25.14 : Agonisti del recettore glucagone-simile

Le incretine includono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), che stimolano la secrezione di insulina dopo i pasti. Nel diabete di tipo 2, l'efficacia del GIP è ridotta, rendendo il GLP-1 un bersaglio farmacologico praticabile. Il GIP ha origine dal preproGIP.

Il GLP-1, quando somministrato in dosi elevate per via endovenosa, innesca la secrezione di insulina, inibisce il rilascio di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico, riduce l'assunzione di cibo e ripristina la normale secrezione di insulina. Tuttavia, la sua rapida inattivazione da parte dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) ne limita l'uso terapeutico. Sono state implementate due strategie per sfruttare il GLP-1 terapeuticamente: sviluppare agonisti peptidici resistenti al DPP-4 del recettore GLP-1 e creare inibitori DPP-4 a piccole molecole. Un esempio del primo è l'exenatide (Byetta), una variante sintetica dell'exendina-4, che condivide proprietà fisiologiche e farmacologiche con il GLP-1 ma non viene metabolizzata dalla DPP-4, prolungandone l'efficacia. L'exenatide è utilizzata da sola o in combinazione con altri farmaci per la gestione dei pazienti con diabete di tipo 2 che non riescono a raggiungere gli obiettivi glicemici.

Analoghi del GLP-1 resistenti alla degradazione enzimatica e all’eliminazione renale, come dulaglutide (Trulicity), liraglutide (Victoza) e lixisenatide (Adlyxin), sono stati sviluppati per superare le limitazioni del peptide nativo GLP-1. Un altro approccio coinvolge inibitori della DPP-4 come alogliptin (Nesina), linagliptin (Tradjenta), saxagliptin (Onglyza), sitagliptin (Januvia) e vildagliptin (Galvus), che estendono l'azione del GLP-1 e del GIP rilasciati endogenamente. La terapia con GLP-1 sopprime anche la secrezione di glucagone, ritarda lo svuotamento gastrico, inibisce l'alimentazione e fa sì che i pazienti affetti da diabete di tipo 2 si sentano meno affamati. Il meccanismo esatto alla base di questa ridotta sensazione di fame rimane poco chiaro.