Evaluación ecocardiográfica de las comunicaciones auriculares antes del cierre transcatéter

La ecocardiografía transtorácica (TTE) y transesofágica (TEE) representan las herramientas básicas de imagen para el examen del tabique interauricular. El TEE tridimensional (3D) proporciona información incremental en la evaluación del tabique interauricular. Se aplican técnicas de ecocardiografía avanzadas adicionales que utilizan ecocardiografía de seguimiento de manchas para la evaluación volumétrica y funcional sensible de las cámaras del corazón.

La ecocardiografía transtorácica (TTE) y transesofágica (TEE) es el método de imagen estándar para la detección de la comunicación interauricular (TEA) y el foramen oval permeable (PFO), para la selección del paciente para el cierre transcatéter de TEA/PFO, para la orientación intraoperatoria y para el seguimiento a largo plazo. Se determinará el tamaño, la forma, la ubicación y el número de comunicaciones auriculares. La precisión de la detección de PFO se puede mejorar mediante el uso de solución salina agitada junto con maniobras para aumentar transitoriamente la presión auricular derecha (AR). La aparición de microburbujas en la aurícula izquierda (AL) dentro de los 3 ciclos cardíacos posteriores a la opacificación de la AR se considera positiva para la presencia de una derivación intracardíaca. La TEE tridimensional identifica otras fenestraciones septales y describe la morfología dinámica del TEA/PFO y el aneurisma septal auricular. Se recomiendan evaluaciones de seguimiento con TTE a los 1, 6 y 12 meses después del procedimiento, con una evaluación posterior cada año. Estudios previos mostraron una mayor incidencia de arritmias auriculares temprano después del cierre del dispositivo. El análisis de seguimiento de manchas puede ayudar a comprender la remodelación funcional de la aurícula izquierda después del cierre percutáneo y su impacto en las arritmias auriculares.

El foramen oval permeable (PFO) no es una verdadera deficiencia tisular del tabique auricular; está presente en aproximadamente el 20-25% de la población adulta, y en la mayoría de los casos no tiene ninguna significación clínica (Figura 1). El accidente cerebrovascular criptogénico representa ~ 30% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos y se define como una condición sin una causa aparente en el primer estudio del paciente hospitalizado. Los pacientes menores de 45 años representan el 10% de la carga de accidente cerebrovascular con hasta un 40% definido como criptogénico. La prevención secundaria del accidente cerebrovascular mediante la técnica de cierre transcatéter sigue siendo primordial para reducir la morbilidad y la ^mortalidad1.

Los defectos del tabique auricular (TEA) incluyen diferentes lesiones en diferentes ubicaciones del tabique auricular, lo que resulta en una derivación. La forma más común es el OSTium secundum ASD, generalmente óptimo para el cierre de percutan de idea. Los TEA generalmente se descubren durante el estudio de la disfunción y/o dilatación del ventrículo derecho (RV), y rara vez después de una sospecha de embolia paradójica o accidente cerebrovascular ^{criptogénico2,3}.

La ecocardiografía transtorácica (TTE) y transesofágica (TEE) se realiza para la evaluación cualitativa y cuantitativa de las deficiencias del tabique auricular. El TEE tridimensional (3D) proporciona información más detallada del tabique interauricular y proporciona imágenes más precisas de los catéteres y el dispositivo de cierre durante la guía intraoperatoria. Las evaluaciones de seguimiento postoperatorias con TTE deben realizarse a los 1, 6 y 12 meses después del procedimiento, con una evaluación posterior cada año para evaluar la posición del dispositivo, las derivaciones residuales, el derrame pericárdico, los cambios en el tamaño y la función de las cámaras cardíacas y la circulación pulmonar. Otras técnicas avanzadas de ecocardiografía que utilizan la ecocardiografía de seguimiento de motas pueden ayudar a comprender la posible remodelación funcional de la aurícula izquierda después del cierre percutáneo y su impacto en las arritmias ^auriculares2.

En la siguiente parte describimos los pasos del protocolo de evaluación clínica y de imagen de las comunicaciones auriculares antes del cierre transcatéter basados en guías clínicas internacionales. Estos protocolos siguen las directrices del Comité Regional e Institucional de Ética de la Ciencia y la Investigación de la Universidad semmelweis. Se necesita el consentimiento informado por escrito del paciente.

1. Evaluación clínica y flujo de trabajo de accidente cerebrovascular de criptógenos y PFO para el cierre transcatéter

1. Para el estudio diagnóstico del accidente cerebrovascular, determine si el accidente cerebrovascular es isquémico o hemorrágico de origen mediante tomografía computarizada (TC) o imágenes cerebrales por resonancia magnética (IRM).
2. En caso de etiología isquémica, realizar posteriormente una angiografía por TC o RM de cabeza y cuello para excluir cualquier patología vascular intracraneal y cerebral o extracerebrral, que justifique una terapia específica.
3. Realice análisis de sangre para detectar un estado de hipercoagulabilidad, lo más importante es un síndrome antifosfolípido u otras alteraciones genéticas que conduzcan a un trastorno de la coagulación. Un paciente con hipercoagulabilidad no es un buen candidato para el cierre, ya que la formación de trombos podría ocurrir en la superficie o cerca del dispositivo implantado en estos ^casos4,5.
4. Use la monitorización del ECG para pacientes hospitalizados para descartar la fibrilación auricular.
   NOTA: Se debe considerar una monitorización del ritmo ambulatorio más extendida con un Holter ambulatorio de 24-36 horas, con un registrador de eventos externo o incluso con un dispositivo de monitoreo insertable, para detectar la aparición de fibrilación auricular, que es silenciosa en una proporción considerable de pacientes con accidente cerebrovascular.
5. Realizar una exploración TTE para excluir fuentes cardioembólicas distintas de la fibrilación auricular, como la miocardiopatía no compactada, la miocardiopatía dilatada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo severamente deprimida, cualquier masa intracardíaca, vegetación o trombo intracavitario y para evaluar la morfología del tabique interauricular para detectar la presencia de aneurisma septal.
   NOTA: Este último puede levantar la sospecha de la presencia de PFO.
6. Para el paso final de evaluación en la selección de pacientes para el cierre de PFO, tome una decisión de equipo multidisciplinario que involucre al neurólogo, al cardiólogo y al especialista en imágenes cerebrales.

2. Evaluación clínica y flujo de trabajo de TEA para el cierre transcatéter

1. Realizar RM cardíaca prerretrocida (CMR) y cateterismo cardíaco derecho (RHC) para diagnosticar cardiopatías congénitas complejas, donde un TEA es solo un elemento de un caso complejo. En estos casos, el cierre del TEA suele ser parte de un procedimiento de reparación quirúrgica complejo, en lugar de uno transcatéter.
   NOTA: Los TEA simples de tipo secundum con un RV sobrecargado de volumen debido a una relación de flujo pulmonar / sistémico (Qp / Qs) de > 1.5 y una presión rv no elevada son adecuados para un cierre transcatéter de un solo paso si están rodeados por un borde mínimo de 5 ^mm6. Los defectos multifenestrados a menudo son susceptibles de cierre con múltiples dispositivos.
2. Medir la resistencia vascular pulmonar (PVR) al inicio de la RHC cuando la derivación es excesiva y hay una presión sistólica de RV elevada.
   1. En caso de PVR moderadamente elevada (4-8 unidades de madera), realice un cierre transcatéter por etapas implantando primero un dispositivo de cierre fenestrado para reducir la cantidad de derivación inicial. Realice el cierre completo después de la mejora de la función de RV y una disminución en PVR un par de meses después en un segundo paso. Los valores basales de PVR marcadamente elevados por encima de 8 unidades de madera generalmente forman una contraindicación para el cierre, ya que esto deterioraría aún más la función de RV.

3. Ecocardiografía transtorácica 2D para el tabique interauricular

NOTA: Se recomienda la evaluación del tabique interauricular de acuerdo con las directrices de la ASE de 20152. El paciente está acostado en la posición de decúbito izquierdo con el brazo izquierdo colocado debajo de la cabeza. Se obtienen vistas estándar paraesternales, apicales y subcostales.

1. Utilice la vista frontal subxifoide de cuatro cámaras; proporciona una buena resolución axial para medir el diámetro del defecto a lo largo de su eje largo.
2. Utilice la vista sagital subxifoidea para visualizar el tabique auricular a lo largo de su eje superior-inferior.
3. Utilice la vista apical de cuatro cámaras para estimar las consecuencias hemodinámicas de la derivación interauricular de izquierda a derecha, incluida la AR, la dilatación de RV y la presión de RV.
4. Utilice la vista paraesternal de eje corto para medir el borde aórtico y posterior del defecto septal.

4. Imágenes de ecocardiografía transtorácica 2D/3D para la cuantificación anatómica y funcional de las cámaras cardíacas

NOTA: Se recomienda la evaluación de las aurículas de acuerdo con la declaración de consenso de la ASE y la EACVI sobre la cuantificación de la ^cámara7.

1. Realizar mediciones de LA volumétricas y funcionales convencionales.
2. Realizar técnicas avanzadas de ecocardiografía utilizando el seguimiento de motas. Optimice las velocidades de fotogramas de adquisición para el seguimiento de manchas para proporcionar la velocidad de fotogramas más alta por ciclo cardíaco sin disminuir significativamente la resolución espacial.
   1. En la curva de deformación 2D LA, establezca la referencia de deformación cero en la diástole final del ventrículo izquierdo. Calcule los valores de deformación LA de cada fase como la diferencia de dos de estas ^mediciones8. La función LA se divide en reservorio, conducto y fase de contracción. Todas las consideraciones hechas para las mediciones de LA también se pueden aplicar para la evaluación de AR.
3. Mida la excursión sistólica del plano anular tricúspide, el cambio de área fraccional de RV, la velocidad de S' de imágenes de tejido Doppler (DTI) y la fracción de eyección de RV a partir de la evaluación volumétrica 3D. Realizar análisis de seguimiento de motas 2D con parámetros de deformación rv para la evaluación de la función sistólica ^RV9.
   NOTA: Las mediciones de RV son muy importantes en caso de TEA hemodinámicamente significativo, cuando la función de RV puede verse afectada y puede ocurrir hipertensión pulmonar significativa.
4. Obtenga conjuntos de datos 3D de volumen completo con puertas electrocardiográficas a partir de la vista apical de cuatro cámaras para la medición de volumen y función 3D LA, LV y RV, que representan parámetros de valor pronóstico incremental sobre parámetros 2D ^LA10,11.
5. Realizar mediciones volumétricas y funcionales convencionales del VI, incluida la evaluación de la función diastólica del VI utilizando imágenes Doppler de flujo mitral y tejido anular.
   NOTA: En caso de disfunción diastólica, la insuficiencia cardíaca aguda puede desarrollarse después del cierre del TEA debido a la sobrecarga de volumen del VI.
6. Evaluar la tensión longitudinal global del VI debido a su valor pronóstico.
   NOTA: Sin embargo, también se puede evaluar la tensión circunferencial y ^radial12,13.

5. Imágenes de ecocardiografía transesofágica para el tabique interauricular

1. Realizar un examen TEE en pacientes clínicamente adecuados para el posible cierre percutáneo del dispositivo para evaluar también la viabilidad técnica del cierre. De lo contrario, realice un examen TTE o doppler transcraneal (TCD) utilizando solución salina agitada para probar la presencia de una derivación interauricular2,14,15,16. El consentimiento informado por escrito del paciente es obligatorio antes del examen TEE.
2. Coloque al paciente en el lateral izquierdo decúbito en caso de TEE de cribado preoperatorio y en la posición posterior en caso de TEE intraoperatorio. Asegúrese de que los pacientes ayunen durante al menos 4 h y retire los accesorios dentales.
3. Use anestesia orofaríngea tópica (por ejemplo, lidocaína) y sedantes intravenosos (por ejemplo, midazolam, dosis típica de 1 a 5 mg) antes de examinar la TEE. La TEE guía intraoperatoria se realiza generalmente bajo anestesia general.
4. Controle el ECG, la presión arterial y la saturación de oxígeno. Además, la disponibilidad y experiencia con equipos de reanimación es obligatoria.
5. Defina el número, el tamaño y la ubicación de los defectos, así como el tejido septal auricular circundante (bordes) y la presencia de aneurisma del tabique auricular. Determinar las consecuencias hemodinámicas de las comunicación interauriculares utilizando vistas TEE 2D convencionales, de las cuales la vista bicaval esofágica y la vista de eje corto de la válvula aórtica son las más importantes (Figura 2).
6. Verifique la comunicación a través del foramen utilizando contraste salino agitado durante la maniobra de Valsalva, cuando la presión auricular derecha aumenta temporalmente, el tabique primum y el secundum superpuestos se abren, y las burbujas pueden cruzar el canal de PFO desde las aurículas derechas hasta las aurículas izquierdas dentro de 3 ciclos cardíacos.
   NOTA: La cantidad de burbujas cruzadas depende del tamaño del PFO. Una derivación grande (grado III) se define cuando el número de burbujas supera las 20.
7. Utilice métodos de adquisición de TEE 3D principalmente desde la vista de eje corto mideesofágico o la vista bicaval. Utilice el modo de ángulo estrecho (zoom) y gran angular (volumen completo) para obtener información adicional sobre la anatomía compleja y dinámica del tabique interauricular. Mida el tamaño de la comunicación interauricular en la diástole auricular y la sístole final en las vistas faciales desde la AR o la LA (Figura 3).
8. Utilice la ecocardiografía transesofágica intraoperatoria para guiar todos los pasos del procedimiento principalmente desde la vista bicaval y de eje corto del esófago mide, incluido el avance del cable guía a través del túnel PFO o TEA y la entrega del dispositivo de cierre (Figura 1, Figura 4, Figura 5).
9. Realice el dimensionamiento con balón del diámetro estirado del TEA utilizando fluoroscopia y TEE también.
   NOTA: El tamaño máximo del dispositivo de cierre es del 90% de la longitud del tabique auricular; sin embargo, la relación entre el dispositivo y el defecto no debe exceder de 2:1 (Figura 6).
10. Antes del desprendimiento del sistema de administración, evalúe la presencia de la evaluación de derivación residual y mida el borde del tejido septal auricular y el techo auricular hasta la distancia del dispositivo de cierre utilizando una vista TEE de cuatro cámaras, eje corto y bicaval.

6. Seguimiento postoperatorio

1. Realice el estudio TTE antes del alta hospitalaria y repita dentro de 1 mes para evaluar la posición del dispositivo, la derivación residual y el derrame pericárdico debido a la errosión del dispositivo.
2. Realizar el examen TTE y los estudios de seguimiento de electrocardiografía de 12 derivaciones a los 6 y 12 meses, con una evaluación posterior cada año.
   1. Mida los parámetros Doppler convencionales para evaluar el efecto del cierre transcatéter de ASD en las cámaras del lado izquierdo.
   2. Medir los cambios volumétricos auriculares y ventriculares y los parámetros de deformación longitudinal se miden para rastrear la remodelación cardíaca (Figura 7, Figura 8). Las arritmias auriculares ocurren principalmente dentro de 1 mes después del despliegue del ^{dispositivo17}.

La evaluación clínica de una paciente sintomática de 41 años de edad reveló TEA tipo ostium secundum y tabique auricular flácido mediante examen TTE y TEE
El examen TTE mostró agrandamiento del ventrículo derecho y biatrial con presión sistólica elevada de la arteria pulmonar. El examen TEE se utilizó para estimar el tamaño y la forma del TEA utilizando métodos 2D y 3D. Se compararon las mediciones de TEE 2D, 3D nativas y de tamaño de globo (Figura 4, Figura 5, Figura 6). En el caso del tabique auricular flácido, el tamaño del balón intraoperatorio es realmente importante, ya que el tamaño del TEA completamente estirado en tales casos se subestima incluso con mediciones en 3D. De acuerdo con las mediciones de tamaño del balón (23-24 mm de diámetro estirado de ASD), se eligió un dispositivo de cierre de ASD de 29 mm de diámetro. Después del despliegue, se evalúa la presencia de tejido interauricular entre los discos, derivaciones residuales y derrame pericárdico.

Figura 1. Imagen intraoperatoria con zoom 3D del catéter mientras se cruza el túnel PFO. El catéter puede elevar el tabique interauricular mientras cruza el túnel PFO. La imagen de zoom 3D se realizó desde una vista de eje corto de la válvula aórtica mideesofágica de 60°. LA: aurícula izquierda; AR: aurícula derecha; Ao: aorta. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2. Medición de ASD de ostium secundum utilizando el flujo de color TEE 2D desde la vista de eje corto del esófago medio. La imagen 2D TEE muestra la técnica de flujo de color 2D para medir el tamaño de ASD de ostium secundum unidimensional en el tamaño más grande. La imagen TEE 2D se realizó desde una vista de eje corto de la válvula aórtica mideesofágica de 60 grados. LA: aurícula izquierda; AR: aurícula derecha; Ao: aorta; TEA: comunicación interauricular. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3. Medición de OSTIUM SECUNDUM ASD mediante zoom 3D "en face" view (mismo paciente de la Figura 2). La imagen demuestra la importancia de la técnica de adquisición 3D al medir el tamaño del TEA, ya que la forma del TEA generalmente es ovalada. La medición se realizó en el mismo paciente de la Figura 2. TEA: comunicación interauricular. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 4. Adquisición intraoperatoria con zoom 3D del dispositivo de cierre PFO que se acerca al tabique interauricular desde el lado izquierdo. La imagen muestra la apertura del disco del lado izquierdo del dispositivo de cierre PFO en la aurícula izquierda y su aproximación al tabique interatraial. La imagen de zoom 3D se realizó desde una vista de eje corto de la válvula aórtica mideesofágica de 60 grados. LA: aurícula izquierda. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5. Imagen de zoom 3D intraoperatoria del dispositivo de cierre PFO completamente desplegado. Imagen 3D del dispositivo de cierre PFO completamente desplegado que demuestra el tabique interauricular entre los discos del lado izquierdo y derecho (asteroide blanco). La imagen de zoom 3D se realizó desde una vista de eje corto de la válvula aórtica mideesofágica de 60 grados. LA: aurícula izquierda; RA: aurícula derecha. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 6. Tamaño intraoperatorio del balón TEE 2D del TEA (mismo paciente de la Figura 2 y 3). La imagen demuestra la importancia del tamaño del balón intraoperatorio en el caso del tabique auricular flácido, ya que el tamaño del TEA completamente estirado en tales casos se subestima incluso con mediciones en 3D. La medición se realizó en el mismo paciente de las Figuras 2 y 3. LA: aurícula izquierda; RA: aurícula derecha. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 7. Análisis de seguimiento de motas 2D fuera de línea de la aurícula izquierda para medir parámetros volumétricos y funcionales (reservorio, conducto y tensión de contracción). Se obtuvo una vista de cuatro cámaras apical TTE 2D para analizar la aurícula izquierda. El software semiautomatizado delinea el borde endocárdico de la aurícula izquierda que las mediciones volumétricas y funcionales se calculan durante el ciclo cardíaco (panel superior e inferior izquierdo). La tensión de contracción se puede medir solo en el ritmo sinusal. LA: aurícula izquierda; RA: aurícula derecha. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 8. Adquisición de volumen completo 3D TTE desde la vista apical de cuatro cámaras para análisis volumétrico y funcional 3D. Se obtuvo una vista de adquisición de volumen completo de cuatro cámaras apicales TTE 3D para analizar los volúmenes y la función 3D de la aurícula izquierda. LA: aurícula izquierda; AR: aurícula derecha; VI: ventrículo izquierdo; RV: ventrículo derecho. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

La selección cuidadosa del paciente para el cierre transcatéter de PFO representa uno de los pasos más difíciles de la evaluación clínica, ya que descartar la fibrilación auricular puede ser difícil. Varios ensayos en los últimos años han sugerido un mayor rendimiento con monitoreo a más largo plazo para detectar la fibrilación auricular. ¹⁸ El ensayo Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation (CRYSTAL-AF) detectó un aumento de la tasa de fibrilación auricular en el grupo de monitor cardíaco insertable (8,9%) en comparación con las técnicas de monitorización estándar (1,4%) a los 6 meses y esta tasa aumentó hasta el 12,4% frente al 2,0% a los 12 meses en pacientes con ictus ^{criptogénico19}. En consecuencia, los pacientes mayores con accidente cerebrovascular criptogénico y comorbilidades deben considerarse para el monitoreo a largo plazo, como el monitoreo de 30 días, antes de programar el cierre transcatéter de PFO. En pacientes con comorbilidades a veces es difícil juzgar el papel del PFO como causa de accidente cerebrovascular criptogénico o simplemente como espectador. El modelo de puntuación clínica de Riesgo de Embolia Paradójica validado externamente (puntuación RoPE) puede agregar más certeza, ya que un valor de 8 o más apunta hacia un papel causal de PFO en el accidente cerebrovascular ^{criptogénico20}. Según el ensayo RESPECT, hay una reducción del riesgo relativo del 54% de accidente cerebrovascular criptogénico recurrente a favor del cierre del PFO en comparación con la terapia médica sola.

Debido a que la visualización directa del PFO no es factible en la mayoría de los adultos por TTE convencional, la TCD se puede realizar utilizando solución salina agitada para probar la presencia de una derivación. En caso de idoneidad clínica para el posible cierre del dispositivo percutan, se necesita TEE con maniobra de Valsalva como un paso más para dar prueba de derivación de derecha a izquierda. Mientras que TCD tiene la mayor sensibilidad para PFO, TEE tiene la ventaja de mapear la morfología del tabique, el apéndice y el canal PFO con alto detalle y ayuda a diseñar un futuro cierre transcatéter.

Las técnicas avanzadas de ecocardiografía que utilizan métodos 2D y/o 3D tienen un impacto incremental en el diagnóstico, la toma de decisiones y la planificación para la evaluación clínica del cierre transcatéter de PFO o TEA y la guía intraoperatoria. El examen 3D TTE / TEE del corazón supera la mayoría de las limitaciones 2D TTE / TEE evitando problemas de angulación y suposiciones geométricas. La evaluación de PFO y TEA incluye la detección y cuantificación del tamaño y la forma de los defectos septales, los bordes de tejido que rodean el defecto y el grado y la dirección de la derivación. Las anomalías concomitantes del tabique auricular deben determinarse durante el examen preoperatorio y reevaluarse durante la guía intraoperatoria. Es importante enfatizar que los cables guía y los catéteres pueden cambiar las características biomecánicas del tabique auricular, por lo que las anomalías septales concomitantes no diagnosticadas pueden revelarse con un impacto clínico relevante con respecto al tamaño y el número de dispositivos de cierre. Por lo tanto, después de la introducción de los catéteres, se debe dedicar tiempo para una reevaluación cuidadosa del tabique auricular utilizando ^TEE2 2D o ^3D,21. Sin embargo, algunos centros utilizan de forma segura la guía TTE y la fluoroscopia durante el cierre percutáneo del PFO, lo que acorta el tiempo del procedimiento y evita la necesidad de anestesia general o intubación endotraqueal. ²² Aparte de la evaluación estructural del tabique auricular, debe prestarse atención a los parámetros funcionales de las aurículas y los ventrículos para determinar la indicación de cierre transcatéter, principalmente en caso de TEA. Además, el cierre transcatéter del TEA con derivación significativa de izquierda a derecha puede cambiar la hemodinámica y la cámara afectada con sobrecarga de volumen, por lo que el agrandamiento y la disfunción del RV pueden influir en la decisión clínica y la planificación del cierre del procedimiento para evitar el resultado clínico adverso postoperatorio. Es importante caracterizar el tamaño y la función del RV y el VI, evaluar la magnitud de la derivación, la regurgitación tricúspide y calcular la presión sistólica del RV. Más allá de la ecocardiografía convencional, el seguimiento de motas 2D y 3D proporciona parámetros funcionales sensibles o RM cardíaca e incluso se puede realizar un cateterismo cardíaco derecho invasivo si es necesario.

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Proyecto no. NVKP 16-1-2016-0017 ('Programa Nacional del Corazón') se ha implementado con el apoyo proporcionado por el Fondo Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación de Hungría, financiado bajo el esquema de financiación NVKP 16. La investigación fue financiada por el Programa de Excelencia Temática (2020-4.1.1.-TKP2020) del Ministerio de Innovación y Tecnología de Hungría, en el marco de los programas temáticos de Desarrollo Terapéutico y Bioimagen de la Universidad Semmelweis.