10.8 : Régulateurs négatifs

Les régulateurs positifs permettent à une cellule de franchir les points de contrôle du cycle cellulaire. Les régulateurs négatifs ont un rôle tout aussi important car ils mettent fin à la progression d’une cellule dans le cycle cellulaire, ou la mettent en pause, jusqu’à ce que la cellule réponde à des critères précis.

Trois des régulateurs négatifs les mieux compris sont p53, p21 et la protéine du rétinoblastome (pRB). Les rôles régulateurs de chacune de ces protéines ont été découverts après que des copies défectueuses aient été trouvées dans des cellules ayant une réplication incontrôlée (c.-à-d. le cancer). Ces protéines exercent la plupart de leurs effets régulateurs au point de contrôle G₁ au début du cycle cellulaire.

P53 influence fortement l’engagement d’une cellule à se diviser. Il répond aux dommages de l’ADN en arrêtant le cycle cellulaire et en mobilisant des enzymes pour réparer les dommages. Si les dommages à l’ADN sont irréparables, p53 peut empêcher la cellule de progresser dans le cycle cellulaire en induisant l’apoptose, ou la mort cellulaire.

Une augmentation de p53 déclenche la production de p21. P21 empêche que la cellule ne passe de la phase G₁ à la phase S du cycle cellulaire en se liant aux complexes CDK/cycline, ce qui inhibe leurs actions régulatrices positives.

La pRB régule négativement le cycle cellulaire en agissant sur différents régulateurs positifs, principalement en réponse à la taille des cellules. La forme active (déphosphorylée) de pRB se lie à des facteurs de transcription, les empêchant d’initier la transcription des gènes et, par conséquent, la production de protéines.

Lorsque la pRB est liée au facteur de transcription E2F, elle inhibe la synthèse des protéines nécessaires pour passer de la phase G₁ à la phase S. À mesure que la cellule grossit, pRB est progressivement phosphorylée jusqu’à ce qu’elle soit inactivée et se détache de E2F. E2F peut alors activer les gènes qui produisent les protéines nécessaires pour passer à l’étape suivante du cycle cellulaire.