We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.

<ol>
	<li>Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Exploitation+of+the+Catalytic+Site+and+150+Cavity+for+Design+of+Influenza+A+Neuraminidase+Inhibitors.">Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors.</a> J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).</li><li>Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Total+Synthesis+of+Aeruginosin+98B.">Total Synthesis of Aeruginosin 98B.</a> J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).</li><li>Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. 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The authors have nothing to declare.

clavatadine Aを準備するための初期の努力は、この場合には、端末アジドた適切なアミン前駆体からグアニジニルに伝統的な、間接的なアプローチを入隊しました。この取り組みの中心には、カルバミン酸部分を構築するために、分子の2つの半分の労働組合でした。残念ながら、すべての計画後期グアニジニルを見越してアジド化を実現する試みが失敗に終わった。25,26これらの挫折は、市販の物質からの直接グアニジニルによって、単一の工程で調製することができた化合物7の追求を、インスピレーション。この方法は、従来全合成に使用されていたが、この場合には、直接的なアプローチは、中間、高度な合成に保護されたグアニジンの機能をインストールするには、無数の試みの中で遭遇する重要な行き詰まりを回避。27-29 この直接aminoguanidinylationアプローチの適用は、pから始まりました知られているN、高収率でグッドマンの試薬​​（6）と1,4-ブタンジアミンからN&#39; -ジBoc保護グアニジン7（5）の賠償金。3,6,30保護されたグアニジン7の末端アミンを変換しました二相性溶媒混合トリホスゲンに曝露することによって反応性イソシアネート8。最後から二番目の合成変換において3、求電子性イソシアネート8は、化合物9内の中央カルバメート結合を形成するために、2,4- dibromohomogentisic酸ラクトン（3）で処理しました。 3最後に、タンデムラクトン加水分解及びグアニジン脱保護はclavatadineのA（10）、収率93％でを提供するために、希薄酸性条件下で発生しました。3全体の4段階合成（最長線状配列）のための全体的な収率は41から43パーセントである。3 に記載の各化学反応のため水性媒体中で行われていなかったプロトコルは、高純度、水分を含まない溶媒を使用することは重要でした。これらの変換の間に形成される反応性中間体のいくつかは、おそらく分解をもたらす、外来水と反応します。 （6）グッドマンの試薬 ​​が市販されているものの、その実質的なコストや合成の相対的な容易さは、その製造合理的な選択しました。公開されている手順に記載されているように、再び、各試薬および骨の折れる温度制御を蒸留することによって水分を最小化することは、その合成に成功するために重要であった。11 生物学的に関連するアミノグアニジン含有化合物の合成のためのこの直接的なアプローチに固有の便宜にもかかわらず、この方法には限界があります。異なるアミン保護グループを使用すると、この直接グアニジニル方法で可能であるが、全体的な成功は、常に選択した保護基の戦略に依存します。主に、第マスクされたグアニジンは、後続のすべての合成工程を通じて無傷のままでなければならないので、アミノグアニジン保護基の電子の選択は、かなりの配慮が必要です。また、高度な標的分子は、適切な時間にグアニジン脱保護のために必要な条件および試薬に耐えることができなければなりません。 clavatadine A（10）の合成において、酸感受性のBoc基は酸性環境を必要とし、または作成反応の回避を必要とグアニジンを保護するために使用されました。この場合、ラクトンを加水分解するために酸性条件を採用する必要性は、酸がBocカルバメートを切断する便利な手段であるという事実に最適であった。31 clavatadine Aはこのアプローチを披露するための理想的なテンプレートを代表しているが、直接のグアニジニルは影響を受けやすいでなければなりません多くの他の天然及び非天然​​の有機分子の調製。この目的のために、努力はいくつかの非天然のアナを準備するために我々の研究室で行われていますヒト血液凝固第XIa因子の可逆的かつ選択的な、天然物ベースの阻害剤を開発する創薬プログラムの一部としてclavatadine Aのlogues。32 どのような伝統的な、間接的なアプローチよりも、この直接法潜在的に優れて作ることは、所望のグアニジンの機能をインストールする前に複数回を保護し、末端アミンを脱保護する必要性を除去すること、複数のステップによる有機合成経路を短縮することができるということです。伝統的な、間接的なグアニジニル方法は、サキシトキシンのルーパーの最近の全合成に示すような、効果的であるが、合成の余分なステップを含めることは、時間集約的であり、潜在的に全体の収率を低下させることができる。33また、直接グアニジニルの値がありましたこの全合成が報告された合成よりも2段階短かったAとB phidianidine 1,2,4-オキサジアゾール含有天然物の最近の全合成で強調表示スナイダーおよび共同研究者により前年1。4,34 将来的には、直接グアニジニル方法は様々グアニジン保護基の探査に向けて、必然的に、拡張され、異なるアミノグアニジン含有足場上でテストする必要があります。 Clavatadine AとphidianidineのAとBの両方グアニジン官能基をマスクするためのBoc保護基を使用します。この方法の精緻化の次の段階は、より高い収率が得られるかどうかを確認するために異なる保護基と同じ反応をしようとするだろう。Pfefferの、35ルーパー、36と長澤37で4最近の研究は、アミノグアニジンの様々な保護基ことを示唆していますBocでの他に、例えば、Cbzで、同様のCbz誘導体として参加することができます。別のアプローチは、アミノグアニジン骨格上の2つの異なる保護基の使用を含むであろう。直交反応性を有する慎重に選ばれたマスキンググループはsurvivするアミノグアニジンを可能にすることができます無傷の他方を残し、一方の保護基を開裂電子反応条件。結論として38は 、clavatadine Aおよびその変形の全合成のために使用される直接グアニジニル方法は、新たに発見されたグアニジンを含有する天然物と設計医薬品を合成するために使用することができる。39 、40

このビデオの目的は、端末グアニジン構造を作るために、直接、早期グアニジニルメソッドを使用するより、実用的な迅速、かつ有機合成における伝統的なグアニジニル方法よりも効率的である方法を示すことです。アミノ酸アルギニンに見られるグアニジン官能基は、多くの複雑な天然物及び医薬品における重要な構成要素です。天然産物および小分子を含む新たなグアニジンの発見および設計は、より効率的なグアニジニル方法の必要性を確立します。一般的に使用される遠回りのアプローチは、合成の遅い段階でマスクされていない潜在グアニジン前駆体の導入を提供しています。これとは対照的に、簡単な戦術は、合成経路における初期の第一級アミンに保護されたグアニジンをインストールします。 グアニジンの反応性質は、一般的に、適切な保護基戦略なしに日常的な使用からそれらを排除します。伝統的に、方法グアニジンを追加する官能基は、合成の終わりにグアニジンを添加すること、続いて複数の保護ステップを含ん間接的なアプローチを含みました。最近の二つの合成は、間接的なグアニジニル1,2に固有の欠点を示しています。本明細書で報告ダイレクトメソッドは、指定された分子の合成の初期に第一級アミンと、保護グアニジン試薬を反応させ、次いで、合成の終了時に、それを脱保護することを含みます。この戦略は、生物学的に活性海洋アルカロイドの最近の全合成に正常にデプロイされたが、Aとphidianidine AとB 3,4を clavatadine。 この直接グアニジニル方法はグアニジニルの伝統的な方法よりもその利点を持っていないが、それはまだその欠点を有しています。保護されたグアニジンを用いた保護基に依存して生き残ることができる化学的条件。これらの潜在的な欠点にもかかわらず、直接グアニジニル法が可能な戦略であります複雑な有機分子の合成に使用するための第一級アミンに、端末グアニジンを追加します。

<table><tbody><tr><td>Chloroform-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane; Caution: toxic</td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxide-d&lt;sub&gt;6&lt;/sub&gt;</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane</td></tr><tr><td>sodium thiosulfate pentahydrate</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S8503-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>sodium sulfate, anhydrous</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>silica gel</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td><td>Merck, Grade 60, 230-400 mesh</td></tr><tr><td>washed sea sand</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>hexane</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>Caution: flammable</td></tr><tr><td>ethyl acetate</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>methylene chloride</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>sodium chloride</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>sodium bicarbonate</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>acetic acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>hydrochloric acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>Caution: Corrosive</td></tr><tr><td>bromine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>&gt;99.99% trace metals basis; Caution: Corrosive, causes severe burns</td></tr><tr><td>hydrobromic acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48% aqueous; Caution: Corrosive</td></tr><tr><td>2,5-dimethoxyphenylacetic acid</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>chloroform</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>Caution: Toxic</td></tr><tr><td>tetrahydrofuran</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>Caution: highly flammable</td></tr><tr><td>&lt;em&gt;N,N&lt;/em&gt;-diisopropylethylamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>Caution: Corrosive</td></tr><tr><td>triethylamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>Caution: Corrosive</td></tr><tr><td>3 Angstrom molecular sieves</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>calcium hydride</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>Caution: Corrosive, reacts violently with water</td></tr><tr><td>ammonium molybdate</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>phosphomolybdic acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>cerium(IV) sulfate</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-butanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-butanediamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use</td></tr><tr><td>triphosgene</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>Caution: Highly Toxic</td></tr><tr><td>methanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>sodium acetate</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxide-d&lt;sub&gt;6&lt;/sub&gt;</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>Anhydrous, 99.9% D</td></tr><tr><td>sodium hydroxide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>Caution: Corrosive</td></tr><tr><td>guanidine hydrochloride</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>Caution: Toxic, Corrosive</td></tr><tr><td>di-tert-butyl dicarbonate</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use</td></tr><tr><td>trifluoromethanesulfonic anhydride</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%, anhydrous; Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive</td></tr></tbody></table>

a direct, early stage guanidinylation protocol for the synthesis of complex aminoguanidine-containing natural products

グアニジン官能基、アミノ酸アルギニン、生命の基本的なビルディングブロックの1つの中で最も目立つように表示は、多くの複雑な天然物及び医薬品に見出される重要な構成要素です。新しいグアニジン含有天然物と設計された小型分子の継続的な発見のために、迅速かつ効率的なグアニジニル方法は、合成および医薬品有機化学者に関心のあります。グアニジンの求核及び塩基性が、その後の化学変換に影響を与える可能性があるため、伝統的な、間接的なグアニジニルは、一般的に追求されています。間接的な方法は、一般に、アジド、フタルイミド、またはカルバメートなどの潜在アミン前駆体を含む複数の保護ステップを採用します。これらの回りくどい方法を回避し、早期の合成配列で直接グアニジニル反応を採用することにより、実現するclavatadine Aのバックボーンを含む線形端末グアニジンを偽造することが可能でしたこの強力なXIa因子阻害剤の短期および合理化合成。実際には、塩酸グアニジンが来て、合成手順を生き残るために最適化されて慎重に構築保護アレイに詳述されています。 clavatadine Aの製造において、市販のジアミンの直接グアニジニルは、その合成から2不要な手順を排除しました。知らグアニジン保護基の多種多様と相まって、直接グアニジニルは、合成化学者のツールボックスの家を見つける方法に固有の簡潔かつ効率的な実用性をevinces。

トリホスゲンとの反応、続いて市販のαの直接グアニジニル、ωジアミンは、clavatadineのAの直線部分のような反応性イソシアネート8に （ 図1B）を得ました 。この二段階反応シーケンスの収率は、95％以上常に高いです。グッドマンによって記載されているようにグアニジニル試薬6は正確に調製した。11,24 イソシアネート8は、有機塩基Nの触媒量の存在下で（その合成は図1aに示されている）二臭素化フェノール3と組み合わせた場合、Nジイソプロピルエチルアミンは、カルバメート形成は、中程度の収率で化合物9（ 図1c）を得ました 。反応混合物のアリコートを、15分後に採取し、後処理しました。この混合物SHのIR分析イソシアネートが完全に消費されたことを負って。反応収率が高くない理由は、このデータでは、不明です。クロマトグラフィー後ジブロモ3の再単離は、おそらく、反応条件下で分解イソシアネート、または製品の一部が部分的に後処理またはクロマトグラフィーの間に加水分解していることを示唆しています。最後に、酸性条件下でラクトンの加水分解は、最終的な分子、clavatadine A（10）（ 図1D）につながる保護基をグアニジンの脱保護を伴っていました。合成の任意の段階でメタノールへのベンゾフラノン含有分子の曝露は常にラクトンの不可逆的なメタノリシスにつながりました。従って、小さなアルコール類との接触は避けるべきです。 図2-8は、製剤本明細書に記載される各化合物の構造を確認NMRまたはIRスペクトルを含みます。目の比較その合成前駆体のNMRスペクトルとそれぞれ合成した化合物EのNMRスペクトルは、準備された分子の同一性を確認する構造変化を明らかにする。各NMRスペクトルは、準備された分子内で一意の水素原子の各グループと各スペクトル共振用の可能性が高いか確認割り当てを示す矢印で飾られています。さらに他の場所で公開されている合成された分子内構造の割り当てを確認し、サポートするデータ追加。3 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig1.jpg" /> 直接、早期のグアニジニルアプローチによるclavatadine A（10）の 図1の ステップワイズ合成。スキームの広告は、直接、早期のグアニジニルアプローチによってclavatadine A（10）の調製のための化学反応物と反応条件のシーケンスを示しています。 ARの（a）の合成omatic部、2,4- dibromohomogentisic酸ラクトン（3）。直接グアニジニルによって直線部分の（b）の合成、8イソシアネート、。 （C）芳香族および線形サブユニットを融合カルバメート形成反応。 （d）の酸性加水分解clavatadine A（10）の塩酸塩につながるカルバメート9のBOC脱保護。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig2.jpg" /> （7）化学シフトおよび可視プロトンシグナルの相対的な統合に係る。数値は、スペクトルの上下に標識された直鎖状化合物のジ-Boc -アグマチンの準備を確認し 、図2 プロトンNMRスペクトルそれぞれ;ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig3.jpg" /> 直鎖状化合物ジ-Boc -アグマチンイソシアネート（8）の製造を確認し 、図3の プロトンNMRスペクトルの化学シフトと可視プロトンシグナルの相対的な統合に関連する数値は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <pキープtogether.withinページ= &quot;1&quot;&gt;：FOクラス= &quot;jove_content&quot; <img alt="図4" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig4.jpg" /> 直鎖状化合物ジ-Boc -アグマチンイソシアネートの製造を確認し 、図4 の赤外線（IR）スペクトルは、（8）の結合吸収の波数に係る数値は、スペクトルの下に標識されたが、横軸上にあります。化合物8の特徴イソシアネートストレッチは2265センチメートルで見つけることができる-1。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図5" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig5.jpg" /> 図5 プロトンNMRスペクトルをCDCl 3中、カルバメート9の準備を確認した。数値は、化学シフト及び可視PRの相対的な統合に関連<html> oton信号は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig5large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図6" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig6.jpg" /> 図6プロトンNMRスペクトルをDMSO-dを 6 に、カルバメート9の準備を確認し 、化学シフト及び可視プロトンシグナルの相対的な統合に係る数値は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。そして、知られている不純物は、関連する各ピークの上に記載されています。ANK &quot;&gt;この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。 <img alt="図7" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig7.jpg" /> 図7プロトンNMRスペクトルをDMSO-dを 6 に、clavatadineのA（10）の調製を確認し 、化学シフト及び可視プロトンシグナルの相対的な統合に係る数値は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig7large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図8" src="/files/ftp_upload/53593/53593fig8.jpg" /> 図8. カーボン（13 </sup&gt; C）NMRスペクトルDMSO-dの 6 中clavatadine A（10）の製造を、確認した 。化学シフトに関連する数値は、スペクトル3の上にラベル付けされている。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53593/53593fig8large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

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A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.

複雑なアミノグアニジン含有天然物の合成のための直接、早期グアニジニルプロトコル

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Chemistry

10.6K ビュー.  Central Washington University. Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol. 

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Modification and Functionalization of the Guanidine Group by Tailor-made Precursors

The guanidine group is one of the most important pharmacophoric groups in medicinal chemistry. The only amino acid carrying a guanidine group is arginine. In this article, an easy method for the modification of the guanidine group in peptidic ligands is provided, with an example of RGD-binding integrin ligands. It was recently demonstrated that the distinct modification of the guanidine group in these ligands allows for the selective modulation of the subtype (e.g., between the subtypes &#945;v and &#945;5). Moreover, a formerly unknown strategy for the functionalization via the guanidine group was demonstrated, and the synthetic approach is reviewed in this document. The modifications described here involve terminally (N&#969;) alkylated and acetylated guanidine groups. For the synthesis, tailor-made precursor molecules are synthesized, which are then subjected to a reaction with an orthogonally deprotected amine to transfer the pre-modified guanidine group. For the synthesis of alkylated guanidines, precursors based on N,N&#8242;-Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine are used to synthesize acylated compounds, the precursor of choice being a correspondingly acylated derivative of N-Boc-S-methylisothiourea, which can be obtained in one- and two-step reactions.

A protocol for the synthesis of alkyl-modified guanidines based on the use of the corresponding precursors is presented.

オーダーメイドの前駆体によってグアニジン基の修飾と機能化

The guanidine group is one of the most important pharmacophoric groups in medicinal chemistry. The only amino acid carrying a guanidine group is arginine. ...

生化学

Hydrolysis of a Ni-Schiff-Base Complex Using Conditions Suitable for Retention of Acid-labile Protecting Groups

Unnatural amino acids, amino acids containing side-chain functionalities not commonly seen in nature, are increasingly found in synthetic peptide sequences. Synthesis of some unnatural amino acids often includes the use of a precursor consisting of a Schiff-base stabilized by a nickel cation. Unnatural side-chains can be installed on an amino acid backbone found in this Schiff-base complex. The resulting unnatural amino acid can then be isolated from this complex using hydrolysis of the Schiff-base, typically by employing reflux in strongly acidic solution. These highly acidic conditions may remove acid-labile side-chain protecting groups necessary for the unnatural amino acids to be used in microwave-assisted solid-phase peptide synthesis. In this work, we present an efficient hydrolysis and subsequent Fmoc protection of an amino acid isolated from a Ni-Schiff base complex. Hydrolysis conditions presented in this work are suitable for retention of acid-labile side-chain protecting groups and may be adaptable to a variety of unnatural amino acid substrates.

Here, we present an efficient hydrolysis and subsequent Fmoc protection of an amino acid isolated from a Ni-Schiff-base complex. Hydrolysis conditions presented here are suitable for use when retention of acid-labile side-chain protecting groups is required. This technique may be adaptable to a variety of unnatural amino acid substrates.

酸に不安定な保護基を保持するのに適したNi-シッフ塩基錯体の使用条件の加水分解

Unnatural amino acids, amino acids containing side-chain functionalities not commonly seen in nature, are increasingly found in synthetic peptide ...

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of trifluoromethoxylated aromatic compounds remains a formidable challenge in organic synthesis. Conventional approaches often suffer from poor substrate scope, or require use of highly toxic, difficult-to-handle, and/or thermally labile reagents. Herein, we report a user-friendly protocol for the synthesis of methyl 4-acetamido-3-(trifluoromethoxy)benzoate using 1-trifluoromethyl-1,2-benziodoxol-3(1H)-one (Togni reagent II). Treating methyl 4-(N-hydroxyacetamido)benzoate (1a) with Togni reagent II in the presence of a catalytic amount of cesium carbonate (Cs2CO3) in chloroform at RT afforded methyl 4-(N-(trifluoromethoxy)acetamido)benzoate (2a). This intermediate was then converted to the final product methyl 4-acetamido-3-(trifluoromethoxy)benzoate (3a) in nitromethane at 120 &#176;C. This procedure is general and can be applied to the synthesis of a broad spectrum of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives, which could serve as useful synthetic building blocks for the discovery and development of new pharmaceuticals, agrochemicals, and functional materials.

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

の合成のためのプロトコル<em&gt;オルソ</em&gt; -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

化学

Enzymatic Cascade Reactions for the Synthesis of Chiral Amino Alcohols from L-lysine

Amino alcohols are versatile compounds with a wide range of applications. For instance, they have been used as chiral scaffolds in organic synthesis. Their synthesis by conventional organic chemistry often requires tedious multi-step synthesis processes, with difficult control of the stereochemical outcome. We present a protocol to enzymatically synthetize amino alcohols starting from the readily available L-lysine in 48 h. This protocol combines two chemical reactions that are very difficult to conduct by conventional organic synthesis. In the first step, the regio- and diastereoselective oxidation of an unactivated C-H bond of the lysine side-chain is catalyzed by a dioxygenase; a second regio- and diastereoselective oxidation catalyzed by a regiodivergent dioxygenase can lead to the formation of the 1,2-diols. In the last step, the carboxylic group of the alpha amino acid is cleaved by a pyridoxal-phosphate (PLP) decarboxylase (DC). This decarboxylative step only affects the alpha carbon of the amino acid, retaining the hydroxy-substituted stereogenic center in a beta/gamma position. The resulting amino alcohols are therefore optically enriched. The protocol was successfully applied to the semipreparative-scale synthesis of four amino alcohols. Monitoring of the reactions was conducted by high performance liquid chromatography (HPLC) after derivatization by 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene. Straightforward purification by solid-phase extraction (SPE) afforded the amino alcohols with excellent yields (93% to &#62;95%).

Chiral amino alcohols are versatile molecules for use as scaffolds in organic synthesis. Starting from L-lysine, we synthesize amino alcohols by an enzymatic cascade reaction combining diastereoselective C-H oxidation catalyzed by dioxygenase followed by cleavage of the carboxylic acid moiety of the corresponding hydroxyl amino acid by a decarboxylase.

L リジンから光学活性アミノ アルコールの合成酵素連鎖反応

Amino alcohols are versatile compounds with a wide range of applications. For instance, they have been used as chiral scaffolds in organic synthesis. ...

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the aziridine ring. The utility of bicyclic aziridinium ions, specifically 1-azoniabicyclo[3.1.0]hexane and 1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane tosylate highlighted in the aziridine ring openings by the nucleophile with the release of the ring strain to yield the corresponding ring-expanded azaheterocycles such as pyrrolidine, piperidine and azepane with diverse substituents on the ring in regio- and stereospecific manner. Herein, we report a simple and convenient method for the preparation of the stable 1-azabicyclo[4.1.0]heptane tosylate followed by selective ring opening via a nucleophilic attack either at the bridge or at the bridgehead carbon to yield piperidine and azepane rings, respectively. This synthetic strategy allowed us to prepare biologically active natural products containing piperidine and azepane motif including sedamine, allosedamine, fagomine and balanol in highly efficient manner.

Bicyclic aziridinium ions such as 1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane tosylate were generated from 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]aziridine, which was utilized for the preparation of substituted piperidines and azepanes via regio- and stereospecific ring-expansion with various nucleophiles. This highly efficient protocol allowed us to prepare diverse azaheterocycles including natural products such as fagomine, febrifugine analogue and balanol.

安定した二環性 Aziridinium イオンと開環の Azaheterocycles の合成のための準備

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

Facile Protocol for the Synthesis of Self-assembling Polyamine-based Peptide Amphiphiles (PPAs) and Related Biomaterials

Polyamine-based Peptide Amphiphiles (PPAs) are a new class of self-assembling amphiphilic biomaterials-related to the peptide amphiphiles (PAs). Traditional PAs possess charged amino acids as solubilizing groups (lysine, arginine), which are directly connected to a lipid segment or can contain a linker region made of neutral amino acids. Tuning the peptide sequence of PAs can yield diverse morphologies. Similarly, PPAs possess a hydrophobic segment and neutral amino acids, but also contain polyamine molecules as water solubilizing (hydrophilic) groups. As is the case with PAs, PPAs can also self-assemble into diverse morphologies, including small rods, twisted nano-ribbons, and fused nano-sheets, when dissolved in water. However, the presence of both primary and secondary amines on a single polyamine molecule poses a significant challenge when synthesizing PPAs. In this paper, we show a simple protocol, based on literature precedents, to achieve a facile synthesis of PPAs using solid phase peptide synthesis (SPPS). This protocol can be extended to the synthesis of PAs and other similar systems. We also illustrate the steps that are needed for cleavage from the resin, identification, and purification.

Facile Protocol for the Synthesis of Self-assembling Polyamine-based Peptide Amphiphiles PPAs and Related Biomaterials

The synthesis of polyamine-based peptide amphiphiles (PPAs) is a significant challenge due to the presence of multiple amine nitrogens, which requires judicious use of protecting groups to mask these reactive functionalities. In this paper, we describe a facile method for the preparation of these new class of self-assembling molecules.

自己組織化ペプチドのポリアミンによる両親媒性物質 (Ppa の) と関連生体材料の合成のための安易なプロトコル

Polyamine-based Peptide Amphiphiles (PPAs) are a new class of self-assembling amphiphilic biomaterials-related to the peptide amphiphiles (PAs). ...

Synthesis and Structure Determination of &#181;-Conotoxin PIIIA Isomers with Different Disulfide Connectivities

Peptides with a high number of cysteines are usually influenced regarding the three-dimensional structure by their disulfide connectivity. It is thus highly important to avoid undesired disulfide bond formation during peptide synthesis, because it may result in a completely different peptide structure, and consequently altered bioactivity. However, the correct formation of multiple disulfide bonds in a peptide is difficult to obtain by using standard self-folding methods such as conventional buffer oxidation protocols, because several disulfide connectivities can be formed. This protocol represents an advanced strategy required for the targeted synthesis of multiple disulfide-bridged peptides which cannot be synthesized via buffer oxidation in high quality and quantity. The study demonstrates the application of a distinct protecting group strategy for the synthesis of all possible 3-disulfide-bonded peptide isomers of &#181;-conotoxin PIIIA in a targeted way. The peptides are prepared by Fmoc-based solid phase peptide synthesis using a protecting group strategy for defined disulfide bond formation. The respective pairs of cysteines are protected with trityl (Trt), acetamidomethyl (Acm), and tert-butyl (tBu) protecting groups to make sure that during every oxidation step only the required cysteines are deprotected and linked. In addition to the targeted synthesis, a combination of several analytical methods is used to clarify the correct folding and generation of the desired peptide structures. The comparison of the different 3-disulfide-bonded isomers indicates the importance of accurate determination and knowledge of the disulfide connectivity for the calculation of the three-dimensional structure and for interpretation of the biological activity of the peptide isomers. The analytical characterization includes the exact disulfide bond elucidation via tandem mass spectrometry (MS/MS) analysis which is performed with partially reduced and alkylated derivatives of the intact peptide isomer produced by an adapted protocol. Furthermore, the peptide structures are determined using 2D nuclear magnetic resonance (NMR) experiments and the knowledge obtained from MS/MS analysis.

Cysteine-rich peptides fold into distinct three-dimensional structures depending on their disulfide connectivity. Targeted synthesis of individual disulfide isomers is required when buffer oxidation does not lead to the desired disulfide connectivity. The protocol deals with the selective synthesis of 3-disulfide-bonded peptides and their structural analysis using NMR and MS/MS studies.

合成と異なる二硫化接続と μ-コノトキシン PIIIA 異性体の構造決定

Peptides with a high number of cysteines are usually influenced regarding the three-dimensional structure by their disulfide connectivity. It is thus ...

The Synthesis of RGD-functionalized Hydrogels as a Tool for Therapeutic Applications

The use of polymers as biomaterials has provided significant advantages in therapeutic applications. In particular, the possibility to modify and functionalize polymer chains with compounds that are able to improve biocompatibility, mechanical properties, or cell viability allows the design of novel materials to meet new challenges in the biomedical field. With the polymer functionalization strategies, click chemistry is a powerful tool to improve cell-compatibility and drug delivery properties of polymeric devices. Similarly, the fundamental need of biomedicine to use sterile tools to avoid potential adverse-side effects, such as toxicity or contamination of the biological environment, gives rise to increasing interest in the microwave-assisted strategy.
The combination of click chemistry and the microwave-assisted method is suitable to produce biocompatible hydrogels with desired functionalities and improved performances in biomedical applications. This work aims to synthesize RGD-functionalized hydrogels. RGD (arginylglycylaspartic acid) is a tripeptide that can mimic cell adhesion proteins and bind to cell-surface receptors, creating a hospitable microenvironment for cells within the 3D polymeric network of the hydrogels. RGD functionalization occurs through Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition. Some PAA carboxyl groups are modified with an alkyne moiety, whereas RGD is functionalized with azido acid as the terminal residue of the peptide sequence. Finally, both products are used in a copper catalyzed click reaction to permanently link the peptide to PAA. This modified polymer is used with carbomer, agarose and polyethylene glycol (PEG) to synthesize a hydrogel matrix. The 3D structure is formed due to an esterification reaction involving carboxyl groups from PAA and carbomer and hydroxyl groups from agarose and PEG through microwave-assisted polycondensation. The efficiency of the gelation mechanism ensures a high degree of RGD functionalization. In addition, the procedure to load therapeutic compounds or biological tools within this functionalized network is very simple and reproducible.

We present a protocol for the synthesis of RGD-functionalized hydrogels as devices for cell and drug delivery. The procedure involves copper catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) between alkyne-modified polyacrylic acid (PAA) and a RGD-azide derivative. The hydrogels are formed using microwave-assisted polycondensation and their physicochemical properties are investigated.

治療用途のためのツールとしてのRGD官能ヒドロゲルの合成

The use of polymers as biomaterials has provided significant advantages in therapeutic applications. In particular, the possibility to modify and ...

生物工学

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very difficult and laborious to make aziridines in optically pure forms on a large scale to apply asymmetric synthesis of aza compounds. Fortunately, we successfully achieved both enantiomers (2R)- and (2S)-aziridine-2-carboxylates with the electron-donating &#945;-methylbenzyl group at the ring nitrogen as non-activated aziridines. These starting aziridines have two distinct functional groups-highly reactive three-membered ring and versatile carboxylate. They are applicable in ring-opening or ring-transformation with aziridine and in functional group transformation to others from carboxylate. Both of these enantiomers were utilized in the preparation of biologically important amino acyclic and/or aza-heterocyclic compounds in an asymmetric manner. Specifically, this report describes the first expedient asymmetric synthesis of both enantiomers of 5, 6-dihydrouracil-type marine natural products biemamide B and D as potential TGF-&#946; inhibitors. This synthesis consisted of regio- and the stereoselective ring-opening reaction of aziridine-2-carboxylate and subsequent formation of 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. One more example in this protocol dealt a highly stereoselective Mukaiyama reaction of aziridine-2-carboxylate and silyl enol ether, following intramolecular aziridine ring-opening to provide easy and facile access to (-)-epiallo-isomuscarine.

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

In this study, we prepare both enantiomers of aziridine-2-carboxylate, which are used in the asymmetric synthesis of alkaloids, including biemamide B and D, and (-)-epiallo-isomuscarine.

エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドB、D、および エピアロイソムスカリンの合成

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

Preparation of 1&deg; Amines: Azide Synthesis

Direct alkylation of ammonia produces polyalkylated amines, along with a quaternary ammonium salt. To exclusively prepare primary amines, the azide synthesis method can be used.
Azide ions act as good nucleophiles and react with unhindered alkyl halides to form alkyl azides. Alkyl azides do not participate in further nucleophilic substitution reactions, thereby eliminating the chances of polyalkylated products. Alkyl azides are reduced by hydride-based reducing agents, like lithium aluminum hydride, or by catalytic hydrogenation to primary amines. The driving force for such reactions is the elimination of nitrogen gas.
Azide synthesis also works with other electrophiles like epoxides to produce amino alcohols through stereoselective ring-opening reactions. Alkyl azides have an explosive nature and must be carefully handled.

Preparation of 1&amp;deg; Amines: Azide Synthesis

1°アミンの調製:アジド合成

Direct alkylation of ammonia produces polyalkylated amines, along with a quaternary ammonium salt. To exclusively prepare primary amines, the azide ...

複雑なアミノグアニジン含有天然物の合成のための直接、早期グアニジニルプロトコル

要約

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