25.14 : אגוניסטים לקולטן דמוי גלוקגון

אינקרטינים כוללים את הפפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1) ואת הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז (GIP), שמגרים את הפרשת האינסולין לאחר ארוחות. בסוכרת סוג 2, היעילות של GIP מופחתת, מה שהופך את GLP-1 למטרה טיפולית אפשרית. GIP מקורו פרה-פרו-GIP.

GLP-1, כאשר ניתן במינונים גבוהים דרך הווריד, מגביר את הפרשות האינסולין, מעכב שחרור גלוקגון, מאט את ריקון הקיבה, מפחית צריכת מזון ומשחזר הפרשת אינסולין תקינה. עם זאת, הפירוק המהיר שלו על ידי האנזים דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4) מגביל את השימוש הטיפולי בו. שתי אסטרטגיות יושמו לניצול GLP-1 באופן טיפולי: פיתוח אגוניסטים פפטידים עמידים ל-DPP-4 של הקולטן GLP-1, ויצירת מעכבי DPP-4 עם מולקולה קטנה. דוגמה לאסטרטגיה הראשונה היא אקסנטיד (Byetta), גרסה סינתטית של הפפטיד אקסנדין-4, שמחזיק בתכונות פיזיולוגיות ופרמקולוגיות דומות ל-GLP-1 אך אינו מפורק על ידי DPP-4, מה שמאריך את משך פעולתו. אקסנטיד משמש לבד או בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול במטופלים עם סוכרת סוג 2 שאינם משיגים מטרות גליקמיות.

אנלוגים של GLP-1 עמידים לפירוק אנזימטי ולסילוק כלייתי, כגון דולגלוטיד (Trulicity), לירגלוטייד (Victoza) וליקסיסנטיד (Adlyxin), פותחו כדי להתגבר על מגבלות הפפטיד הטבעי GLP-1. גישה נוספת כוללת מעכבי DPP-4 כמו אלוגליפטין (Nesina), לינאגליפטין (Tradjenta), סקסגליפטין (Onglyza), סיטאגליפטין (Januvia) ווילדגליפטין (Galvus), המאריכים את משך הפעולה של GLP-1 ו-GIP המופרשים אנדוגנית. טיפול ב-GLP-1 גם מעכב הפרשת גלוקגון, מעכב ריקון קיבה, מפחית תיאבון ומעודד תחושת שובע בקרב מטופלים עם סוכרת סוג 2. המנגנון המדויק העומד מאחורי הירידה בתחושת הרעב עדיין אינו ברור.