이기에 대 한. 포인트 1.1.4 1.1.7 21.0 µ L 22.0 µ L, 23.0 µ L, 24.0 µ L, 25.0 µ L, 26.0 µ L, 27.0 µ L를 사용 하 여 반복 MeCN.
    10. 평균 중량을 계산 합니다. 분사 볼륨의 평균 값을 얻기 위해 용 매의 밀도로 평균 체중을 나눕니다. Pipetted 양의 µ L x 축에서 및 y 축에는 평균 무게에서 계산 볼륨 µ L에 값에서 용 매에 대 한 값을 입력 합니다. 그림 5 이 그래프의 예가 나와 있습니다.
      참고: 선형 그래프에 대 한 상관 계수 r2> 0.99 좁은 범위 (20-30 µ L) 뿐만 아니라 넓은 범위 (10-100 µ L) 이어야 한다.

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그림 5: 정확도의 유효성 검사 및 전자 공기 변위 피 펫으로 적절 하 게 볼륨의 정밀 실험 무게 보정 pipetting 모드를 설정 합니다. (a, b)
a) 범위 10-100µL MeCN; b) 20-30 µ L에서 좁은 범위 확대 MeCN. 이 그림 6617 (참고. 25) 화학 과학, 2016, 7에 보충 정보에서 사소한 변경으로 재 인 쇄 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

  1. 앞으로 피 펫 모드에서 유기 용 매에의 정확한 pipetting의 유효성 검사
    참고: 공기 변위 펫 앞으로 pipetting 모드 (pipetting의 정상 모드)에 지연의 범위 용 매 (메탄올 (MeOH) 에탄올 (EtOH), 소 프로 파 놀 (IPA), 디 메 틸 sulfoxide DMSO, 벤젠, 톨루엔, 물 (H2O))을 선택 했다 안 하거나 많이 배어 시작 자료 (1-1 및 2-2)의 분말에 너무 느리게. 따라서 이러한 용 매 잔류물 것 하지 흡착 될 만큼 효율적으로 솔리드에 의해 분쇄 하는 동안 그리고 그러므로 참여 하지 볼 밀 항아리의 내부 벽에 또는 볼 베어링의 표면에 어떤 용 매를 분배 하지 않도록 중요 한 했다 반응을 연 삭. 양적 젖은 팁 주위 clumping 분말의 위험 없이 디스 펜스 프로세스의 끝에 가루 위에 젖은 피 펫 팁을 휴식으로 직접 분말을 솔벤트의 볼륨을 전송 하는 전략이 이었다. 역방향 pipetting의 사용 했을의이 범위에 적합 pipetting 절차의 끝에서 피 펫 팁에 필요한 용 매 잔류물 것 잘못 전송 된 모 세관 작용에 의해 유체 팁에 휴식 했다 때로 파우더 하 고 의도 한 것 보다 더 많은 용 매에 따라서 적절 하 게.
    1. 1.1.1 1.1.2 따르되 전자 공기 변위 피펫으로 "정상적인 pipetting" 모드로 설정 합니다.
    2. 65.0 µ L 메탄올, 대 한 예를 들어 볼륨을 설정 하 고 단계 1.1.4을 따르십시오.
    3. 1.1.5에 다음 aspirate 65.0 µ L 메탄올입니다. "정상적인 pipetting" 아래는 정확한 양의 용 매를 발음 하는 자동으로.
    4. 1.1.6 양적 전송 모든 볼륨에서 유리병에 65.0 µ L 메탄올을 분배. 유리병을 즉시 모자와 그것을 무게. 무게를 기록 하 고 단계 1.1.7 따릅니다.
    5. 지금 25.0 µ L 피펫으로에 볼륨을 설정 하 고 포인트 1.2.2 1.2.4 25.0 µ L를 사용 하 여 반복 합니다. 50.0 µ L와 60.0 µ L, 75.0 µ L, 80.0 µ L 85.0 µ L 메탄올 같은 마십시오.
    6. 63 µ L과 메탄올에 대 한 70 µ L 사이 1 µ L 정밀 분배. 1.2.2 1.2.4 µ L 63.0, 64.0 µ L, 66.0 µ L, 67.0 µ L, 68.0 µ L 69.0 µ L 메탄올을 사용 하 여 포인트를 반복 합니다.
    7. 1.1.10을 따릅니다. 메탄올에 대 한 넓은 범위는 25 ~ 100 µ L, 그리고 좁은 범위는 79를 60 µ L.

2. 양식 A의 합성 및 볼 밀 연마 하 여 양식 B

  1. 연 삭 시간의 예비 조사 양식 A 볼 밀은 평형에 의해 합성 하는 데 필요한
    1. 아세톤에서 sonicating 여 분쇄 용기를 청소. 세제로 씻어, 그리고 아세톤과 물으로 린스. 건조 30 분 이상 70 ° C에서 건조 캐비닛에 분쇄 용기를 사용 하기 전에 냉각 분쇄 용기 허용.
    2. 무게 104.82 ± 1-1 결정 (0.34 mmol, 1.0에 해당)의 0.1 밀리 그램 5 10 진수 그림 균형을 사용합니다. 양적 14 mL 스테인리스 스냅인-클로저가 항아리의 남성 절반 무게 분말을 전송 합니다.
      참고: 그것은 최고의 때 작동 무게 보트 greaseproof 무게 종이 가루 무게 보트 전송에 충실 하지 않습니다으로 U-모양으로 잘라 만든 합니다. 흘림 방지를 연 삭 병의 개통 안에 쉽게 맞게 충분히 작은 합니다. 조치로, 그들은 더, 연 삭 항아리의 내부에는 균형에서 채워진된 무게 보트 수송 그립 둥근 와이드 블레이드 핀셋 사용. 사용 하 여 그들 또한 나중에 볼 베어링을 처리.
    3. 무게 97.66 ± 2-2 크리스탈 (0.34 mmol, 1.0에 해당)의 0.1 밀리 그램 연 삭 항아리의 남성 절반 무게 분말을 양적 전송. 단지 1-1에 이미 포함 되어 있습니다.
    4. 마이크로 주걱으로 연 삭 항아리 안에 두 개의 고체 시 약을 철저 하 게 혼합.
    5. 두 7.0 m m 직경 (1.37 g) 삽입 스테인리스 볼 베어링을 강화. 신중 하 게 가루 위에 배치 합니다.
    6. 플라스틱 2 µ L dbu 1-10 µ L 피 펫을 사용 하 고 두 개의 볼 베어링 중 상단 기본 촉매를 제공 합니다.
      참고: 주의 하지 분말 롤오버 dbu와 볼 베어링 허용. 이 분말 연마를 시작 하기 전에 dbu 코팅 되 고 귀 착될 것 이다.
    7. 스냅 연 삭 항아리를 닫습니다. 아무 간격 접속점에 남아 확인 하십시오. 추가 예방 조치로 서 테이프와 접합의 외부를 보호 합니다.
    8. 볼 밀 분쇄기의 두 개의 무기 중 하나에서 조정 가능한 클램프에가 항아리를 설치 합니다. 항아리를 움직일 때까지 안전 클램프 나사를 조입니다.
    9. 연 삭 동안 배출 되 고에서 항아리를 방지 하기 위해 잠금 위치로 자동 폐쇄 클램핑 장치를 켜십시오. 다른 팔을 그 라인 더 고르게 연 삭 하는 동안 균형 손상 될 않는 항아리에 비슷한 무게 곰 확인 합니다. 그 라인 더 앞 안전 스크린을 설치 합니다.
      참고: 안전 화면에 빌드 되어 공 밀 분쇄기에서 제거과 외부 안전 화면으로 바뀝니다. 이 모터 분쇄 용기는 어디에 설치 된 공간을 난방 및 연 삭 하는 동안 그들을 난방에서 방출 하는 열을 방지 하는.
    10. 볼 밀 분쇄기의 주파수 30 Hz를, 예를 들어 5.0 분 타이머를 설정 합니다.
    11. 자, 시작 버튼을 누르면 그 라인 더를 시작 합니다. 시간이 경과 하면 그 라인 더는 자동으로 중지 됩니다. 즉시, 교차점에서 단 열 테이프를 제거 하 고 분쇄 항아리를 엽니다.
    12. 연 삭의 완료에 즉시 제품을 분석. 먼저 분말 x 선 diffractogram (PXRD) 검사를 실행 합니다.
    13. 연 삭 항아리에서 작은 마 노 박격포 분말을 전송. 분말 부드러운 때까지 옥수 유 봉과 덩어리를 휴식. 유리 PXRD 샘플 슬라이드에 2mm 직사각형 쉬는 시간에 몇 가지 가루를 전송. 균일 하 게 유리 슬라이드의 나머지와 동일한 수준에 분말 표면을 평평 하 게 유리 슬라이드와 함께 분말을 압축. 표면에 잔여 가루를 제거 합니다. 슬라이드에 레이블을 지정 합니다.
    14. 분말 엑스레이 diffractometer의 슬라이드 브라켓 PXRD 샘플 슬라이드를 탑재 합니다. 샘플을 검사 합니다. 사용 분말 엑스레이 diffractometer Cu Kα 방사선 및 다음 매개 변수 반사 형상에서 검출기 장착: 2θ, 단계 크기 0.03 °, 시간/단계 100 s 13 분, 0.04 rad의 총 시간에서에서 5 ~ 45 ° 범위 soller VxA 40 x 40. PXRD 문 닫고 데이터 수집기 소프트웨어에 PXRD 검색을 시작 합니다.
    15. PXRD 데이터 수집에 트 리 트 벨트 상세 (섹션 4.1에서에서 찾을 트 리 트 벨트 상세 지침)를 수행 합니다. 이 계산 시작 자료 1-1 및 2-2 와 Form A 제품의 각 변이의 %M으로 단계 구성 및 양식 B%wt. 단계 구성의 고체 샘플을 제공합니다.
    16. 분말에 의해 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 화학 성분 분석. Trifluoroacetic 산 (TFA) 양식에 "MeCN+0.2% TFA" 솔루션 HPLC 급 이기의 100 ml 유리 가스 꽉 주사기를 사용 하 여 0.2 mL를 추가 하 여 샘플 희석제를 준비 합니다. 잘 믹스.
    17. "MeCN+0.2% TFA"에 1 mg/mL의 농도에서 HPLC 분석에 대 한 샘플 솔루션을 준비 합니다. 5 그림의 균형을 사용 하 여 1.8 mL 분명 HPLC 유리 유리병 제로. 사이 0.7 1.0 mg. 기록 (예: 0.88 밀리 그램) 무게 무게를 도달 하는 분말의 작은 금액을 추가 합니다. µ L 무게 금액 (예: 880 µ L 880 µ g 무게에 대 한)에 해당에 볼륨을 주고 1 mL 자동 피 펫을 조정 합니다. 이 볼륨 샘플 희석제 (MeCN+0.2%TFA)의 플라스틱 그것은 1 mg/mL 샘플 솔루션에 발생 한다.
    18. HPLC 유리병 septa와 적당 한 HPLC 캡 모자. 수동으로 솔루션에서 분말을 유리병을 소용돌이 친다. 솔루션에는 분말을 최대 5 분 유리병 sonicate 소화 파티클이 보장 하기 위해 빛에 대 한 확인 하십시오. 이 샘플은 지금 HPLC 분석을 위한 준비입니다.
    19. C18 HPLC 열 HPLC 장비에 설치 합니다. 열 오븐에 있는 열 교환기의 콘센트와 자외선/표시 (UV/VIS) 분 광 광도 계 flowcell의 입구에 HPLC 칼럼의 콘센트에 HPLC 칼럼의 입구를 설치 합니다.
    20. "물 0.1% 개미 산 성" 및 용 매 B로 용 매 A와 HPLC 시스템 준비 "이기 0.1% 개미". 두 용 매와 HPLC 시스템 제거. Λ UV/VIS 검출기 설정 = 260 nm, 8 nm 대역폭 및 λ참조 = 550 nm 100 nm 대역폭. 1 µ L를 주입 볼륨을 설정 하 고 60 ° c HPLC 열 히터를 설정 평형 75% 용 매 B. 넣기와 HPLC 열 및 실행 용 그라데이션 75에서 85% 용 매 B 2 분 이상 2 mL/분의 유량과 평형 다음 주입 하기 전에 1 분 이상. 샘플을 주입. 0.55 분 elutes 1-1 , 1-2 0.9 분에서 elutes와 2-2 1.65 분 elutes.
      참고는 UV/VIS 매개 변수는 1-1 의 피크 지역 2-2와 동일에 실험적으로 선택 됩니다. 1-1 와 2-2 이 고체 반응에서 아데닌 항상 것으로 예상 된다. 1-1 및 2-2 λ와 함께 사용 하는 UV/VIS 검출기와 함께 얻을 수 있습니다에 대 한 최고의 피크 넓이의 일치 = 260 nm (피크 폭 8nm); ΛREF = 550 nm (피크 폭 100nm).
    21. 이러한 3 봉우리의 각 피크 영역을 결정 하 고 총 피크 면적을 계산. 총 피크 지역으로 개별 봉우리의 피크 넓이 나누어 % 피크 면적 비율 (% 파)를 계산 합니다. 농도 1-1 2-2 , 1-2의 %M으로 가져온 값을 보고 합니다. 이러한 값은 그들의 해당 % 파.
    22. 만 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 32 분, 34 분, 36 분, 38 분, 40 분 및 2.1.10에서 45 분을 연 삭 시간의 길이 변경 하 여 실험 (2.1.2 2.1.21 단계)를 반복 합니다. 항상 평형 수준 상수 되도록 장시간 동안 연마 하 여 평형에 도달한 후 추가 실험을 실행 합니다.
      참고: 이러한 특정 연 삭 시간 지 수 평형 초기 지연 기간 뒤에 결말 운동 곡선 세그먼트를 정의 하 선정 되었습니다. 평형에 화학 조성은 97% M 1-2, 1.5 %1-1 의 M와 1.5% M 2-2의와 일치 하는 동안 단계 구성은 양적 양식 A 일치 합니다.
    23. Y 축과 x 축에서 분에서 분쇄 시간에 %M으로 1-1 2-2 , 1-2 의 HPLC 분석에서 얻은 화학 성분 플롯. 이 화학 성분에 대 한 운동 곡선을 제공합니다. 그림 3a 깔끔한 연 삭 대 연 삭 볼 밀의 화학 성분 플롯 운동 곡선의 한 예를 보여 줍니다.
      참고: 1-2 의 양적 형성 실험 열역학 평형에 도달 했습니다 보여 줍니다.
    24. 그림 1-1, 2-2, 트 리 트 벨트 조정에서 얻은 단계 구성 양식 A와 폼 B y 축과 연 삭에서 %M으로 x 축에서 분에 시간. 이 계획 단계 구성 운동 곡선을 제공 합니다. 그림 3b) 깔끔한 연 삭 대 연 삭 볼 밀의 단계 구성에 대 한 운동 곡선의 예가 나와 있습니다.

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그림 2: 트 리 트 벨트 67 µ L 메탄올을 사용 하는 경우 조건을 밀링 아래 평형 혼합물에 대 한 상세 줄거리 예.
실험적 패턴 (검은 선), 양식 B (빨간색), 양식 (파란색), 계산 된 패턴에 대 한 계산 된 패턴 및 차이 패턴 (회색). 세련미와 융합 Rwp=10.82%와 χ2 = 2.65. 이 특정 예제는 R에 대 한 비율은 41%, 고 크리스탈 크기는 양식 및 양식 B 71 및 86 nm를 각각 이기 위하여 견적 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

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그림 3: 운동 곡선 깔끔한 반응 1-1 + 2의 연 삭 볼 밀에 대 한 취득-2 + 2% M dbu (a, b).
아니 피팅 수행-라인만 눈에 가이드. 그래프로 반응 (1-1 & 2-2)의 구성 하 고 있는 heterodimer 형성 (양식 A 와 양식 B) %M으로 연 삭 대는) HPLC 분석 각 운동 지점;에서 분말의 화학 성분 표시 PXRD의 트 리 트 벨트 b) 상세 각 운동 지점에서 분말의 보여주는 단계 구성을 검색합니다. 형태 B 운동에서 형성 되지 동안 양식 A 독점적으로 형성을 보여 줍니다. JACS, 2014, 136에서 허가로 증 쇄 16156 (참고. 27). 저작권 2014 미국 화학 사회입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

  1. 볼 밀 50µL MeCN 균형을 가진 지연에 의해 양식 B를 합성 하는 데 필요한 시간을 연 삭의 예비 조사
    1. 2.1.2 2.1.6 단계를 따릅니다.
    2. 50 µ L를 분배 MeCN 분말 가루와 함께 젖은 피 펫 팁의 접촉을 피하고 100 µ L 피 펫을 통해. 역방향 pipetting에 정상적인 pipetting 모드 pipetting 유기 용 매에 대 한 권장된 절차에 섹션 1.1과 1.2를 참조 하십시오.
      참고: MeCN 잔류물을 포함 하는 피 펫 팁으로 파우더를 만지지 마십시오. 가루는 분말과 용 매에 대 한 가난한 산출할 결과로 젖은 피 펫 팁 주위 덩어리 즉시 것입니다. 활동에 영향을 미칠와 실험을 무효 하 게 됩니다. 모든 수동 피 펫 또는 역방향 pipetting에 자동 피 펫 또는 정상적인 pipetting이 실험에 대 한 적절 한 될 것입니다. 50 µ L MeCN 잘은 23 µ L 초과 MeCN이이 반응 하는 데 필요한. 따라서 정확한 pipetting 필요 하지 않습니다 여기.
    3. 2.1.7 2.1.12 단계를 따릅니다.
    4. 트 리 트 벨트 구체화 단계 2.1.13 2.1.15와 2.1.16 2.1.21 같이 HPLC에 의해 화학 성분에 의해 위상 성분 분석.
      참고: 양식 A는 결코 공 밀 지연 조건 하에서 관찰 됩니다.
    5. 실험을 반복 (단계 2.2.1. 2.2.4에) 25 분 및 30 분 항상 실행 되도록 장시간 동안 연마 하 여 평형에 도달한 후 추가 실험만 연 삭 시간을 10 분, 13 분, 14 분, 15 분, 17 분, 18 분, 20 분의 길이 변화, 그 회 e 평형 수준 상수 이다입니다.
      참고: 번 연 삭이 평형 초기 지연 기간 뒤에 결말 운동 연구의 지 수 세그먼트를 정의 하기 위해 선택 되었습니다. 평형, 단계 구성은 양적 형태 B와 화학 조성은 97와 일치 하는 동안 1-2, 1-1 의 1.5%M과 2-2의 1.5%M %M.
    6. 2.1.23 (참조 그림 4a)에서 화학 조성과 2.1.24 (참조 그림 4b)에서 단계 구성에 대 한 운동 그래프를 준비

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그림 4: 키네틱 곡선 얻은 볼 밀에 대 한 지연 반응 1-1 + 2-2 + 2% M dbu + 50 µ L MeCN. (a, b)
아니 피팅 수행-라인만 눈에 가이드. 그래프로 반응 (1-1 & 2-2)의 구성 하 고 있는 heterodimer 형성 (양식 A 와 양식 B) %M으로 연 삭 대는) HPLC 분석 각 운동 지점;에서 분말의 화학 성분 표시 PXRD의 트 리 트 벨트 b) 상세 각 운동 지점에서 분말의 보여주는 단계 구성을 검색합니다. 형태 B 양식 A 운동에서 형성 되지 동안 독점적으로 형성을 보여 줍니다. JACS, 2014, 136에서 허가로 증 쇄 16156 (참고. 27). 저작권 2014 미국 화학 사회입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

  1. 폼 볼 밀 NG에 의해 A의 합성
    1. 섹션 2.1에서 모든 단계를 따릅니다. 평형에 도달 충분 30 Hz에서 45 분에 대해서만 갈기.
      참고: 양식 A 양적 형성 했다. 제품의 화학 성분 97와 일치 하는 1-2, 1-1 의 1.5%M과 2-2의 1.5%M %M.
  2. 볼 밀 지연 하 여 형식 B의 합성
    1. 섹션 2.2에 모든 단계를 따릅니다. 평형에 도달 충분 30 Hz에서 30 분 동안만 갈기.
      참고: B 양적 형성 했다. 제품의 화학 성분 97와 일치 하는 1-2, 1-1 의 1.5%M과 2-2의 1.5%M %M.

3. 형식 A의 준비 및 볼 밀에 의해 양식 B 지연 용 매로 다양 한 종류와 양의 유기 용 매를 사용 하 여 지연.

  1. 절차 1: 볼 밀 지연 반응 분말에 대 한 높은 선호도와 지연 용 제를 사용 하 여
    참고: 프로시저 1 지연 용 제 1-1 및 2-2의 아데닌 혼합물에 대 한 높은 선호도 전시 하는 위해 설계 되었습니다. 예는 MeCN, 아세톤, THF, DMF, EtOAc, 및 CHCl3입니다. 예를 들어이 절차의 지연 용 매로 17.0 µ L 아세톤의 추가 설명 합니다.
    1. 2.1.1 2.1.6 따르지만 항아리가 14 mL 스크류 클로저를 사용 하 여.
      참고:이 정확한 지연 실험에 대 한 양적 용 매와 솔리드 항아리 내부 연 삭 하는 동안 트랩 있도록 교차점에서 통합 테 플 론 인감과 항아리 사용 스크류 클로저 스테인레스 스틸 연마. 스냅 폐쇄 병을 연 삭 교차점에서 용 매를 누설 수 있습니다.
    2. 남성 연 삭의 절차의 뒷부분에 나오는 압 연에서 볼 베어링을 방지 하기 위해 재사용할 수 있는 접착제 퍼 티와 벤치에 병의 하단 부분을 수정 합니다.
    3. 아세톤에 17.0 µ L을 "pipetting 역"을 전자 공기 변위 피 펫, 발음 및 분사 속도 느린 설정 및 볼륨, 예를 들어 설정 합니다. 섹션 1.1에서 "역 pipetting"의 사용에 대 한 설명 하는 절차를 따릅니다.
    4. Homogenously 17.0 µ L 아세톤 분말의 노출된 표면에 물방울을 특별 한 주의 분리 했습니다.
      참고: 아세톤 잔류물을 포함 하는 피 펫 팁으로 파우더를 만지지 마십시오. 가루는 분말과 용 매에 대 한 가난한 산출할 결과로 젖은 피 펫 팁 주위 덩어리 즉시 것입니다. 이 사건은 무효 실험을 하게된다. 내부에 남아 높은 선호도 용 매로 아무 문제가 dbu 함께 로드 되지 않은 있는 그 볼 베어링 또는 연 삭 병의 벽. 이 용 매는 그들이 흡수 될 것 이다 양적 분말으로 분쇄 하는 동안 분말에 대 한 높은 친 화력이 있다.
    5. 빈 여성 연 삭 항아리의 절반을 신중 하 게 나사 남성에 절반 가루를 포함 하. 아세톤의 추가 후에 가능한 빨리 이렇게. 소계 (PTFE) 세탁기 누출 증거 물개는 꽉 나사. 안전 하 게 추가 조치로 테이프와 접합의 외부 테이프.
    6. 2.1.8 2.1.12 따르되 45 분 타이머를 설정 합니다.
      참고: 지연 용 매로는 아세톤을 사용 하 여 예비 운동 실험 시연는 45 분 연 삭 볼 밀 연 삭 원하는 평형에 도달 하는 반응에 대 한 충분.
    7. 2.1.13 2.1.15에서 PXRD에 의해 단계 구성과 2.1.16 2.1.21 같이 HPLC에 의해 화학 성분 분석.
      참고:이 분석 HPLC에 의해 고체 반응 열역학 평형에 도달 했습니다 시연 1-2 의 양적 대형와 일치 하는 이러한 실험에 대 한 중요 한.
    8. 계산 용어 R. R 은 양식 b %mol heterodimer 1-2 의 총 금액의 %mol 사이 비율 양식 A+ 폼 B=.
    9. 균형을 정의 하는 동일한 용 매 (아세톤) pipetting 다른 볼륨에 의해 반복 단계 3.1.1 3.1.8 곡선 (3.1.9 아래 참조). 분말을 10.0µL, 14.0µL, 15.0µL, 16.0µL, 18.0µL, 20.0µL, 30.0µL 및 50.0µL 아세톤을 독립적으로 추가 하 여 분쇄 실험을 수행 합니다.
    10. Y 축과 x 축에 추가 µ L 아세톤 에 %R 값을 입력 하 여 아세톤에 대 한 평형 곡선을 플롯. X 축 분말의 200 밀리 그램 당 µ L 아세톤 또는 전체 분말의 mol 당 몰 아세톤으로 표시 됩니다.
      참고: 아세톤, 16 µ L의 추가 경우 또는 아세톤의 적은 결과 양적 양식 A (0 %R) 17 µ L의 추가 또는 아세톤 결과 양적 양식 B 의 더 많은 동안 (100 %R). 공의 용 평형 곡선으로 이어지는 화학 및 위상 분석의 예로 밀 지연 지연 용 매는 그림 7에서 볼 수 있는 DMF를 사용 하 여 연 삭.

figure-protocol-15616
그림 7: 볼 밀 1의 지연-1 + 2-2 + 2% M dbu 지연 용 매로 DMF 30 Hz에서 3 h에 대 한. (-e)
HPLC chromatograms와 PXRD 3 예제 검색: equililbrium, b의 추가에) 13µL DMF 결과 양적 양식 A, c) 30 µ L DMF 결과 양적 형태 B 와 d) 19 µ L DMF 결과 양식 및 양식 B의 혼합물에서. e) THF 평형 곡선 µ L 200 mg 분말에 추가 DMF 대 결정 %R 플로팅 DMF, 수행 하는 모든 17 실험에 대 한 표시 됩니다. 이 수치는 보충 정보에서 화학 과학, 2016, 7, 6617 (참고. 25) 재 인 쇄 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

  1. 절차 2: 볼 밀 지연 반응 분말에 대 한 낮은 선호도 지연 용 제를 사용 하 여
    참고: 프로시저 2는 1-1 및 2-2의 아데닌 혼합물에 대 한 매우 낮은 선호도 전시 하는 지연 용 제에 적합 합니다. 예로 메탄올, 에탄올, 소 프로 파 놀, 디 메 틸 sulfoxide, 벤젠, 톨루엔, cyclohexane 및 물 있습니다. 예를 들어 지연 용 매로 65.0 µ L 메탄올의 추가 설명 합니다.
    1. 2.1.1 2.1.4 따릅니다.
    2. 혼합물의 약 60 mg 가중치 보트 전송. 나중을 위해 그것을 비축 한다.
    3. 메탄올에 대 한 65.0 µ L를 "정상적인 pipetting"을 전자 공기 변위 피 펫, 발음 및 분사 속도 느린 설정 및 볼륨, 예를 들어 설정 합니다. 섹션 1.2에서 "정상적인 pipetting" 모드의 사용에 대 한 설명 하는 절차를 따릅니다.
    4. 남성 연 삭의 절차의 뒷부분에 나오는 압 연에서 볼 베어링을 방지 하기 위해 재사용할 수 있는 접착제 퍼 티와 벤치에 병의 하단 부분을 수정 합니다.
    5. 분말의 노출된 표면에 homogenously 65.0 µ L 메탄올 똑 똑 또는 내부 터치 메탄올의 분배 하는 동안 돌 항아리의 벽.
    6. 양적 메탄올의 볼륨을 제공 하는 분말의 표면에 젖은 피 펫 팁을 휴식. 분말 접촉 피 펫 팁의 젖은 끝에 덩어리 하지 것입니다.
      참고: 분말에이 용 매에의 흡수의 속도 매우 느리다. 따라서 분말 접촉 직접 어떤 용 매는 참여 하지 반응을 주는 결과 적은 용 매를 추가 하는 데 일치를 연 삭 볼 밀에.
    7. 예비에서가 병에 있는 분말의 유체 패치 남은 가루를 부 어. 이 분말 내부 용 매를 트랩 합니다. 신중 하 게 젖은 파우더를 압축 하려면 항아리를 누릅니다.
    8. 2.1.5 2.1.6 따릅니다.
    9. 모자가 항아리의 빈 여성 절반 남자 절반. 알아서 하지 볼 베어링 로드 dbu분말에 롤.
    10. 20 분 이상 그대로 서 서 연 삭 항아리를 남겨 주세요. 이 분말으로 흡수 하는 용 매를 사용 해야 합니다.
    11. 몸을 담글 기간 경과한 후 나사 단단히 PTFE 세탁기는 누출 방지 클로저가 항아리에 교차점. 안전 하 게 추가 조치로 테이프 접합 테이프.
    12. 2.1.8 2.1.9 따릅니다.
    13. 볼 밀 분쇄기 주파수 30 Hz 및 60 분 타이머를 설정 합니다. 분쇄기는 60 분의 4 세트에 대 한 실행 해야 합니다. 이 수 제 "푸시 버튼" 설정으로 자동으로 이루어집니다.
      참고: 예비 운동 실험 시연 하는 이상 3 ~ 4 h 반응 지연 용 매로는 메탄올을 가진 원하는 평형에 도달 연 삭 볼 밀에 대 한 필요는.
    14. "버튼을 눌러" 소프트웨어 응용 프로그램을 시작 합니다. 연 삭을 초기화 하는 데 필요한 4 값을 입력 하 고 유지 시간의 기간 동안 연 삭에 필요한. 강요의 수: 4; 푸시 개최 (s): 10; 기간 (분)을 밀어: 65; Com 포트 번호: 3.
    15. "버튼을 눌러" 소프트웨어에서 시작 버튼을 클릭 하 고 시작 연 삭. 분쇄기 세트 공을 밀 그 라인 더로 연 삭 하는 60 분 후 자동으로 중지 됩니다. 65 분 도달에 소프트웨어를 볼 밀 분쇄기 시작 버튼을 눌러 했다가 연 삭 솔레노이드를 활성화 하는 명령을 보낼 것 이다. 이 주기는 "푸시 버튼" 소프트웨어에서 요청 된 횟수 만큼 반복 됩니다.
      참고: "버튼을 눌러" 소프트웨어에 있는 시작 버튼을 클릭 하면에 릴레이 볼 밀 분쇄기에서 시작 버튼 바로 위에 고정된 위치에 위치 하는 솔레노이드를 활성화할 것 이다. 솔레노이드는 MM400 그 라인 더, 연 삭 initialling에 시작 버튼을 눌러 즉시 것입니다. 솔레노이드 초 밀어에 입력 수가 설정된 후 시작 버튼에 그것의 그립을 발표할 예정 이다. 그 라인 더 연 삭 시간을 60 분의 기간 및 모터 과열 하지 않도록 하려면 다음 연 삭 세션의 시작 사이 5 분 동안 휴식을 허용 하는 것이 좋습니다.
    16. 2.1.13 2.1.15와 2.1.16 2.1.21 같이 HPLC에 의해 화학 성분 트 리 트 벨트 구체화 하 여 위상 성분 분석.
    17. 3.1.8에서 용어 R 을 계산 합니다.
    18. 평형 곡선을 정의 하는 동일한 용 매의 다른 볼륨으로 전체 절차를 반복 합니다. 이 예제에서는 25.0 µ L와 50.0 µ L, 60.0 µ L, µ L 63.0, 64.0 µ L, 66.0 µ L, 67.0 µ L, 68.0 µ L, 69.0 µ L, 70.0 µ L, 75.0 µ L, 80.0 µ L 85.0 µ L 메탄올 독립적인 실험을 수행 합니다.
    19. 3.1.10에서 용 제 평형 곡선을 플롯.
      참고: 메탄올, 64µL의 추가 경우 양적 양식 A의 메탄올이 (0 %R) 68 µ L의 추가 또는 메탄올 결과 양적 양식 B 의 더 많은 동안 (100 %R). 볼 밀의 용 매 평형 곡선의 예를 들어 지연 지연 용 매 그림 6b에서 볼 수 있듯이 MeOH를 사용 하 여 연 삭.
      참고: 벤젠, 톨루엔, cyclohexane와 1-1 및 2-2 결과 항상 양식 A;의 형성에 연 삭 볼 밀 후의 아데닌 혼합물에 물을 추가 B 형성 된다.

figure-protocol-19449
그림 6: 지연 용 매로 메탄올을 사용 하 여 때 반응 1-1 + 2 2 + 2% M dbu를 연 삭 볼 밀에 대 한 용 제 평형 곡선. (a, b)
아니 피팅 수행-라인만 눈에 가이드. 평형 곡선 (%R µ L 대 메탄올 200 mg 분말에 추가)) 제공 b) 거기에 있는 동안 실험 절차 1을 사용 하 여 매우 가난한 상관 관계는 좋은 상관 관계 실험 절차 2를 사용 하는 경우. 이 수치는 보충 정보에서 화학 과학, 2016, 7, 6617 (참고. 25) 재 인 쇄 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

4입니다. PXRD에 의해 단계 구성의 결정

참고: 고체 단계 밀링 실험의 끝으로 분말 혼합물의 조성은 공부 트 리 트 벨트 전 원래의 분말 회절 데이터의 수정에 의해. 32 몇 가지 지침 여기 진다.

  1. 단계 구성의 결정
    1. 1-1, 크리스탈 구조 모델 검색 2-2, 형태 A와 캠브리지 구조 데이터베이스에서 폼 B . 33
    2. 구조 및 microstructural 변수 및 배경 매개 변수 좋은 맞는 선택-적은 정제 된 파라미터, 작은 예상된 표준 편차의 트 리 트 벨트 수정 소프트웨어를 얻기 위해 필요한 수를 최소화 합니다.
      참고: 순수한 단일 단계 가공된 샘플 도움이 이러한 의미에서 그들은 기본 방향 결정학 방향 등 구조적 모델 및 주소 합병증을 최적화할 수의 예비 구조 수정. 우리가 확인 하는 것은 (0 1 0) 1-1; (0 0 1) 2-2; (1 0 2)와 (0 0 1) 양식; (0 1 0) b에 대 한. 트 리 트 벨트 세련미는 1-1 2-2 는 항상 아데닌 가정 하 여 수행 됩니다: 함께 달성 하기 위해 1-1 및 2-2 의 규모 요소를 제한.
    3. 분말 회절 견본 준비 및 트 리 트 벨트 정량 분석의 정밀도 추정 하는 몇 가지 선택 된 샘플에 대 한 데이터 컬렉션을 반복 합니다. ( 그림 2참조)
      참고: PXRD 및 HPLC 분석 사이의 계약 우수 하 발견 되었다 ( 그림 3 및 그림 4참조).
    4. 상용 소프트웨어와 트 리 트 벨트 상세 검색을 수행 합니다. 그러나 34 있다 프리웨어와 동일한 용도로 사용할 수 있는 상용 트 리 트 벨트 구체화 소프트웨어.
  2. 경 음악 매개 변수 수정
    1. 경 음악 기여 피크 피크 모양 매개 변수 개수를 줄이기 위해 확대를 구체화 합니다. PXRD 데이터 이전 실험 데이터의 컬렉션의 라인 확대에 경 음악 기여를 란 탄 hexaboride (실험실6) 또는 Yttrium(III) 산화물 (Y2O3) 같은 특정 결정 표준 사용.
    2. 2.1.13 2.1.14 단계에 설명 된 대로 실험실6 슬라이드를 실행 합니다.
    3. 결정학 오픈 데이터베이스,35 에서 표준의 크리스탈 구조 모델을 검색 하 고 자체 표준에서 최대 확대에 아무 기여를 가정 표준의 트 리 트 벨트 상세.
    4. 매개 변수는 표준에 대 한 세련 된 모양 및 용어 샘플 공헌 선 피크 모양 기능에서 확대에 대 한 고려를 포함 때 피크 사용 형식 A 형식 B 의 트 리 트 벨트 상세 검색을 수행 합니다. 36 라인 확대에 크리스탈 크기 기여에 대 한 단일 등방성 용어 우리의 예제에서 잘 작동 하도록 발견 되었다.

결과

이 프로토콜은 항상 experimentalist pipetting 기술을 확인 하 고 품질 및 펫 이나 주사기 사용의 성능 검사에 의해 시작 됩니다. 이것은 최고의 pipetting 정확한 양의 실험 연 삭 볼 밀에 사용 될 특정 용 매에 훈련 세트를 수행 하 여 이루어집니다. 분사 볼륨의 정확도 무게 검사 하 여 유효성을 검사 하 고 원하는 정확도까지 반복 되는이 유효성 검사 정밀도 달성. 이 유효성 검사는 각 용 매 실험 연 삭 볼 밀에 대 한 사용에 대 한 할 수 있다. 그림 5 의 이기와 정확한 pipetting 이러한 유효성 검사의 예를 보여 줍니다.

화학 성분을 HPLC 데이터 수집 및 PXRD 검사 수집를 반응 (참조 그림 1 반응 체계 및 용 제 평형 곡선의 핵심 개념에 대 한) 연 삭 볼 밀에서 가루의 단계 구성 . HPLC 데이터 수량화 (1-1 및 2-2) 2 homodimers 및 분말에 heterodimer (1-2)의 %M으로 화학 성분. 트 리 트 벨트 구체화 PXRD 검사에서 준비 (1-1 및 2-2) homodimers 시작 자료와 heterodimer 제품 1-2의 두 다형 (양식 A 와 양식 B)의 %M으로 단계 구성 척도를 사용합니다 . HPLC를 따라서 단계 구성의 정확도 확인 하기 위해 사용할 수에 동일한 샘플; 트 리 트 벨트 상세 결과 %M PXRD에 의해 결정으로 A 형태 와 형태 B 의 결합된 농도 %M HPLC, 1-1 및 2-2 %M에 동일한 농도 있어야 하는 동안 결정으로 1-2 의 농도와 동일시 한다 HPLC와 PXRD에 의해 결정. 이것은 명확 하 게 그림 3 및 그림 4 곳 거기는 HPLC 분석 하 여 얻은 화학 성분 플롯 운동 곡선 사이 좋은 상관 관계 및 플롯 단계 구성 운동 곡선 PXRD에 의해 얻은 표시 분석입니다.

3 요인에 의존 하는 반응 연 삭 볼 밀에 대 한 정확 하 고 정밀한 용 평형 곡선의 준비의 성공:는) 정확 하 고 정밀한 experimentalist;에 의해 pipetting b) 알고 때 반응 연 삭 볼 밀 평형, 그림 3 과 그림 4;에서 같이 관련 운동 연구를 수행 하 여 배울 수 있습니다 달성 했다 그리고 c) 각 용 매에 대 한 오른쪽 실험 절차를 사용 하 여. 그림 7에서 평형 곡선 %R DMF 실험 절차 1을 사용 하 여 연 삭 반응에 추가의 µ L 사이 좋은 상관 관계를 보여 줍니다. 그러나, 실험 절차 1 %R와 메탄올 메탄올에 대 한 실험 절차 2 사용 하 여 그림 6b와 같이 좋은 상관 관계를 제공 하는 동안 그림 6a와 같이 분쇄 반응에 추가의 µ L 사이 매우 가난한 상관 관계를 제공 . 그림 8 개별적으로 표시 하 고 어떻게 서로 다른 용 매를 결합 (MeCN, 아세톤, THF, EtOAc, DMF, CHCl3, DCM, MeOH, EtOH, IPA, DMSO) 볼 밀 지연 반응에 대 한 다른 용 제 평형 곡선에서 결과. 그림 8 보여줍니다 관심과 좋은 실험 설계는 이러한 실험을 수행할 때 적용 되는 경우 %R 및 용 매 반응 연 삭 볼 밀에 추가 금액 사이 좋은 상관 관계를 달성 될 수 있다.

토론

Mechanochemistry 초점을 맞추고 실용적인 결과 또는 반응 메커니즘에 문학의 대부분,이 종이 볼 밀 연 삭의 열역학 끝점을 해결합니다. 이 관점에서 운동 연구는 최종 평형 고원의 정의에 필요한 단계입니다. 연구를 통해 우리의 운동 및 최종 평형, 우리 알고 여기 논의 볼 밀 분쇄 반응 열역학에 의해 구동 됩니다 특정된 가공 조건 하에서 가장 안정적인 변이 성분의 결과. 이것은 또한 우리의 지식 mechanochemical 실험 pipetting 방법 및 밀링 항아리 설치--같은 실험 준비 방법 제시 하 고 자세하게에서 설명는 처음으로.

그것은 지연 실험 예비 운동 연구에 대 한 설정 시간 볼 밀에 대 한 평형에 도달 실행 해야 실험 연 삭 착수 볼 밀의 성공적인 결과에 중요 한. 열역학 조건 하에서 반응을 연 삭 볼 밀이이 원고;에서 설명한 세 가지 시나리오를 제시할 수 있습니다. a) 주어진 용 매 반응, 있는 경우 결과 형태 A;의 양적 형성 연 삭 볼 밀에 대 한 충분 하지 않은 볼륨 추가 b) 적어도 충분 한 양의 양식 B;의 양적 형성 귀착되는 특정된 용 매를 사용 하 여 기술, 관리 및 실험 설계는 experimentalist의 될 가장 중요 한 두 극단 사이의 간격 c) 세 번째 경우가입니다. 성공적인 experimentalist 그 양식 B 의 농도 증가 주어진 용 매 증가 추가 용 볼륨 자형 방법에 충분 한 용 매 폼의 양적 형성 결과에 추가 됩니다 때까지 보여줄 수 있을 것입니다. B 볼 밀 지연 반응에서에서. 어떤 용 매에 대 한 이런이 변화는 단지 1 µ L의 차이 양식 또는 양식 B 이기 및 아세톤의 경우 양적 얻으려면 충분 너무 날카로운. 그림 8 은이 논의 요약합니다.

figure-discussion-1068
그림 8: 개인과 평형 곡선 밀링 결합된 용 매로 용 매 농도 %R 색인 대 플롯.
아니 피팅 수행-라인만 눈에 가이드. 조사 하는 용 매는: MeCN, 아세톤, THF, DMF, EtOAc, CHCl3, DCM, DMSO, MeOH, EtOH, IPA와 물. 물 양식 B.의 형성으로 이어질 하지 않습니다. DCM 지연 용 매로의 분배 가스 꽉 유리 주사기로 수행 되었다. 이 수치는 보충 정보에서 화학 과학, 2016, 7, 6617 (참고. 25) 재 인 쇄 되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

일반적인 열역학 개념 이므로, 볼 밀 지연 조건 하에서 용 매 농도의 기능으로 평형 밀링 의무가 거의 유사한 절차를 설정 하는 어떤 주어진된 시스템에 대 한 공부를 해야 합니다. 따라서 잠재력을 탐구 하 고 다양 한 산업에서 실질적인 의미를 가질 수 있는 추가 용 매 변화에 의해 새로운 다형을 발견 하 고 가장 유기 및 무기 반응, 뿐만 아니라 supramolecular 포함 됩니다. 화합물.

샘플 준비 및 실험 하는 동안 실험실 환경 (온도, 대기 압력, 습도) 속도 론 및 평형 끝점에 영향을 미칠 수 있습니다-밀링 공정의 참조 Tumanov 외. (2017) 예를 들어 37 . 우리의 경험에서는, 밀링 항아리와 볼 베어링-뿐만 아니라 그들은의 만들어진다 고 분말 총의 크기와 모양에도 작은 변화는 반응 속도 밀링 실험의 최종 평형 크게 달라질 수 있습니다. experimentalist 디자인에 상당한 주의 하 고 이들의 성능 실험, 고려: (i) 어떤 pipetting 기술은 특정 용 매;에 대 한 채택 하는 (ii) 어떻게 화합물 해야 밀링 항아리에 추가 하 고 혼합; (iii)의 크기와 모양 밀링 항아리와 볼 베어링; (iv)는 스테인리스 또는 투명 한 소재 여부-라만21,38 등 현장에서 기술에 대 한 필수이-밀링 항아리와 볼 베어링에 대 한 채택 되어야 한다. 방 풍 유리 항아리는 지연 및 단지 청소를 위해 사용 하는 용 제와 함께 사용 하는 많은 용 매에 의해 쉽게 손상 된다. Polylactic 산 (PLA)에서 투명 한 항아리의 3D 인쇄 Perspex와 비교 하는 좋은 기계 및 화학 저항을 표시 하 고 그러므로 단지의 외부 형상의 더 복잡 한 디자인을 볼 밀링 실험에 대 한 더 적합 한 수 있습니다. 39 평형 실험 수행 해야 합니다 최대한, 일관 되 게 모두 실험 절차와 하드웨어, 즉 사용 하 여 동일한 준비 방법, 항아리, 볼 베어링 및 분말의 총 금액.

하지 불필요 하 게 분해 발생할 수 있습니다 overgrind에 주의 해야 합니다. 우리의 이황화 시스템에 대 한 분해 제품 HPLC 분석 또는 NMR에 의해 예를 볼 수 있습니다. 이 경우, 분해 운동 연구 필요 하다. 볼 밀 연 삭 평형에 이르게 하는 짧은 시간 동안 수행 되어야 합니다.

현재 실험적인 접근 한다는 점에서 우리가 거시적인 온도 효율적으로 제어 하지는 강철 반응 배 내 로컬 온도 모른다 한계 있다. 우리는 또한 현재 연 삭 과정 구조 순서는 결정 고체에 크리스탈 형태학의 정도를 의미 하는 결정의 진화를 모니터링 하는 수 없습니다. Nanocrystalline 분말에서 결정은 주로 변이 안정성에 결정적인 영향을 미칠 수 있는 평균 결정 크기를 관련이 있습니다. 25 이 분야에서 개선 우리의 능력을 탐구 하 고 이해 하는 기본 프로세스 향상 시킬 크게 것 이다.

공개

저자 공개할 게 없다

감사의 말

자녀와 JKMS는 재정 지원 EPSRC에 감사. 우리는 디자인에 대 한 C. A. 블랜드를 감사 하 고 기계 설치 및 P.도 넬리는 그 라인 더의 자동화의 소프트웨어 디자인에 대 한 반복 연 삭. 우리는 리처드 나이팅게일, 올 리 노리 스와 분쇄 용기 제조에 대 한 기계적 워크숍 "을 버튼을 눌러" 설치에 대 한 솔레노이드 홀더에서 사이먼 Dowe 키스 Parmenter에 화학의 부에 유리 워크숍에서 감사는 유리 샘플 PXRD 슬라이드의 제조입니다. 우리는 단지 연 삭 나사 폐쇄의 수리 및 유지 보수에 대 한 C. A. 영 감사 합니다. 우리는 화학의 부에 PXRD 장비의 사용에 대 한 교수 빌 존스와 그의 실험실 시설 사용에 대 한 교수 크리스 헌터 감사합니다. 우리는 부의 지구 과학 (길) 지원에 대 한 감사합니다.

자료

NameCompanyCatalog NumberComments
Bis(2-nitrophenyl) disulfide named 1-1Aldrich215228-25G[1155-00-6]
(98%)
Bis(4-chlorophenyl) disulfide named 2-2TCID0360[1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (dbu)Acros Organics160610250[6674-22-2]
(>97.5 % by GC)
2-nitrophenyl-4-chlorophenyl-disulfide named 1-2in house synthesisSynthesised by ball mill grinding: 1:1 of 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Form Ain house synthesisPolymorph of 1-2 prepared by ball mill neat grinding
Form Bin house synthesisPolymorph of 1-2 prepared by ball mill liquid assisted grinding
Formic AcidScientific Laboratory Supplies56302-50ML[64-18-6]
Mass spectrometry grade
Trifluoroacetic acid (TFA)ThermoFisher85183[76-05-1]
Reagent-Plus 99%
Water (H2O)RathburnW/0106/PB17[7732-18-5]
HPLC gradient analysis grade used also for HPLC analysis
Acetonitrile (MeCN),Merck160610250[75-05-8]
Hypergrade for LCMS grade LiChrosolv used also for HPLC analysis
AcetoneFisher ScientificA/0606/17[67-64-1]
HPLC grade
Methanol (MeOH)Fisher ScientificM/4062/17[67-56-1]
LCMS grade
Ethanol (EtOH)Sigma Aldrich15727-5L[64-17-5]
laboratory reagent, absolute,
isopropanol (IPA)Fisher ScientificP/7508/17[67-63-0]
HPLC grade
Tetrahydrofurane (THF)Acros Organics268290010[109-99-9]
For HPLC; 99%8, unstabilised
Ethyl acetate (EtOAc)Fisher ScientificE/0906/15[141-78-6]
Chloroform (CHCl3,)Fisher ScientificC/4966/17[67-66-3]
HPLC grade, stabilised with amylene
Dichloromethane (DCM)Fisher ScientificD/1857/17[75-09-2]
HPLC grade, unstabilised
Dimethylformamide (DMF)Alfa Aesar22915[68-12-2] very toxic
HPLC grade 99+% pure
Dimethylsulfoxide (DMSO)Alfa Aesar36480[67-68-5] very toxic
ACS, 99.9% min
CyclohexaneFisher ScientificC/8936/15[110-82-7]
HPLC grade, 99.8+%
TolueneFisher Scientific LtdT/2306/15[108-88-3]
HPLC grade
BenzeneSigma Aldrich401765[71-43-2]
puriss pa reagent
5 -120 mL automatic pipetteSartoriusPicus eLinesystematic error in specification:
for 120mL is ±0.48 mL,
for 60 mL is ±0.36 mL,
for 12 mL is ±0.24 mL
VIAL screw clear 1.5ml + CAP bakelite solid screw PTFE lined for 10mm vialJaytee BiosciencesJW41110 +
JW43927		Capped vial used for validating accuracy and precision of dispensed solvent
Crystal Structural DatabaseThe Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC)Cambridge Structural Database (CSD)Containing over 900,000 entries from x-ray and neutron diffraction analyses
powder X-ray diffractometerPanalyticalX-Pert PRO MPDEquipped with an X’Celerator detector with Cu Kα radiation
powder X-ray diffractometer data Collector softwarePanalyticalX’Pert HighScore Plus v3.0solftware package used to adquire the PXRD data
Rietveld refinement software including Scherrer equationBRUKERVersion 6 of TOPAS-AcademicTo prepare phase composition and crystal size from PXRD scans
HPLC equipmentAgilentHP1200 Series modular HPLC systemHPLC high pressure binary pump, autosampler, Peltier type column oven with 6 µL heat exchanger and Diode Array Detector with a semi-micro flow cell (1.6uL, 6mm pathlength).
HPLC columnAgilent1.8mm Zorbax XDB C18,(4.6mm ID × 50 mm length)
Ball mill grinderRetschMM400modified: replaced safety cover for external safety screen
14 mL snap closure stainless steel jarsIn housemanuctured from 316 stainless steel
14 mL screw closure stainless steel jarsIn housemanuctured from 316 stainless steel -
contains a PTFE washer
Stainless steel ball bearings:Dejay Distribution Ltd7.0 mm (1.37g)Stainless Steel Balls A.I.S.I. 420 Carbon (0.25/0.35%) & Chromium (12/14%)
"Push a Button" softwareDeveloped at Department of ChemistryWritten in Visual Basic. It activates an electronically controlled switch (relay).
"Push a Button" SolenoidMagnet SchultzType 609RP
12 Volt DC		609RP (RP stands for)
R - for spring-return
P - for push-rod
"Push a Button"
Solenoid holder		Department of ChemistryTo hold solenoid over START button on the MM400
"Push a Button" RelayKM TronicUSB one relayUSB Relay Controller - One Channel - HyperTerminal ASCII commands. Connection to a PC's USB port using VCP (Virtual COM port).
re-usable adhesive puttyBostikBlu-TackUsed to hold the jar fixed on the bench.

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