Research described here was supported by a grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to S.B.F.

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Publicación y el acceso libre a este manuscrito con el apoyo de Med Associates, Inc.

El desarrollo de las tareas de comportamiento para medir de orden superior constructos cognitivos en los roedores es esencial para avanzar en el conocimiento de la neurobiología de la cognición. Con tareas bien construidos y validados, los roedores pueden ser evaluados en tareas de complejidad que rivalizan con los de los primates o incluso los seres humanos. Aquí hemos demostrado cómo dos aspectos de la función ejecutiva, la estrategia de cambio y el aprendizaje de inversión, pueden ser investigados en roedores utilizando técnicas operantes automatizados. El uso de estas tareas automatizadas, hemos replicado los hallazgos previos en cross-laberinto y las tareas de excavación con respecto a los sustratos neurales de la puesta a punto de cambio y aprendizaje inverso 11,13,18-21,27,29, lo que sugiere que las tareas operantes son evaluaciones válidas de estos construye. Estas tareas automatizadas tienen una serie de beneficios y ventajas con respecto a las tareas no automatizado cruzada laberinto existentes y excavación. Lo más convincente es la tasa superior de la recopilación de datos en la versión operante automatizado. Cadaformación o prueba el día de toma sólo 30-60 minutos, y es totalmente controlado por ordenador que requiere un mínimo de supervisión por el experimentador. Por otra parte, varios animales se pueden probar de forma simultánea con una configuración operante de múltiples cámaras. Cada serie de tareas, de la conformación de hasta el ensayo final, se puede completar en aproximadamente 2-3 semanas. Otra ventaja importante de las tareas automatizadas es el control preciso de la presentación del estímulo, minimizando así la posibilidad de error del experimentador. Por ejemplo, el orden de presentación de la ubicación de referencia en cada ensayo es aleatorio y controlado por el ordenador, y no por un experimentador consultar manualmente un juicio por juicio lista. El tiempo entre los ensayos se mide de forma precisa y consistente, y no se confunde por el tiempo que tarda un experimentador que, por ejemplo, eliminar una rata de la cruz-laberinto o reorganizar los contenedores de excavación. Entrega El refuerzo es automática y no está sujeta a experimentador error (por ejemplo, olvidándose de cebo lacorrecta brazo de una cruz-laberinto). La recolección de datos se mejora de manera similar, con el registro automático de los patrones de respuesta, incluyendo la medición de las latencias de respuesta exactas. En ausencia de otras anomalías de motor, los cambios en las latencias de respuesta pueden ser utilizados para inferir evidencia de alteración de la velocidad de procesamiento y / o para juzgar el nivel de complejidad de una tarea cognitiva 21,22. Las tareas automatizadas también conservan una ventaja importante de las tareas de cross-laberinto: la capacidad para llevar a cabo un análisis detallado de los tipos de errores cometidos en el turno de día o inversión. Distinguir entre los errores de configuración cambiante que replican el día anterior estrategia (perseverative o errores regresivos) y los errores que representan previamente estrategias no probadas (errores nunca reforzadas) puede ayudar en la caracterización de los déficits específicos en la flexibilidad conductual. En particular, los errores de perseveración que ocurren temprano en la prueba reflejan la incapacidad de un animal a abandonar el st anteriorrategy, mientras que más tarde que ocurren errores regresivos refleja la incapacidad del animal para mantener la nueva estrategia una vez que ha cesado la perseveración 20. Errores Nunca reforzadas pueden indicar una falta de adquisición de la nueva estrategia, o una incapacidad para responder de forma sistemática de acuerdo con una regla de 20. Resultados anteriores 16,17,20 demuestran bases neuroanatómicas disociables de estos tipos de errores también son valiosos en la interpretación de los resultados de estas tareas. Nuestros procedimientos se han desarrollado y optimizado para su uso con las ratas. Dicho esto, otros grupos han utilizado procedimientos similares para probar las capacidades establecidas cambiante en ratones 31. Sin embargo, ciertas modificaciones deben ser empleados con ratones para dar cabida a las diferencias entre especies. Estos incluyen ya la presentación de la luz señal visual antes de la extensión de la palanca, la formación de varios días utilizando 30 ensayos / día y la incorporación de un castigo de tiempo de espera después de decisiones incorrectas. Although estas modificaciones hacen de este ensayo de menos susceptibles para su uso con retos farmacológicos, podría ser útil para evaluar la flexibilidad cognitiva en ratones genéticamente alterados (aunque no está claro si estas modificaciones serían preservar la sensibilidad de la corteza frontal de la tarea). Por supuesto, también hay limitaciones a estas tareas. Algunas de estas limitaciones se derivan de la naturaleza automatizada de la tarea, mientras que otras están relacionadas con los parámetros de la tarea en sí. Con respecto a esto último, la tarea de desplazamiento de conjunto descrito aquí (así como la cruz-laberinto configuración cambio de tareas 26) utilizan un conjunto restringido de estímulos y respuestas. A diferencia de la tarea de excavación, en el que nuevos ejemplares (por ejemplo, aromas desconocidos o medios de excavación) pueden ser usados ​​para construir nuevos conjuntos de atención en cada etapa 11,19, la tarea de desplazamiento de conjunto operante requiere necesariamente elegir entre dos estímulos que son familiares para el animales - ya sea la izquierda vs.luz blanca derecha o la izquierda vs. posición correcta. Esto significa que las tareas de configuración cambiante operantes y cross-laberinto implican conflicto respuesta, así como estrategia de cambio, aunque el concepto de cambio de estrategia de la propia a una nueva dimensión de estímulo que antes era irrelevante se conserva 20,23. En una nota relacionada, el set-shifting y reversión operante tareas que se describen aquí no permiten una tercera dimensión de estímulo, como en la tarea de excavación que puede incluir medios de excavación, el olor y la textura de 11,19. Sin embargo, no consideramos esto un defecto fatal, como la tarea de configuración cambiante operante todavía requiere el animal para suprimir la discriminación estrategia previamente relevante y asistir a una dimensión estímulo que antes era ignorado. Además, parece concebible que las modificaciones de los parámetros de los equipos y de la tarea podrían apoyar la adición de una tercera dimensión estímulo, como señales auditivas o de olor, aunque estas adiciones probablemente hacer el aprendizaje más difícil y menos AMEnable a un solo día las pruebas farmacológicas. Por último, una limitación potencial de cualquier tarea basada en operante es la pérdida de información directa sobre el comportamiento de la rata - es decir, el experimentador ya no se observaba la rata. Creemos que las ventajas de la objetividad y la recopilación de datos de velocidad conferidos por la automatización más que compensar esta pérdida, y cámaras montadas en las cámaras operantes son una forma relativamente fácil de restaurar el acceso visual individual si se desea. Hay una serie de pasos que se pueden tomar para maximizar el éxito utilizando estas tareas operantes. En primer lugar, la importancia del manejo de los animales antes del entrenamiento comienza no puede ser exagerada; como con cualquier tarea de comportamiento, animales bien manejados son más fáciles de trabajar, están menos estresados ​​y tienden a producir menos datos variables. En segundo lugar, algunas pruebas piloto puede ser necesaria para determinar el mejor momento del día para llevar a cabo las pruebas; ponemos a prueba durante el ciclo de luz, y encontramos que performance es óptima cuando los animales se prueban cerca del final de este ciclo (por ejemplo, aproximadamente a las 4:00 pm para un ciclo de luz termina en 19:00). En tercer lugar, se debe tener cuidado para confirmar que el rendimiento estable se establece en cada etapa pre-entrenamiento antes de que un animal es avanzada para el siguiente paso. Por ejemplo, un rendimiento consistente y sólido en la etapa de formación palanca retráctil es un excelente predictor del rendimiento de dominio en la tarea de discriminación &quot;set&quot;. En cuanto al equipamiento, a pesar de todos los pasos están automatizados, la intervención del experimentador sigue siendo necesario confirmar que todos los componentes están en buen estado de funcionamiento. Por ejemplo, una verificación de equipos se debe ejecutar al día (o más de una vez al día, si se están probando gran número de animales) para asegurarse de que todas las luces, palancas, y sistemas de entrega de recompensa están en funcionamiento. En particular, el mal funcionamiento de los sistemas de suministro de recompensa (en particular los dispensadores de pellets) pueden afectar drásticamente el rendimiento. Un número inusualmente alto de omisiones enun día determinado puede indicar un problema con el equipo entrega la recompensa, y por lo tanto la salida de datos se debe comprobar todos los días por un experimentador familiarizado con la tarea y los niveles de rendimiento esperados. En ausencia de un mal funcionamiento del equipo, un alto número de omisiones puede indicar otros problemas con la motivación o la salud animal. Si un animal está sano, la restricción de alimentos puede incrementarse a llevar al animal a un 80-85% del peso de la lactancia por un poco de tiempo hasta que el rendimiento se recupere. Estas tareas establecidas cambiantes y de reversión se pueden utilizar en una variedad de paradigmas experimentales. Por ejemplo, los efectos de las manipulaciones tales como lesiones, tratamientos de desarrollo, manipulaciones de la dieta, tratamiento farmacológico a largo plazo, o modificaciones genéticas podrían ser investigados. Mientras que el efecto de un tratamiento en la etapa de puesta en desplazamiento o la reversión puede ser de interés primario, tenga en cuenta que, dado que tales tratamientos crónicos o permanentes necesariamente deben administrarse antes de training comienza, los efectos en múltiples etapas de rendimiento (en particular sobre la discriminación inicial o &quot;set&quot;) también deben ser examinados 21. El uso de manipulaciones agudas, como los tratamientos farmacológicos o inactivaciones neuroanatómicas temporales, son particularmente adecuados para estas tareas. En tales casos, la adición de un tercer grupo (como se ilustra en la Figura 2) es útil; Así, el grupo experimental primario recibe la manipulación de interés en el día de cambio o inversión, mientras que un grupo de control recibe la manipulación en el día de la discriminación inicial o &quot;set&quot; para probar los efectos amplios sobre el aprendizaje, y un segundo grupo de control recibe no hay manipulaciones (o tratamientos simulados) en ambos días 20,22. Tenga en cuenta que para tales estudios de manipulación de agudos, es recomendable para que coincida con ratas para el rendimiento durante el aprendizaje del conjunto inicial y asignar al grupo experimental y (segundo) grupo de control en consecuencia. Este minimIZES la posibilidad de que las diferencias inducidas por el tratamiento en el rendimiento pueden ser confundidos por las variaciones individuales en la facilidad con que las ratas aprenden a discriminar entre estímulos. Además, si un experimento requiere prueba de múltiples cohortes durante semanas o meses, cada cohorte debe incluir los animales de todos los grupos experimentales. Por ejemplo, un estudio de probar los efectos de las manipulaciones farmacológicas agudas durante un cambio puede requerir 48 ratas en total y 3 grupos experimentales, probados en tres cohortes de 16 animales cada uno. En este caso, cada cohorte debe contener 5-6 ratas en cada grupo experimental. Idealmente, los análisis estadísticos deben incluir un factor que confirma que no hubo diferencias en el rendimiento a través de cada cohorte de ratas. Finalmente, estas tareas operantes pueden ser particularmente útiles para la aplicación de las técnicas de grabación en vivo, incluyendo microdiálisis, voltametría, y electrofisiología, debido a los componentes tales como el medio ambiente controlado, el momento preciso de Present estímuloiones y respuestas, y los movimientos restringidos de los animales que no están disponibles o práctica en el laberinto cruz o tareas de excavación.

Procesos cognitivos de alto nivel, incluyendo generación de reglas, la selección de comportamiento, y evaluación de la estrategia se conocen colectivamente como &quot;función ejecutiva&quot; o &quot;flexibilidad conductual 1.&quot; Tales procesos son cruciales para la función cognitiva normal, y puede verse afectada en diversos trastornos tales como la esquizofrenia , el alcoholismo, la depresión, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad de Alzheimer 2-7. La regulación de los procesos de la función ejecutiva está mediada principalmente por áreas en la corteza frontal, incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza orbitofrontal en humanos 10.8. El desarrollo de tareas para evaluar la función ejecutiva y / o flexibilidad de comportamiento en los animales no humanos, en particular los roedores, se ha avanzado en gran medida la comprensión de la neurobiología de la cognición 11-14. Estas tareas han hecho posible medir por separado los distintos componentes de la flexibilidad del comportamiento, incluyendoestrategia de cambio y el aprendizaje de reversión. Cambio de estrategia se refiere a la capacidad de suprimir activamente una estrategia de respuesta aprendida previamente, mientras que la adquisición de una nueva estrategia de la competencia, en particular a través de dimensiones de estímulo (turno extradimensional) - por ejemplo, el cambio de la realización de una discriminación basada visual (rojo vs. verde, donde el rojo es estímulos &quot;correctas&quot; y táctiles son irrelevantes) para llevar a cabo una discriminación táctil (liso vs. áspero, donde el liso es &quot;correcto&quot; y estímulos visuales ahora son irrelevantes). Por otra parte, el aprendizaje de inversión también implica un cambio en la estrategia de respuesta, pero dentro de la misma dimensión de estímulo - por ejemplo, en el ejemplo &quot;rojo vs. verde&quot;, si el rojo era previamente correcta, una inversión dictaría que el verde es ahora correcta, mientras que los estímulos táctiles permanecerían irrelevante. Varias tareas se han desarrollado para investigar flexibilidad de comportamiento en los roedores. La cruz-matarea ze requiere un animal para conocer de primera sea una regla basada en la dirección (por ejemplo, &quot;siempre gire a la derecha&quot;) o una norma basada visual (por ejemplo, &quot;gire siempre hacia la pista visual&quot;) a un determinado criterio de rendimiento. Entonces, se requiere que el animal desplazarse inesperadamente ya sea a través de la modalidad a la regla opuesta (estrategia de cambio, inicialmente denominado un &quot;cambio nonreversal&quot; 15) o cambiar dentro de la modalidad de la contingencia opuesto (aprendizaje reversión) 13,14,16. Estas tareas son sensibles a interrupciones en las redes corticales y subcorticales, que implica la corteza prefrontal, el tálamo y el cuerpo estriado 1,13,14,16-18. Otro tipo de juego que cambia de tarea atencional (a veces conocido como la tarea de excavación) requiere el entrenamiento de animales para discriminar entre dos contenedores que difieren a lo largo de dos o tres dimensiones de estímulo (cavar medios, olor y / o textura externa). Al igual que en la cruz-laberintotarea, los animales son entonces obligados a cambiar, ya sea a través de dimensiones (estrategia de cambio) o dentro de la misma dimensión (aprendizaje de inversión), y estas tareas son igualmente sensibles a las manipulaciones de la corteza frontal 11,19. Una ventaja de esta tarea es que durante el cambio de estrategia extra-dimensional, las ratas son presentados con nuevos conjuntos de estímulos (EJEMPLARES), que garantiza que las deficiencias de rendimiento durante esta etapa son probablemente atribuible a trastornos en la capacidad de cambiar conjunto de atención a diferentes aspectos de estímulos compuestos, en lugar de un deterioro de la capacidad para detener acercarse a un estímulo específico previamente asociadas con la recompensa. Sin embargo, esta característica también hace que sea más difícil determinar la naturaleza específica de un déficit durante un turno de juego. Aunque las tareas descritas anteriormente han sido bien documentados en la literatura, ambos adolecen de una serie de desventajas de procedimiento, principalmente la longitud de tiempo que se necesita para los animales de ensayo. En tantola tarea transversal laberinto y la tarea de excavación, sólo un animal se pueden ensayar a la vez; Además, la prueba se debe administrar en tiempo real por un experimentador dedicado, y puede tomar hasta varias horas por día por animal. Además, la presentación de los estímulos y el registro de las respuestas de comportamiento en ambos tipos de tareas se controlan manualmente por un experimentador, y por tanto son vulnerables a errores humanos y la interpretación subjetiva. Aquí se describe un método automatizado para la evaluación de la estrategia de cambio y aprendizaje inverso en la rata, utilizando procedimientos operantes que simplifican el control de estímulos y la presentación de los datos, y mejorar dramáticamente la tasa de recogida de datos y rendimiento 20,21. Los métodos utilizados para dar forma y ratas tren se describen, así como los componentes de la propia tarea y el análisis de los datos resultantes. Hemos encontrado que al igual que las tareas de cross-laberinto y excavación, estas tareas automatizadas son sensibles a las interrupciones en prefrontaly los circuitos subcortical, así como a una manipulación del neurodesarrollo que los modelos de esquizofrenia 20-23.

<table><tbody><tr><td>Behavioral Chamber Package with Retractable Levers</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>MED-008-B2</td><td>Required components include two retractable levers, two stimulus lights, houselight, and reinforcement delivery system</td></tr><tr><td>MED-PC software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-735</td><td></td></tr><tr><td>MPC2XL software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-731</td><td>Data transfer utility for importing raw data into Excel format</td></tr><tr><td>Dustless precision pellets, 45 mg, sugar</td><td>Bio-Serv</td><td>F0042</td><td></td></tr></tbody></table>

operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats

Las funciones ejecutivas se componen de múltiples procesos cognitivos de alto nivel que impulsan la generación de reglas y la selección de comportamiento. Una propiedad emergente de estos procesos es la capacidad de ajustar el comportamiento en respuesta a los cambios en uno de medio ambiente (es decir, flexibilidad, de comportamiento). Estos procesos son esenciales para el comportamiento humano normal, y pueden ser interrumpidos en diversas condiciones neuropsiquiátricas, como la esquizofrenia, el alcoholismo, la depresión, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad de Alzheimer. La comprensión de la neurobiología de las funciones ejecutivas se ha avanzado mucho gracias a la disponibilidad de las tareas de animales para evaluar los componentes discretos de flexibilidad de comportamiento, particularmente estrategia de cambio y el aprendizaje de reversión. Aunque se han desarrollado varios tipos de tareas, la mayoría son no automatizados, mano de obra intensiva, y permiten realizar pruebas de sólo un animal a la vez. El reciente desarrollo de tareas automatizadas y basadas en operantes para la evaluación de la flexibilidad conductual agiliza testing, estandariza la presentación del estímulo y el registro de datos, y mejora considerablemente el rendimiento. A continuación, describimos automatizamos estrategia de cambios y las tareas de reversión, utilizando cámaras operantes controlados por programas de software escrito personalizado. El uso de estas tareas, hemos demostrado que la corteza prefrontal medial gobierna estrategia de cambio, pero no el aprendizaje inverso en la rata, similar a la disociación observada en los seres humanos. Además, los animales con una lesión del hipocampo neonatal, un modelo del neurodesarrollo de la esquizofrenia, están alteradas selectivamente en la tarea estrategia de cambio, pero no la tarea de reversión. La tarea estrategia cambiando también permite la identificación de los tipos separados de errores de actuación, cada uno de los cuales es atribuible a los sustratos neurales distintas. La disponibilidad de estas tareas automatizadas, y la evidencia que respalda las contribuciones disociables de áreas prefrontales separados, los convierte en los ensayos particularmente bien adaptado para la investigación de procesos neurobiológicos básicos, así como drdescubrimiento ug y el cribado en modelos de enfermedad.

Inactivación aguda, reversible de la corteza prefrontal se puede lograr mediante la infusión de clorhidrato de bupivacaína anestésico local (0,75%, 0,5 l) en la región prelimbic a través de una cánula de infusión implantado quirúrgicamente 20 aproximadamente 10 min antes de la prueba. Por otra parte, los efectos de la inactivación durante ya sea la primera tarea (&quot;Set&quot;) o la segunda tarea (&quot;Shift&quot; o &quot;reversión&quot;) pueden ser evaluados para investigar los posibles efectos generales sobre el aprendizaje. La figura 2 muestra los resultados de tales inactivaciones sobre animales llevar a cabo la secuencia de estrategias que cambia-Cue a la respuesta. Inactivación prefrontal en el primer día, el / &quot;Set&quot; tarea Cue, no afectó el rendimiento (Figura 2), lo que sugiere que la corteza prefrontal medial no es necesaria para el aprendizaje inicial de la discriminación. Sin embargo, la inactivación prefrontal en el segundo día, la respuesta / tarea &quot;Shift&quot;, signifproblemas en su funcionamiento vamente en que los animales requiere un número sustancialmente mayor de ensayos para llegar a criterio de rendimiento (Figura 2B). Cuando se inactivó la corteza prefrontal, animales cometieron más errores de perseveración-como que los errores no reforzados en la tarea Shift (Figura 2C). Estos resultados replican los datos anteriores con respecto a la importancia de la corteza prefrontal medial de la estrategia de cambio y, en particular, en la supresión de una estrategia aprendida previamente 13,20. Por el contrario, los animales entrenados en la Inversión de la secuencia de respuesta no mostraron esta dependencia prefrontal. Los animales que recibieron la inactivación de la corteza prefrontal en el día &quot;Reversión&quot; no difieren de los animales con solución salina infundido a ambos la discriminación de respuesta inicial (Figura 3A) o la reversión posterior (Figura 3B) 20 .Estos resultados son consistentes con anteriores investigaciones que muestran que ºe corteza orbitofrontal, no la corteza prefrontal medial, regula el aprendizaje inverso en una variedad de tareas, incluyendo 12,19,26 una tarea operante similar a la descrita aquí 27. <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig2highres.jpg" /> Figura 2. La inactivación del Shifting Estrategia Deteriora corteza prefrontal. A, ensayos al criterio de la tarea inicial discriminación Cue (&quot;Set&quot;) por las ratas que recibieron inyecciones de solución salina o bupivacaína (Bupi) en la corteza prefrontal medial en la fecha fijada. Inactivación prefrontal no tuvo efecto en la adquisición inicial. B, Ensayos de criterio en el turno a la tarea de respuesta (&quot;Shift&quot;) tras medial prefrontal infusiones de solución salina o de bupivacaína en el turno de día. La inactivación de la corteza prefrontal deteriora el cambio de estrategia a la tarea de respuesta.C, Tipos de errores cometidos por los animales en el turno de día. Inactivación prefrontal antes de la tarea de cambio (&quot;sal-Bupi&quot; grupo) condujo a un aumento de los errores de perseveración-similares. *, P &lt;0,05 vs. solución salina-solución salina. Esta cifra ha sido modificado desde Floresco et al. 20 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/52387/52387fig2large.jpg" target="_blank">Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig3highres.jpg" /> Figura 3. Inactivación de la corteza prefrontal Hojas aprendizaje inverso intacto. A, ensayos al criterio durante el entrenamiento en discriminación respuesta inicial por las ratas que posteriormente recibir infusiones de solución salina o bupivacaína (Bupi) en la corteza prefrontal medial antes de la fase de inversión. No se observaron diferencias. B, Pruebas de criterio durante la inversión de la discriminación respuesta, siguiendo medial prefrontal infusiones de solución salina o de bupivacaína. Prefrontal inactivación no perjudicó aprendizaje reversión. Esta cifra ha sido modificado desde Floresco et al. 20 Los datos presentados en la figura 4 proporciona un ejemplo de cómo las ratas que requiere para llevar a cabo los ensayos de &quot;recuerdo&quot; usando la vieja regla antes de un cambio de estrategia puede ayudar en la interpretación de los datos. En este estudio (Enomotor y Floresco, observaciones no publicadas), las ratas fueron agrupados por el rendimiento en la adquisición de una regla señal visual en el Día 1 (Figura 4A). En el día 2, las ratas recibieron vehículo o 0,2 mg / kg de haloperidol. Al inicio de la sesión de pruebas el día 2, se les dio 20 ensayos en los que se les pidió que responder usando la regla señal visual adquirida en el día 1, después de lo cual la regla cambió a mitad de sesión a una discriminación de respuesta. Como se muestra en la Figura 4B, este tratamiento con problemas de recuperación de la regla señal visual durante los primeros 20 ensayos de recordatorios de la sesión. Posteriormente, las ratas tratados con haloperidol requieren menos ensayos para alcanzar el criterio (Figura 4C) y cometieron menos errores de perseveración (Figura 4D) en el cambio de estrategia. Tenga en cuenta que si no hubiéramos utilizado los ensayos de recordatorios antes del cambio, estos datos pueden haber sido interpretados como una mejora en el conjunto de desplazamiento por haloperidol. Sin embargo, el deterioro durante la fase de recuperación de la regla sugiere que estos efectos se entienden mejor como deterioro de la memoria para la regla previamente adquiridos, lo que puede haber dado lugar a una menor respuesta de los conflictos cuando se requerían ratas para aprender una regla novedosa y por lo tanto más rápido desplazamiento. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig4highres.jpg" /> Figura 4. Deterioro Regla Recuperación y Facilitada Set-desplazamiento inducido por Haloperidol Tratamiento. A, ensayos al criterio de discriminación señal visual de ratas que habían de recibir el vehículo (solución salina) o la dopamina D2 haloperidol antagonista (0,2 mg / kg) antes de la estrategia de cambio de secuencia en el día siguiente. Animales en ambos grupos mostraron un rendimiento pre-droga comparable. B, Al comienzo de la prueba en el día 2, las ratas recibieron 20 ensayos de recordatorios, donde fueron obligados a seguir respondiendo con la regla de señal visual a partir del día 1. El tratamiento con haloperidol disminuyó significativamente la precisión durante estos recordatorio ensayos. C, Después de los ensayos de recordatorios 20, la regla cambió a mitad de sesión a una discriminación de respuesta. Haloperidol ratas tratadas requieren menos ensayos para lograr criterio durante el turno. D. El tratamiento con haloperidol también reduce los errores de perseveración. Aunque estos datos podrían sugerir un mejor rendimiento, el deterioro en la pantalla de recuperación regla en B </strong&gt; indica que la aparente &quot;mejorado desplazamiento estrategia&quot; es más probablemente atribuible a la reducción de la interferencia de la regla previamente adquiridos. Enomoto y Floresco, observaciones no publicadas. *, p &lt;0,05 vs. vehículo. La lesión del hipocampo ventral neonatal (NVHL) la manipulación ha sido utilizado para modelar algunos aspectos de la esquizofrenia en ratas 28, en particular los deterioros cognitivos 29,30. Brevemente, una lesión excitotóxica se administra al hipocampo de 7 días de edad ratas, y las pruebas se lleva a cabo en adultos (más de 60 días después del parto). . Este modelos de la trayectoria de desarrollo planteado la hipótesis de la esquizofrenia 28 La Figura 5 ilustra el rendimiento de NVHL y control de ratas en la versión pre-expuesta del Set-Shifting: Respuesta a Cue secuencia ratas NVHL se irreprochable en el aprendizaje de la primera regla (Respuesta / &quot;Set. &quot;, la Figura 5A), pero se deterioran drásticamente<html> en cambio a la nueva regla (Cue / &quot;Shift&quot;) como se muestra por el aumento en el número de ensayos requeridos para alcanzar el criterio (Figura 5B). Por otra parte, este déficit se debió principalmente a un aumento de los errores de perseveración, como se muestra en la Figura 5C, lo que sugiere anomalías prefrontales 20,21. Estos resultados confirman los hallazgos previos de estrategia con problemas de desplazamiento en los animales NVHL mediante la tarea transversal laberinto 29. De manera similar a los datos de los animales prefrontalmente inactivadas se muestran arriba, animales NVHL no fueron perjudicados en el aprendizaje inverso (Figura 6 A, B), aunque eran más lentos en responder (Figura 6C, D). Este resultado negativo indica que la estrategia observado déficits desplazamiento no son atribuibles a una simple incapacidad para cambiar entre los estímulos 21. es.jpg &quot;/&gt; Figura 5. Deterioro Set-Shifting en el Modelo NVHL de la esquizofrenia. El rendimiento en la versión pre-expuesta de los animales de control conjunto que cambia de secuencia (Respuesta-to-Cue) en NVHL y la falsa. A, los animales fueron NVHL no deteriorado en la Respuesta (&quot;Set&quot;) tarea. B, sin embargo, los animales NVHL necesarios muchos más ensayos de fundas para llegar criterio relativo a la señal visual (&quot;Shift&quot;) tarea. C, errores en el día &quot;Shift&quot;. Animales NVHL cometieron errores más perseverantes que los animales sham, pero no fueron diferentes en los errores regresivos o nunca reforzadas. *, P &lt;0,05 vs. farsa. Esta cifra ha sido modificado desde Placek et al. 21 <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig6highres.jpg" /> Figura 6. La falta de NVHL Deterioro sobre Aprendizaje Reversión. <strong&gt; A, B, NVHL y animales de simulación no difieren en su capacidad de adquirir, ya sea la tarea de aprendizaje de respuesta inicial (&quot;Set&quot;), o la reversión de respuesta. C, D, animales NVHL eran más lentos que los impostores para responder tanto en el &quot;Set&quot; y las tareas &quot;inversión&quot;. Esta cifra ha sido modificado desde Placek et al. 21 Finalmente, las pruebas piloto ha indicado que los animales son prácticamente incapaces de aprender una inversión de la tarea Cue, es decir, para presionar la palanca frente a la luz de estímulo iluminada. Cinco de los seis animales analizados completaron 450 ensayos de reversión (3 días) sin alcanzar criterio, y el sexto de los animales requiere 418 ensayos (Brady, observaciones no publicadas; datos no presentados). Esto es probablemente porque las luces de estímulo son señales muy destacados y atractivos que hacen que sea muy difícil para las ratas para dirigir la respuesta de ellos. Por lo tanto, esta secuencia de pruebas no es recommended.

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Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

Procedimientos operantes para la evaluación de la flexibilidad conductual en ratas

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

operant-procedures-for-assessing-behavioral-flexibility-in-rats

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Behavior

20.8K vistas.  St. Mary's College of Maryland. The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks. 

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A Fully Automated Rodent Conditioning Protocol for Sensorimotor Integration and Cognitive Control Experiments

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. Higher cognitive functions that require precise control over sensorimotor responses such as decision-making and attentional modulation, however, are typically assessed in nonhuman primates. Despite the richness of primate behavior that allows multiple variants of these functions to be studied, the rodent model remains an attractive, cost-effective alternative to primate models. Furthermore, the ability to fully automate operant conditioning in rodents adds unique advantages over the labor intensive training of nonhuman primates while studying a broad range of these complex functions.
Here, we introduce a protocol for operantly conditioning rats on performing working memory tasks. During critical epochs of the task, the protocol ensures that the animal's overt movement is minimized by requiring the animal to 'fixate' until a Go cue is delivered, akin to nonhuman primate experimental design. A simple two alternative forced choice task is implemented to demonstrate the performance. We discuss the application of this paradigm to other tasks.

A fully automated protocol for rodent operant conditioning is proposed. The protocol relies on precise temporal control of behavioral events to investigate the extent to which this control influences neural activity underlying sensorimotor integration and cognitive control experiments.

Un sistema totalmente automatizado Protocolo acondicionado Roedor de Sensorimotor Integración y control de los experimentos cognitivos

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. ...

Investigación

Comportamiento

The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

El Grupo atencional Set Shifting: una medida de la flexibilidad cognitiva en ratones

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Una operante intra / extra-dimensional Conjunto de cambio de tareas para ratones

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

Pavlovian Conditioned Approach Training in Rats

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the attribution of incentive salience, or the transformation of neutral stimuli into attractive, &#34;wanted&#39; stimuli capable of motivating behavior. Pavlovian conditioned approach (PCA) develops after the response-independent presentation of a conditioned stimulus (CS; e.g., a lever) that predicts the delivery of an unconditioned stimulus (US; e.g., a food pellet) and can be used to measure incentive salience. During training, three patterns of conditioned responses (CRs) can develop: sign-tracking behavior (CS-directed CR), goal-tracking behavior (US-directed CR), and an intermediate response (both CRs). Sign-trackers attribute incentive salience to reward-related cues and are more vulnerable to cue-induced reinstatement of drug-seeking as well as other addiction-related behaviors, making PCA a potentially valuable procedure for studying addiction vulnerability. Here, we describe materials and methods used to elicit PCA behavior from rats as well as analyze and interpret PCA behavior in individual experiments.

Here, we present a protocol to elicit Pavlovian conditioned approach behavior in rats. This procedure can be used to measure individual differences in the tendency to approach and attribute incentive salience to reward-related cues and investigate addiction vulnerability.

Pavloviano Formación Enfoque acondicionado en ratas

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the ...

The Rodent Psychomotor Vigilance Test (rPVT): A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article describes a rodent version of the PVT&#8212;termed the &#34;rPVT&#34;&#8212;that measures similar aspects of attention (i.e., performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention). Data are presented that demonstrate both the short- and long-term usefulness of the rPVT when employed with laboratory rats. Rats easily learn the rPVT, and learning to perform the basic procedure takes less than two weeks of training. Once acquired, rat performances in the rPVT show a high degree of similarity to these same performance measures in the human PVT, including similarities in, lapses in attention, reaction times, vigilance decrements across session time (i.e., the human &#34;time-on-task&#34; effects), and the response-stimulus interval (RSI) effect described for humans. Thus the rPVT can be an extremely valuable tool for assessing the effects of a wide range of variables on sustained attention quite similar to human PVT performances, and thus can be useful for developing novel treatments for neurobehavioral dysfunctions.

The Rodent Psychomotor Vigilance Test rPVT: A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

A rat version of the human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is described that measures aspects of attention similar to those measured with the human PVT, including aspects of human vigilance such as performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention.

La prueba de roedores psicomotor Vigilancia (rPVT): Un método para evaluar el rendimiento neuroconductual en ratas y ratones

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article ...

New Variations for Strategy Set-shifting in the Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy based on a change in governing rules. We describe a strategy set-shifting task that requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. The paradigm is often used for testing cognitive flexibility in primates. However, the rodent version has not been as extensively developed. We have recently extended an established set-shifting task in the rat1 by requiring attention to different stimuli according to context. All the experimental conditions required animals to choose either a left or right lever. Initially, all animals had to choose on the basis of the location of the lever. Subsequently, a change in the rule occurred, which required a shift in set from location-based rule to a rule in which the correct lever was indicated by a light cue. We compared performance on three different versions of the task, in which the light stimulus was either novel, previously relevant, or previously irrelevant. We found that specific neurochemical lesions selectively impaired the ability to make particular types of set shift as measured by the performance on the different versions of the task.

Set-shifting, a form of behavioral flexibility, requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. We extended an established rodent set-shifting task1 by requiring attention to different stimuli according to context. The task was combined with specific lesions to identify neuron subtypes underlying a successful shift.

Nuevas variaciones de Estrategia Conjunto de desplazamiento de la Rata

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy ...

The Knob Supination Task: A Semi-automated Method for Assessing Forelimb Function in Rats

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity largely use video analysis of reaching or food manipulation. While these tasks are easy to implement and are robust across disease models, they are subjective and laborious for the experimenter. Automating traditional tasks or creating new automated tasks can make the tasks more efficient, objective, and quantitative. Since rats are less dexterous than primates, central nervous system (CNS) injury produces more subtle deficits in dexterity, however, supination is highly affected in rodents and crucial to hand function in primates. Therefore, we designed a semi-automated task that measures forelimb supination in rats. Rats are trained to reach and grasp a knob-shaped manipulandum and turn the manipulandum in supination to receive a reward. Rats can acquire the skill within 20 &plusmn; 5 days. While the early part of training is highly supervised, much of the training is done without direct supervision. The task reliably and reproducibly captures subtle deficits after injury and shows functional recovery that accurately reflects clinical recovery curves. Analysis of data is performed by specialized software through a graphical user interface that is designed to be intuitive. We also give solutions to common problems encountered during training, and show that minor corrections to behavior early in training produce reliable acquisition of supination. Thus, the knob supination task provides efficient and quantitative evaluation of a critical movement for dexterity in rats.

This manuscript describes a semi-automated task that quantifies supination in rats. Rats reach, grasp, and supinate a spherical manipulandum. The rat is rewarded with a pellet if the turn angle exceeds a criterion set by the user. This task increases throughput, sensitivity to injury, and objectivity compared to traditional tasks.

La tarea de supinación de mando: Un método semiautomático para evaluar la función de Forelimb en ratas

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity ...

Three Laboratory Procedures for Assessing Different Manifestations of Impulsivity in Rats

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is a meaningful concept because it is associated with psychiatric conditions in humans and with maladaptive behavior in non-human animals. It is believed that impulsivity is composed of separate factors. There are laboratory protocols devised to assess each of these factors using standardized automated equipment. Delay discounting is associated with the incapacity to be motivated by delayed outcomes. This factor is evaluated through intertemporal choice protocols, which consist&#160;of presenting the individual with a choice situation involving an immediate reward and a larger but delayed reward. Response inhibition deficit is associated with the incapacity to withhold prepotent responses. Differential reinforcement of low rates (DLR) and feature-negative discrimination protocols assess the response inhibition deficit factor of impulsivity. The former imposes a condition to a motivated individual in which most wait a minimum period of time for a response to be rewarded. The latter evaluates the capacity of individuals to refrain from food seeking responses when a signal of the absence of food is presented. The purpose of these protocols is to construct an objective quantitative measure of impulsivity, which serves to make cross-species comparisons, allowing the possibility of translational research. The advantages of these particular protocols include their easy set-up and application, which stems from the relatively small amount of equipment needed and the automated nature of these protocols.

We present three protocols that assess different forms of impulsivity in rats and other small mammals. Intertemporal choice procedures evaluate the tendency to discount the value of delayed outcomes. Differential reinforcement of low rates and feature-negative discrimination evaluate response inhibition capacity with and without punishment for inappropriate responses, respectively.

Tres procedimientos de laboratorio para la evaluación de diversas manifestaciones de la impulsividad en las ratas

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is ...

Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and duration of the stressor; 2) type of cognitive function under study; and 3) timing of the stressor in relation to learning or executing the cognitive task. Furthermore, sex differences among the effects of stress on cognitive function have been widely documented. Described here is an adaptation of an automated operant strategy shifting paradigm to assess how variations in stress affect cognitive flexibility in male and female Sprague Dawley rats. Specifically, restraint stress is used before or after training in this operant-based task to examine how stress affects cognitive performance in both sexes. Particular brain areas associated with each task in this automated paradigm have been well-established (i.e., the medial prefrontal cortex and orbitofrontal cortex). This allows for targeted manipulations during the experiment or the assessment of particular genes and proteins in these regions upon completion of the paradigm. This paradigm also allows for the detection of different types of performance errors that occur after stress, each of which has defined neural substrates. Also identified are distinct sex differences in perseverative errors after a repeated restraint stress paradigm. The use of these techniques in a preclinical model may reveal how stress affects the brain and impairs cognition in psychiatric disorders, such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD), which display marked sex differences in prevalence.

Stressful life events impair cognitive function, increasing the risk of psychiatric disorders. This protocol illustrates how stress affects cognitive flexibility using an automated operant strategy shifting paradigm in male and female Sprague Dawley rats. Specific brain areas underlying particular behaviors are discussed, and translational relevance of results are explored.

Evaluación de los efectos del estrés en la flexibilidad cognitiva utilizando un paradigma de cambio de estrategia operante

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...

Gathering Self-Initiated Rat Behavioral Data to Characterize Post-Stroke Deficits

Behavioral testing in rat models is frequently utilized for diverse purposes, including psychological, biomedical, and behavioral research. Many traditional approaches involve individual, one-on-one testing sessions between a single researcher and each animal in an experiment. This setup can be very time consuming for the researcher, and their presence may impact the behavioral data in unwanted ways. Additionally, traditional caging for rat research imposes a lack of enrichment, exercise, and socialization that would normally be typical for the species, and this context may also skew the results of behavioral data. Overcoming these limitations may be worthwhile for several research applications, including the study of acquired brain injury. Here, an example method is presented for automatically training and testing individual rat behavior in a colony cage without the presence of humans. Radio frequency identification can be utilized to tailor sessions to the individual rat. The validation of this system occurred in the example context of measuring skilled forelimb motor performance before and after stroke. Traditional characteristics of post-stroke behavioral impairments and novel measures enabled by the system are measured, including success rate, various aspects of pull force, bout analysis, initiation rate and patterns, session duration, and circadian patterns. These variables can be collected automatically with few limitations; though the apparatus removes experimental control of exposure, timing and practice, the validation produced reasonable consistency in these variables from animal to animal.

A system for acquiring data from self-initiated individual behavior sessions within a social colony cage setting is presented. The efficacy of this system is demonstrated using an automated skilled reach assessment, enabling the characterization of post-stroke motor impairments, potential behavioral alterations related to motivation, circadian variations, and other innovative dependent variables.