We acknowledge funding support by K23 AT008477 (Kong), NIH K23 DA031808 (Johnson), and the Chris Redlich Endowment in Pain Research (Mackey, Dixon).

1. Temporal Summation Protocol <ol><li> Ausrüstung <ol><li> Wärmeimpulsabgabe und Ort: <ol><li> Verwendet eine kreisförmige Thermode mit einem Durchmesser von 2,9 cm. Diese Thermode hat einen Mikroprozessor gesteuert, automatisierte Steuerungssystem und ein Peltier-Element, das eine schnelle Temperaturänderung ermöglicht. Legen Sie Thermode auf die Daumenballens des Subjekts und einen Handschuh verwenden, um die Platzierung zu sichern. </li></ol></li><li> Computer-Schnittstelle: <ol><li> Schnittstelle, um die Thermode mit einem Software-Programm auf einem Laptop, der die Temperatur Lieferung genau kontrolliert. Vorprogrammieren die entsprechenden Wärmereize für jede Stufe des Protokolls (Training 1 und nur 2, wie die Optimierung und letzten Studien , die die gleiche Impulsstruktur wie Training 2 folgt) 1 gemäß den Spezifikationen in Tabelle. </li><li> Führen Sie die Lieferung der Wärmeimpulse, indem Sie auf die Software, um die Wärme Stimulus-Programm geeignet für jede Stufe der Auswahl, stellen Sie die Temperaturen und drücken Sie &quot;start &quot;auf der Bedienoberfläche. </li></ol></li><li> Schmerzbewertung Gerät: <ol><li> Verwenden Sie die Computerized visuellen Analogskala (Covas). HINWEIS: Die Covas ein Kasten mit einem beweglichen Hebel auf einer horizontalen Leiste ist, die die visuelle Analogskala (VAS) darstellt. Es ist ein Zubehörteil mit dem Haupt Thermode. </li></ol></li></ol></li><li> Ausbildung <ol><li> Definieren Sie die visuellen Analogskala (VAS) auf der Covas: <ol><li> Präsentieren Sie die Covas dem Teilnehmer und legen Sie die Verankerungspunkte auf der VAS: 0 bedeutet, dass keine Schmerzen und 10 bedeutet, dass die schlimmsten Schmerzen denkbar. Vergewissern, dass die Teilnehmer bequem ist, den Hebel nach links und rechts mit Leichtigkeit zu bewegen. </li></ol></li><li> Definieren zweiten Schmerz: <ol><li> Weisen Sie den Teilnehmer auf dem zweiten Schmerz von einem Wärmeimpuls zu fokussieren. Definieren zweite Schmerz als &quot;langsam, Brennen, achy Schmerz, der Ort, um über eine Sekunde nach dem Wärmeimpuls nimmt.&quot; </li></ol></li><li> Bewerten ZWEITE Schmerz von einem einzigen Wärmeimpuls (Ausbildung Versuch 1):<ol><li> Sichern Sie die Thermode auf dem Thenar der Teilnehmer. Weisen Sie den Teilnehmer Covas zu verwenden zweite Schmerz von jedem einzelnen Impuls durch die Thermode geliefert, um zu bewerten. </li><li> Beginnen Sie die vorprogrammierte Test auf dem Laptop durch das Drücken der Schaltfläche &quot;Start&quot; auf dem Software-Menü. Jeder Wärmeimpuls dauert 0,5 Sekunden und hat eine Inter-Stimulus - Intervall von 10 s (siehe Abb. 1). Erhöhen Sequenziell die Basis- und Spitzentemperaturen des Wärmeimpuls pro Tabelle 2. </li><li> Beachten Sie unbedingt die Teilnehmer Bewertung des zweiten Schmerz. Sobald der Teilnehmer die zweite Schmerz, als mehr als 2/10 bewertet, stoppen Sie den Probetraining 1 durch die Stopp-Taste auf der Software drücken. Entfernen Sie die Thermode und notieren Sie die letzten Wärmepulsparameter (dh Basis- und Spitzentemperaturen). </li></ol></li><li> Bewerten Schmerzen kontinuierlich von einer TS-Studie (Studie Training 2): <ol><li> Sichern Sie die Thermode auf der gegenüberliegenden Seite. Informieren Sie den TEILNEHMERnt, dass sie eine Reihe von 10 schnelle Impulse erhalten. Weisen Sie den Teilnehmer zu bewerten nur zweite Schmerz, und nicht konzentrieren sich auf die schnellere Sensation Hitze Schmerzen, die sofort jeden Impuls (erste Schmerz) begleitet. Erklären Sie dem Teilnehmer, der die zweite Schmerz erhöhen kann, abnehmen oder gleich bleiben zwischen jedem Impuls. </li><li> Beginnen Sie den vorprogrammierten Test auf dem Laptop. Verwenden Sie die letzte Ausgangswert und Spitzen von Schritt aufgezeichnet Temperaturen 1.2.3 oben. Halten der Impulsbreite von 0,5 s und das Inter-Stimulus - Intervall , in 2 s (Fig. 2). Schalten Hand und wiederholen Sie diesen Trainings Versuch, wenn nötig, bis die Teilnehmer bequem Bewertung zweite Schmerz ist kontinuierlich in Reaktion auf eine schnelle Wärmeimpulse. </li></ol></li></ol></li><li> Optimierung <ol><li> Definieren P1, P max und TS E: <ol><li> Definieren P1 als Schmerzbewertung bei etwa 2 s nach der Lieferung der Spitzentemperatur von dem ersten Impuls (siehe Fig. 3). 11 </sup&gt;, 21 HINWEIS: TS E ist die geschätzte Differenz zwischen dem Schmerz P1 und dem maximalen Schmerzen (P max). </li></ol></li><li> Einstellen Pulstemperatur. Aim TS E zwischen 30 und 70/100 durch sequentielles Einstellen der Spitzen- und Grundlinientemperatur gemäß 4 zu erreichen. HINWEIS: Siehe Abb. 4 für Optimierungsalgorithmus. </li><li> Sichere Thermode: einen chirurgischen Handschuh verwenden, sichern Sie die Thermode auf die Thenar des Teilnehmers. Schalten Hand zwischen jedem Versuch. </li><li> Wärmeimpulse liefern: den Teilnehmer anweisen, nur ihre zweite Schmerz von den Wärmeimpulse bewerten. Bestätigen Sie, dass der Teilnehmer bereit ist, zu beginnen und starten Sie die vorprogrammierte Test auf dem Laptop. </li><li> Iterations: Wiederholen Sie die Schritte 1.3.2 -1.3.4 , bis der Schmerz Bewertung des Teilnehmers bei P1 &lt;50/100 VAS und ihre TS E ist zwischen 30/100 und 70/100 VAS. Führen Sie nicht mehr als 5 OptimierungStudien und sicherzustellen, dass es ein 3 min Pause zwischen jedem Versuch ist. Nehmen Sie die Parameter aus dem letzten Versuch, als die letzten Parameter. </li></ol></li><li> Endgültige Trials <ol><li> Seien Sie für 5 Minuten zwischen der Optimierung Versuch und die letzten Versuche. Wiederholen 1.3.3 und 1.3.4. unter Verwendung der endgültigen Parameter aus Schritt 1.3.5 oben. Haben die Teilnehmer Rest für 3 Minuten und dann wieder wiederholen. </li></ol></li></ol> 2. Klimaschmerzmodulation Protocol <ol><li> Übersicht und Ausstattung: <ol><li> Test-Stimulus: 30 s Kontaktwärme (wie oben mit dem gleichen Thermode geliefert) kalibriert 6 von 10 Schmerz (Heat-6). Siehe 2.2 für weitere Einzelheiten. </li><li> Anlage Reiz: <ol><li> Konstruieren Sie das Kaltwasserbad eine klare Kunststoff-Box mit einer perforierten Trennwand verwenden und es mit Eis und Wasser auf der einen Seite und nur Wasser auf der anderen Seite zu füllen. leicht bewegen und setzen Thermometer auf Seite nur mit Wasser Temperatur ist stabil bei 10 ° C zu gewährleisten. </li><li> Wenn nicht in der Lage zuerhalten stabile Temperatur, befestigen Sie eine Hydro auf die Seite mit Eis pumpen stabile Temperatur zu halten, indem Wasser ständig zirkuliert. Schalten Sie die Pumpe und stellen Sie sicher, Wasserseite Temperatur bei 10 ° C stabil ist. </li></ol></li><li> Timing und Rechen CPM: <ol><li> Wenden Sie den Teststimulus an den Teilnehmer einmal vor und einmal während der letzten 30 s des Anlage kaltes Bad. Berechnen CPM als die Differenz in der Schmerzpegel des Stimulus Hitze-6 angewendet, bevor und während der letzten 30 s der Kältebad. </li></ol></li></ol></li><li> Kalibrieren für Wärme 6: <ol><li> Estimating Wärme-6 über Wärmerampe: <ol><li> Sichern Sie die Thermode auf die Thenar der nicht-dominanten Hand des Teilnehmers. Beginnend bei 32 ° C, Erhöhung der Temperatur mit einer Geschwindigkeit von 0,3 ° C pro Sekunde. HINWEIS: Eine langsame Anstiegsrate verwendet wird , um vorzugsweise C-Fasern 20 , die für CPM verantwortlich sind aktivieren. 12 </li><li> Stoppen Sie whenie erreicht die Teilnehmer thermische Toleranz oder bei 51 ° C max. Weisen Sie den Teilnehmer, den Schmerz kontinuierlich während der Wärme Rampe zu bewerten. 3 Mal wiederholen und berechnet die durchschnittliche Temperatur, wo der Schmerz Bewertung 6/10 ist. </li></ol></li><li> Feine Thresholding: Tragen Sie die Wärme-6 und weisen Sie den Teilnehmer, den Schmerz zu bewerten. Wenn die Bewertung zwischen 5 und 7/10 ist, zu 2.3.2 fortfahren. Wenn es sich um&gt; 7 oder &lt;5, eine Reihe von 30 s Heizwärme Stimuli an den Teilnehmer (abwechselnd Hände zwischen je Stimuli) anzuwenden, die von 44 ° C bis 49 ° C und in Inkrementen von 0,5-1 ° C ändert, bis das Rating ist zwischen 5-7, A 30 s Pause zwischen jedem Stimulus ermöglicht. </li><li> Finalisierung Wärme-6 und Bewertung der Präkonditionierung, Testreiz: <ol><li> Beenden Sie die feinen Thresholding einmal die Schmerzen Bewertung der Teilnehmer zwischen 5 und 7/10 ist. HINWEIS: Verwenden Sie diese letzte, im-Bereich Schmerz, als das Rating der Präkonditionierung Test Stimulus für die Berechnung von CPM. Ebenfalls,Aufzeichnen der Temperatur der abschließenden Wärme-6, die in dieser Bewertung geführt. </li></ol></li></ol></li><li> CPM-Protokoll <ol><li> Vorraussetzung Teststimulus gemäß Schritt 2.2.3. </li><li> Anlage Reiz: <ol><li> Wenden Sie das Kaltwasserbad bei 10 ° C zur kontralateralen Fuß für 2 min. Weisen Sie den Teilnehmer, den Schmerz aus dem kalten Wasserbad bei 0, 30 und 90 s, um zu bewerten. </li></ol></li><li> Die Wiederholung des Teststimulus während der Konditionierung Reiz: <ol><li> Tragen Sie die letzte Hitze 6 Reiz aus feinen Thresholding (2.2.3) auf der gleichen Hand wieder in den letzten 30 Sekunden des Kaltwasserbad. Weisen Sie den Teilnehmer, den Schmerz von der Hitze-6 am Ende des 30-Sekunden-Hitzereiz, um zu bewerten, die auch das Ende der kalten Bad s 120. HINWEIS: CPM wird als der Unterschied in der Schmerzbewertung der Teststimulus bereits berichtet berechnet und im Kältebad. </li></ol></li></ol></li></ol>

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The authors have no conflicts of interests or any financial interests to disclose.

Kritische Schritte im Rahmen des Protokolls Das TS-Protokoll enthält die folgenden in Schlüsselschritte in chronologischer Reihenfolge: mehrstufige Ausbildung (unter Verwendung der visuellen Analogskala Schmerz, um zu bewerten, Bewertung der zweite Schmerz von einem einzigen Wärmeimpuls und Bewertung zweiten Schmerz von schnellen Wärmepulszüge); Optimierung der Puls Temperaturen; erhalten TS in 2-3 Versuche mit den optimierten Temperaturen. Wie bei den meisten psycho-physischen Maßnahmen ist Teilnehmer Training extrem entscheidend, um sicherzustellen, dass der Schmerz Ratings konsistent sind über Studien und sind so genau wie möglich. Der Optimierungsschritt ist ebenso wichtig, bei denen sowohl der Basislinie und Pulsspitzentemperaturen so eingestellt werden, dass die Bewertung des ersten Heizimpulses ist kleiner als 5/10, und die angenäherte TS zwischen 3 bis 7 ist. Die wichtigsten Schritte der CPM gehören die Ausbildung von Schmerzbewertung auf einer visuellen Analogskala zu erhalten Wärme-6 von langsamen Wärme Rampen, was bestätigt, Wärme-6 und feine Thresholding wenn necessary, die Anwendung ein kaltes Bad zu kontralateralen distalen Ende und Wärme-6 in den letzten 30 Sekunden des Kältebad bestätigt erneute Anwendung. Ähnlich wie bei der TS-Protokoll sowohl die Ausbildung und die Individualisierung des Hitzereiz (Heat-6) sind von entscheidender Bedeutung in der CPM-Protokoll. Darüber hinaus aus Erfahrung sowie aus der Literatur, die Hitze-6 Stimulus während der letzten 30 s der Kältebad wiederholende ist kritisch und ergibt eine größere Größenordnung von CPM im Vergleich zu der Anwendung des Wärmereiz nach dem Kühlbad. 26 Angesichts der Tatsache, dass einige Personen , die nicht die volle 2 Minuten mit kaltem pressor bei 10 Grad Celsius tolerieren kann, kann es sinnvoll sein , den Testreiz unmittelbar nach dem Abschluss der Konditionierungs Stimulus zu betrachten Anwendung der Datenerhebung in allen Individuen zu standardisieren. Technische Änderungen und Fehlerbehebung Das häufigste Problem mit dem TS-Protokoll ist die Unfähigkeit, TS zu erhalten, die durch sein kann3 Hauptursachen. Erstens, und am häufigsten, können die Schmerzen Bewertung von der ersten Wärmeimpuls so stark sein, dass sie die Wahrnehmung von einer Erhöhung der Schmerzen, die mit aufeinanderfolgenden Impulsen (TS) überwältigt. Der beste Weg, um dieses Problem zu minimieren, ist das Protokoll zu folgen und sequentiell die Basislinie und Peak Stimulus Temperatur ab, bis der Schmerz Bewertung des ersten Impulses kleiner als 5 (von 10), bevor die Größe des TS zu optimieren. Der zweite Grund, gegenüber dem ersten, ist, wenn der Teilnehmer keinen Schmerz auch immer am Ende der 10 Impulse wahrnimmt, auch bei höchsten Temperatureinstellungen. In solchen Situationen kann man überlegen, die Basispulstemperatur um 1 oder 2 ° C erhöht wird. Gelegentlich kann eine Person nur eine harte Zeit anspruchsvolle und Bewertung zweiten Schmerzen haben, möglicherweise aufgrund der beiden peripheren und zentralen Faktoren. Ohne zuverlässige Wahrnehmung der zweite Schmerz, ist es sehr schwierig, TS zu erfassen. In solchen Situationen finden wir den besten Satz von den Temperaturen, die eine individual tolerieren kann und Rekord TS als Null. Die häufigsten Hindernisse für eine erfolgreiche CPM-Protokoll sind die Instabilität der Wärme 6 und die Unfähigkeit, ein Kühlbad (10 ° C) für 2 Minuten zu tolerieren. Mit dem Fein Schwellwertbildung im aktuellen Protokoll durch Einstellen Hitzereiz Temperatur das erste Problem zu lösen schrittweise, bis der Schmerz Bewertung zwischen 5 und 7. Für die zweite Ausgabe ist zu beachten, dass die Literatur die hemmende Wirkung legt nahe, aus der Konditionierungs Reiz sättigbaren ist . 27 Als solche, auch wenn eine Person nicht seinen Fuß in kaltes Bad für 2 Minuten halten kann, eine ausreichende CPM Effekt sollte mit diesem äußerst schmerzhaft Kältereiz auftreten. Ändern Sie das Protokoll, um die Dauer des Fußes unter Wasser in kalten Wasserbad zu erfassen und den Hitzereiz unmittelbar nach dem Teilnehmer zurückziehen seinen Fuß aus dem kalten Bad liefern. CPM wird dann als der Schmerz Bewertung der Hitzereiz berechnet, bevor sie von den Schmerzen Bewertung des hea subtrahiertt Stimulus unmittelbar nach dem kalten Bad (nicht während, als das allgemeine Protokoll angibt). Einschränkungen der Technik Dieses Verfahren ist nicht ohne Einschränkungen. Erstens, trotz unserer Bemühungen waren wir nicht in der Lage, TS und CPM in jedem einzelnen (verpasste 1 Teilnehmer in TS und 1 in CPM, jeweils) zu entlocken. Diese zum Teil kann zum großen zwischen individuelle Variabilität dieser Parameter liegen. 5, 15, 16, 28, 29 jedoch die Erfolgsquote betrug 94%, die als die aus der Literatur zitiert 50-60% Erfolgsquote besser war. 22, 28 Zweitens Forscher sollten Vorsicht walten lassen , wenn sie von dieser Methode zwischen individuelle Unterschiede in TS erzeugt Interpretation , da wir unterschiedliche Wärmeimpuls Temperaturen verwenden TS in jedem indi zu erzeugennen. Daher wird, wenn in einer Querschnittsprobe TS verglichen wird, sollte man sowohl die Unterschiede in der Größenordnung von TS berücksichtigen und in den verwendeten Temperaturen zu generieren. Die individualisierte TS Verfahren ist am besten geeignet für Langzeitstudien, wo der Schwerpunkt auf die Veränderungen in der gleichen Person Überstunden. Die gleiche Sorge gilt nicht für die individualisierte CPM, weil die gleiche Anlage Reiz für alle Personen verwendet wird und nur die Veränderung der Schmerzwahrnehmung von individualisierten Wärme-6 wird aufgezeichnet und nicht die Rohwert von Hitze 6 Schmerzen. Obwohl diese Methode breite Erfassung von TS und CPM erlaubt, ist es mehr Zeit in Anspruch nehmen im Vergleich zu Verfahren, bei denen Universal-Parameter verwendet werden. Schließlich erfordert diese Technik einen erfahrenen Bediener und fortschrittliche Wärme Prüfmaschinen, die beide für sofortige Anpassung an beschäftigt klinischen Einstellungen nicht praktikabel sind. Wir fördern Zukunft Anstrengungen, um die Methoden zu vereinfachen. Bedeutung der Technik in Bezug auf bestehende/ Alternativmethoden Unsere Methode der TS und CPM Parameter individualisierenden zielen Einfluss Boden- und Deckeneffekt zu entfernen, aufgrund von Variationen in den peripheren Hitzeempfindlichkeit. Die vorgestellten Methoden zu früheren Methoden, die von unserer Gruppe mit den Zielen der beiden breiteren Erfassung und Zeiteffizienz veröffentlicht verbessert. 11, 30 Der Vorteil der individualisierenden TS und CPM ist die Fähigkeit , den Zustand der auf- und absteigenden Schmerzverarbeitung in einem breiten Spektrum von Personen zu erfassen, wodurch die Verwendung dieser Parameter als eine vernünftige Ergebnis Maßnahme für Langzeitstudien zu ermöglichen. Zukünftige Anwendungen oder Anfahrt nach der Technik Mastering Künftige Studien sollten sich auf weitere Änderungen konzentrieren, Zeit zu sparen, von TS und CPM-Daten über große Populationen zu sammeln den Bereich dieser Parameter bei Personen zu charakterisieren, die mit chron gegen jene schmerzfrei sindic Schmerz und auf der Korrelation der Vielfalt in der TS und CPM Reaktion auf bestimmte physiologische Prozesse zusätzlich zu Windup und DNIC.

Die Internationale Vereinigung für das Studium des Schmerzes (IASP) definiert Schmerz als &quot;eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung.&quot; Chronische Schmerzen bezieht sich auf Schmerzen, die über 6 Monate hinaus andauert. Chronische Schmerzen sind ein großes Problem in den Vereinigten Staaten, mehr als 100 Millionen amerikanische Erwachsene an Kosten nach oben von 635.000.000.000 $ pro Jahr zu beeinflussen. 1 Aufgrund der subjektiven Natur der Schmerzen, ist es schwierig für Forscher und Kliniker objektiv eine Person , die schmerzliche Erfahrung (en) messen, daher macht es schwierig , Schmerzen zu bewerten und zu behandeln. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass wir standardisierte Tests entwickeln Schmerz so objektiv wie möglich zu quantifizieren. Ein solcher Test ist QST, wo standardisierte Sinnesreize verabreicht werden und vom Probanden bewertet. 2 Es gibt statische und dynamische QST. Der ehemalige bewertet typischerweise die sensorischen Schwellenwerte oder die Bewertung eines einzelnen Reiz, während letzteres der bewertetAntwort auf eine Anzahl von Stimuli. 3 Vor kurzem dynamische QST gewonnen hat zunehmende Aufmerksamkeit , weil es die Möglichkeit bietet , die zentrale Verarbeitung von eingehenden nozizeptive Signale zu sondieren. 4, 5, 6 Zwei Schlüsselkomponenten dynamische QST sind zeitliche Summation (TS) und konditionierten Schmerzmodulation (CPM). Temporal Summe bezieht sich auf die erhöhte Wahrnehmung von Schmerz aus sich wiederholend, schädliche Reize. TS ist ein verhaltens Korrelat der Wind-up, das Phänomen, bei dem der Wirbelsäule Nebenneuronen Brennen aufgrund wiederholter c-Fasereingang erhöhte Display. 7, 8 Allgemeinen kann TS durch verschiedene schädliche Reize, wie Hitze, Licht, und taktile Methoden (dh Druck oder pinprick) induziert werden, vorausgesetzt , dass die Frequenz der sich wiederholenden Reiz größer ist als 0,3Hz, die Eigenfrequenz c -Fasers. 9, 10 Viele Forscher verwenden sich wiederholende Wärmeimpulse TS wegen der Leichtigkeit , in der Herstellung und Standardisierung der schädlichen Wärme Reize zu erzeugen. 11 CPM bezieht sich auf das Phänomen der &quot;Schmerz hemmt Schmerzen&quot;, bei denen die Anwesenheit eines zweiten schädlichen Reiz die Schmerzwahrnehmung von einem anfänglichen schädlichen Reiz abnimmt. 12 Die anfängliche schädlichen Reiz, die vor dem gemessen wird und nach (oder während) der Anwendung des zweiten Stimulus wird bezeichnet als Teststimulus. Der Testreiz kann thermische, elektrische oder taktile sein. Hier thermische Reiz wird häufig als Teststimulus wegen seiner Leichtigkeit in Anpassung und Standardisierung verwendet. 13 Der zweite Reiz, die so genannte Konditionierungs Stimulus, besteht typischerweise aus einem Kalt- oder Warmwasserbad zu einem distalen Extremität angelegt. 13 CPM ist die verhaltens Korrelat of Diffuse Noxious Inhibitory Control (DNIC), eine physiologische Phänomen, bei dem Eingang aus dem peripheren C-Fasern führt zu diffusen Hemmung der brainstem aller eingehenden Reize vermittelt durch c-Faser aus heterotopische Feldern. 12, 14 Während TS und beide CPM das Potenzial, zu reflektieren Zustände und Veränderungen in zentralen Schmerzverarbeitung haben, bestehen Einschränkungen in beiden. 4, 5 beispielsweise , weil es eine große Variabilität in Individuen Empfindlichkeit gegenüber Wärme ist, kann die Anwendung eines universellen Stimulus in Mangel an TS führen in bis zu 50% der Personen getestet. 11, 15 In ähnlicher Weise eine thermische Testreiz führt oft in sehr unterschiedlichen Schmerz Bewertungen , die CPM - Test unmöglich aufgrund Boden- oder Deckeneffekte machen können. 16 Daher erfassen TS und CPM im Großen und Ganzen, ein Protokoll , das adjusts den Hitzereiz zu den einzelnen benötigt wird. Für TS, passen wir die Wärmeimpuls Temperaturen, so dass sie eine angemessene Zunahme der Schmerzbewertung bei jedem aufeinanderfolgenden Impuls erzeugen kann; während für die CPM noch nach der Anwendung eines Konditionierungs Reiz vorhanden ist, wir die thermische Teststimulus zu mäßig schmerzhaft (6 aus 10) für jeden einzelnen, so dass ausreichende Schmerzbewertungen einstellen kann. Für alle psycho-physischen Tests, Ausbildung des Teilnehmers in der richtigen Bewertung der Schmerzreize ist entscheidend für die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit dieser Verhaltenstests. 17 Dies ist besonders relevant für TS , wenn mehrere Impulse mit einer schnellen Rate präsentiert werden , und im Falle von CPM, wenn zwei verschiedene Stimuli gleichzeitig auf den Teilnehmer angewendet werden. Ferner ist für TS von Wärmeimpulsen, ist es besonders wichtig, die Teilnehmer zu trainieren, um die C-Faser vermittelte zweite Schmerz (langsam, um zu bewerten, Brennen, in der Regel auf etwa 1 Sekunde kommt nach der Wärme puLSE) und nicht der erste Schmerz (vermittelt durch A-Delta-Fasern und kommen sofort mit dem Wärmeimpuls). 18, 19 Dies ist weniger ein Problem in CPM als die Reize dort viel länger sind (&gt; 30 s) und C-Faser vermittelte Gefühl würde die schädlichen Wahrnehmung in diesen Situationen dominieren. 19, 20 In dem Protokoll unten, werden wir über eine angemessene Ausbildung der Teilnehmer im Detail zu gehen.

<table><tbody><tr><td>Medoc Pathway CHEPS system</td><td>Medoc Advanced Medical Systems&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td><td></td><td>This system includes the machine to generate contact heat (Pathway), the thermode capable of rapid temperature change (CHEPS), and the Medoc software.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>CoVAS accessory hardware with the CHEPS systems</td><td>Medoc Advanced Medical Systems&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td><td></td><td>This device is a Medoc accessory that allows real-time pain rating by the participant.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Laptop Computer</td><td>Lenovo</td><td></td><td>This is the computer that runs the Medoc software and communicates with the Pathway machine.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Glove</td><td>Kimberly-Clark</td><td></td><td>Gloves are used to secure the thermode on the participant&#039;s thenar eminence.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Clear plastic box with a perforated dividing wall - filled with Ice and water</td><td></td><td></td><td>This box provides the cold water bath for the CPM task.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Aquarium pump&amp;nbsp;</td><td>Aquarium Systems Micro-Jet pump MC 450</td><td></td><td>This pump circulates water, to maintain stable, even temperature in the cold water bath.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Infrared Thermometer</td><td>Exergen Temporal Scanner, model TAT 2000&amp;nbsp;</td><td></td><td>To monitor constantly the temperature of the water bath.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Stop Watch</td><td>Any handheld stop watch or stop watch built into a smartphone</td><td></td><td>To prompt the participant to rate pain at specific time pointds during the CPM task.&amp;nbsp;</td></tr></tbody></table>

dynamic quantitative sensory testing to characterize central pain processing

Central facilitation and modulation of incoming nociceptive signals play an important role in the perception of pain. Disruption in central pain processing is present in many chronic pain conditions and can influence responses to specific therapies. Thus, the ability to precisely describe the state of central pain processing has profound clinical significance in both prognosis and prediction. Because it is not practical to record neuronal firings directly in the human spinal cord, surrogate behavior tests become an important tool to assess the state of central pain processing. Dynamic QST is one such test, and can probe both the ascending facilitation and descending modulation of incoming nociceptive signals via TS and CPM, respectively. Due to the large between-individual variability in the sensitivity to noxious signals, standardized TS and CPM tests may not yield any meaningful data in up to 50% of the population due to floor or ceiling effects. We present methodologies to individualize TS and CPM so we can capture these measures in a broader range of individuals than previously possible. We have used these methods successfully in several studies at the lab, and data from one ongoing study will be presented to demonstrate feasibility and potential applications of the methods.

In einer laufenden klinischen Studie, wo wir tief Phänotypisierung von Patienten mit chronischen axialen Rückenschmerzen durchgeführt wird, enthalten wir dynamische QST als integraler Bestandteil der Bewertung. Tabelle 3 unten faßt Ausgangsdaten aus den ersten 15 Patienten , bei denen die genaue TS und CPM - Protokoll oben verwendet wurde. Beachten Sie, dass die Patientendaten # 19 enthält, weil nicht alle 19 Patienten rekrutiert für ihre Auswertung zeigte sich aufgrund von Terminkonflikten und anderen Umständen. Abbildung 5 zeigt visuell die TS und CPM - Daten Side-by-Side - Muster der zentralen Schmerzverarbeitung Veränderungen bei diesen Patienten zu offenbaren. Wie oben gezeigt, ein individuelles Optimierungs Protokoll verwenden, erhalten wir TS auf dem Thenar mit einem Durchschnitt von 2,7 auf einer 0-10 VAS-Skala. Wir konnten TS in allen 19 Teilnehmern zu erhalten, mit Ausnahme der Teilnehmer 1, der nicht in der Lage war, um zuverlässig sec identifizierenond Schmerz, ohne durch die Empfindung von der ersten Schmerz überwältigt zu werden. Teilnehmer 13 benötigt früh so zu verlassen, nicht die CPM Aufgabe unterziehen. Ansonsten sind alle 18 Teilnehmer CPM gezeigt, die durchschnittliche, von denen etwa 3,1. Wir waren erfolgreich ein gewisses Maß an TS und CPM in den meisten Fächern zu erreichen; und die Größe des TS und CPM ist konsistent mit der aus der Literatur. 13, 15, 22 Darüber hinaus kann die gleichzeitige Messung von TS und CPM Einblick , wie in Abbildung 4 gezeigt, führen auf einem Profil des Patienten in zentralen Schmerzverarbeitung. Um es vereinfacht ausgedrückt, kann eine hohe TS zeigen abnorm Augmented aufsteigend Erleichterung während eine niedrige CPM beeinträchtigt schlägt Hemmung der nozizeptiven Übertragung absteigend. Zum Beispiel, 10 Teilnehmer, zeigte eine hohe TS von 7,7 (von 10), während Teilnehmer 18 Dämonenschaulicht eine im Wesentlichen abwesend CPM (-0,5 / 10). Mehrere Pionier Studien haben gezeigt, dass so unterschiedliche Profile der zentralen Schmerzverarbeitung unterschiedliche Entwicklungsstand von chronischen Schmerzen nach der Operation vorhersagen können, und unterschiedliche Reaktionen auf Medikamente, die auf bestimmten zentralen Schmerzbahnen handeln. 4, 23, 24, 25 In diesem Beispiel hier ist es sinnvoll, dass die Teilnehmer 10 zu spekulieren , könnte reagieren auf Gabapentin, einem Kalziumkanalblocker , während Teilnehmer 18, der CPM zu Duloxetine könnte reagieren beeinträchtigt hat, ein Serotonin-Noradrenalin - Wiederaufnahme - Hemmer. Deutlich mehr Daten und Studien sind notwendig, um die Hypothesen zu überprüfen. Die interventionelle Prüfung ist noch nicht abgeschlossen und wird die Antwort dieser Rückenschmerzpatienten zu Verum und Sham electroacupuncture beurteilen. Die individualisierte QST hier vorgestellten Methode würde uns erlauben, genau zu und in Längsrichtung um die Änderungen in TS und CPM Spur in alsviele Menschen wie möglich. <img alt="Abbildung 1" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig1.jpg" /> Abbildung 1. Single Wärmepulsen im Training Versuch 1. Jeder Wärme pule dauert 0,5 s und 10 s abgesehen von der nächsten Wärmeimpuls. Die Basis- und Spitzentemperaturen von jedem Puls erhöht sich allmählich gemäß Tabelle 2. Sobald der Teilnehmer aus jedem der Impulse zweiten Schmerz empfindet, ist der Endpunkt der Ausbildung Versuch 1 erreicht und die Temperatureinstellung des Impulses, die Wahrnehmung der zweiten Schmerz führt werden aufgezeichnet und im Training Test 2. verwendet <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig1large.jpg" target="_blank">Bitte hier klicken</a> , <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig1large.jpg" target="_blank">um anzuzeigen eine größere Version dieser Figur.</a> <img alt="Figur 2" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig2.jpg" /> Abbildung 2. Wärmeimpulsfolge Verwendet im Training Trial 2, Optimierung und Final TS Trials. Zehn Wärmeimpulse, die jeweils 0,5 s lang und 2 s auseinander, wird in einem Standard-TS-Studie geliefert. <img alt="Figur 3" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig3.jpg" /> Abbildung 3. Definieren von P1, P max und TS E. P1: Bewertung des zweiten Schmerz aus dem ersten Impuls; P max: maximale Bewertung von zweiten Schmerz des gesamten 10-Impulsfolge; TS E: geschätzte Betrag der zeitlichen Summe. <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig3large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig3large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Abbildung 4" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig4.jpg" /> Abbildung 4. Algorithmen individuell Temporal Summieren optimieren. Das Ziel hier ist Baseline zu finden und Pulsspitzentemperaturen, die in voraus t führenemporal Summierung (TSE) zwischen 3 und 7 aus 10 VAS. Wenn TSE unter Ziel ist, erhöhen Spitzen- und Basis Temperaturen um 1 ° C nacheinander. Wenn TSE oben Ziel ist es, zu verringern Basis- und Spitzentemperaturen um 1 ° C nacheinander. Vor dem obigen Algorithmus, stellen Sie sicher, Schmerzen Bewertung des ersten Wärmeimpuls ≤ 5 durch die Basislinie und Pulsspitzentemperaturen, die durch kleine Abnahme (0,5-1 ° C) Schritten. <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig4large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig4large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Abbildung 5" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig5.jpg" /> Abbildung 5. TS und CPM - Profile bei Patienten aus einer laufenden klinischen Studie. Baseline-Messung von TS und CPM in den ersten 19 Patienten mit chronischen Rückenschmerzen aus einer laufenden klinischen Studie. Die verschiedenen Muster der relativen TS und CPM-Größe zeigt Potentialdifferenzen in Central Schmerzverarbeitung. <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig5large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier</a> , um <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54452/54452fig5large.jpg" target="_blank">eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Versuch </td><td> # Von Impulsen </td><td> Reizdauer </td><td> Peak - ISI zu Spitze </td><td> Ramp Rate </td><td> Baseline - Temp </td><td> Max Temp </td></tr><tr><td> Ausbildung Versuch 1 </td><td> 1 Impuls </td><td> 0,5 s </td><td> 10 s </td><td> 40 ° C / s </td><td> Variable (siehe Tabelle 2) </td><td> Variable (siehe Tabelle 2) </td></tr><tr><td> Ausbildung Versuch 2 </td><td> 10 Pulse </td><td> 0,5 s </td><td> 2 s </td><td> 40 ° C / s </td><td> von Trainings Versuch 1 </td><td> von Trainings Versuch 1 </td></tr><tr><td> Optimierungsversuche </td><td> 10 Pulse </td><td> 0,5 s </td><td> 2 s </td><td> 40 ° C / s </td><td> mit temps von Trainings Versuch 1 starten </td><td> mit temps von Trainings Versuch 1 starten </td></tr><tr><td> Endgültige Trials </td><td> 10 Pulse </td><td> 0,5 s </td><td> 2 s </td><td> 40 ° C / s </td><td> Individualisierte </td><td> Individualisierte </td></tr></tbody></table> Tabelle 1: Technische Daten der Wärme Stimuli im TS - Protokoll (einschließlich der Ausbildung Studien). <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Impulszahl </td><td> Baseline - Temperatur (° C) </td><td> Peaktemperatur (° C) </td></tr><tr><td> 1 </td><td> 36 </td><td> 45 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 36 </td><td> 46 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 37 </td><td> 47 </td></tr><tr><td> 4 </td><td> 38 </td><td> 48 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 39 </td><td> 49 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 40 </td><td> 50 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 41 </td><td> 51 </td></tr><tr><td> 8 </td><td> 42 </td><td> 51 </td></tr><tr><td> 9 </td><td> 43 </td><td> 51 </td></tr><tr><td> 10 </td><td> 44 </td><td> 51 </td></tr></tbody></table> Tabelle 2: Temperatureinstellungen Verwendet Zweite Schmerzen im Training Test Capture 1. Siehe 1 für Form einzelner Wärmeimpulse mit diesen Temperaturparameter geliefert Abbildung. <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Betr ID </td><td> Base T </td><td> Peak-T </td><td> TS </td><td> Hitze-6 </td><td> CPM </td></tr><tr><td></td><td> Celsius </td><td> Celsius </td><td> VAS </td><td> Celsius </td><td> VAS </td></tr><tr><td> 1 </td><td></td><td></td><td> 0 </td><td> 44 </td><td> 4.4 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 41 </td><td> 51 </td><td> 0,43 </td><td> 47.6 </td><td> 4,717 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 40 </td><td> 50 </td><td> 0,5 </td><td> 44.7 </td><td> 4.42 </td></tr><tr><td> 4 </td><td> 38 </td><td> 49 </td><td> 0,45 </td><td> 44 </td><td> 4,355 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 42 </td><td> 51 </td><td> 3,287 </td><td> 44 </td><td> 4,0713 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 0,415 </td><td> 45.5 </td><td> 4,5085 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 4,2495 </td><td> 45.5 </td><td> 4,12505 </td></tr><tr><td> 8 </td><td> 41 </td><td> 51 </td><td> 2,575 </td><td> 45 </td><td> 4,2425 </td></tr><tr><td> 9 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 3,435 </td><td> 48 </td><td> 4,4565 </td></tr><tr><td> 10 </td><td> 43 </td><td> 51 </td><td> 7,713 </td><td> 44 </td><td> 3,6287 </td></tr><tr><td> 11 </td><td> 39 </td><td> 51 </td><td> 4.59 </td><td> 42.5 </td><td> 3,791 </td></tr><tr><td> 12 </td><td> 39 </td><td> 49 </td><td> 5,395 </td><td> 43.3 </td><td> 3,7905 </td></tr><tr><td> 13 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 2,165 </td><td></td><td> 0 </td></tr><tr><td> 14 </td><td> 39 </td><td> 49 </td><td> 2,55 </td><td> 44.1 </td><td> 4,155 </td></tr><tr><td> 15 </td><td> 40 </td><td> 51 </td><td> 4,0635 </td><td> 44 </td><td> 3,99365 </td></tr><tr><td> 16 </td><td> 42 </td><td> 51 </td><td> 3,45665 </td><td> 45.5 </td><td> 4.204335 </td></tr><tr><td> 17 </td><td> 40 </td><td> 51 </td><td> 0,953 </td><td> 46.1 </td><td>4,5147 </td></tr><tr><td> 18 </td><td> 37.5 </td><td> 49 </td><td> 0,21 </td><td> 45.5 </td><td> 4,529 </td></tr><tr><td> 19 </td><td> 40 </td><td> 51 </td><td> 2,2135 </td><td> 46.6 </td><td> 4,43865 </td></tr></tbody></table> Tabelle 3. Ergebnisse von TS und CPM aus einer laufenden klinischen Studie. Siehe Abbildung 4 für die TS und CPM aus den gleichen Teilnehmer nebeneinander graphisch dargestellt , um Schmerzmodulation Profile zeigen.

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Dynamic Quantitative Sensory Testing to Characterize Central Pain Processing

By assessing pain in response to repetitive or different types of standardized stimuli, dynamic quantitative sensory testing (QST) can reveal changes in the central processing of pain. We present methods to optimize and individualize two dynamic QST measures: temporal summation (TS) and conditioned pain modulation (CPM).

Dynamische Quantitative Sensory Testing zu Charakterisieren zentralen Schmerzverarbeitung

Central facilitation and modulation of incoming nociceptive signals play an important role in the perception of pain. Disruption in central pain ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Neuroscience

16.9K Aufrufe.  Stanford University School of Medicine. By assessing pain in response to repetitive or different types of standardized stimuli, dynamic quantitative sensory testing (QST) can reveal changes in the central processing of pain. We present methods to optimize and individualize two dynamic QST measures: temporal summation (TS) and conditioned pain modulation (CPM).

Serie: Dynamic Quantitative Sensory Testing to Characterize Central Pain Processing

Acute and Chronic Tactile Sensory Testing after Spinal Cord Injury in Rats

Spinal cord injury (SCI) impairs sensory systems causing allodynia1-8. To identify cellular and molecular causes of allodynia, sensitive and valid sensory testing in rat SCI models is needed. However, until recently, no single testing approach had been validated for SCI so that standardized methods have not been implemented across labs. Additionally, available testing methods could not be implemented acutely or when severe motor impairments existed, preventing studies of the development of SCI-induced allodynia3. Here we present two validated sensory testing methods using von Frey Hair (VFH) monofilaments which quantify changes in tactile sensory thresholds after SCI4-5. One test is the well-established Up-Down test which demonstrates high sensitivity and specificity across different SCI severities when tested chronically5. The other test is a newly-developed dorsal VFH test that can be applied acutely after SCI when allodynia develops, prior to motor recovery4-5. Each VFH monofilament applies a calibrated force when touched to the skin of the hind paw until it bends. In the up-down method, alternating VFHs of higher or lower forces are used on the plantar L5 dermatome to delineate flexor withdrawal thresholds. Successively higher forces are applied until withdrawal occurs then lower force VFHs are used until withdrawal ceases. The tactile threshold reflects the force required to elicit withdrawal in 50% of the stimuli. For the new test, each VFH is applied to the dorsal L5 dermatome of the paw while the rat is supported by the examiner. The VFH stimulation occurs in ascending order of force until at least 2 of 3 applications at a given force produces paw withdrawal. Tactile sensory threshold is the lowest force to elicit withdrawal 66% of the time. Acclimation, testing and scoring procedures are described. Aberrant trials that require a retest and typical trials are defined. Animal use was approved by Ohio State University Animal Care and Use Committee.

We describe two tactile sensory testing methods for acute or chronic periods of spinal cord injury in rats. These validated procedures can detect the development and maintenance of allodynia-like sensations.

Akute und chronische taktile Sensorische Testung nach Verletzungen des Rückenmarks bei der Ratte

Spinal cord injury (SCI) impairs sensory systems causing allodynia1-8. To identify cellular and molecular causes of allodynia, sensitive and valid sensory ...

Forschung

Medizin

Chronic Constriction of the Sciatic Nerve and Pain Hypersensitivity Testing in Rats

Chronic neuropathic pain, resulting from damage to the central or peripheral nervous system, is a prevalent and debilitating condition, affecting 7-18% of the population1,2. Symptoms include spontaneous (tingling, burning, electric-shock like) pain, dysaesthesia, paraesthesia, allodynia (pain resulting from normally non-painful stimuli) and hyperalgesia (an increased response to painful stimuli). The sensory symptoms are co-morbid with behavioural disabilities, such as insomnia and depression. To study chronic neuropathic pain several animal models mimicking peripheral nerve injury have been developed, one of the most widely used is Bennett and Xie's (1988) unilateral sciatic nerve chronic constriction injury (CCI)3 (Figure 1). Here we present a method for performing CCI and testing pain hypersensitivity.
CCI is performed under anaesthesia, with the sciatic nerve on one side exposed by making a skin incision, and cutting through the connective tissue between the gluteus superficialis and biceps femoris muscles. Four chromic gut ligatures are tied loosely around the sciatic nerve at 1 mm intervals, to just occlude but not arrest epineural blood flow. The wound is closed with sutures in the muscle and staples in the skin. The animal is then allowed to recover from surgery for 24 hrs before pain hypersensitivity testing begins.
For behavioural testing, rats are placed into the testing apparatus and are allowed to habituate to the testing procedure. The area tested is the mid-plantar surface of the hindpaw (Figure 2), which falls within the sciatic nerve distribution. Mechanical withdrawal threshold is assessed by mechanically stimulating both injured and uninjured hindpaws using an electronic dynamic plantar von Frey aesthesiometer or manual von Frey hairs4. The mechanical withdrawal threshold is the maximum pressure exerted (in grams) that triggers paw withdrawal. For measurement of thermal withdrawal latency, first described by Hargreaves et al (1988), the hindpaw is exposed to a beam of radiant heat through a transparent glass surface using a plantar analgesia meter5,6. The withdrawal latency to the heat stimulus is recorded as the time for paw withdrawal in both injured and uninjured hindpaws. Following CCI, mechanical withdrawal threshold, as well as thermal withdrawal latency in the injured paw are both significantly reduced, compared to baseline measurements and the uninjured paw (Figure 3). The CCI model of peripheral nerve injury combined with pain hypersensitivity testing provides a model system to investigate the effectiveness of potential therapeutic agents to modify chronic neuropathic pain. In our laboratory, we utilise CCI alongside thermal and mechanical sensitivity of the hindpaws to investigate the role of neuro-immune interactions in the pathogenesis and treatment of neuropathic pain.

Due to the simplicity of surgery and the robust behavioural outcome, chronic constriction of the sciatic nerve is one of the pre-eminent animal models of neuropathic pain. Within 24 hrs following surgery, pain hypersensitivity is established and can be quantitatively measured using a von Frey aesthesiometer (mechanical test) and plantar analgesia meter (thermal test).

Chronische Verengung des Ischiasnerv und Schmerzen Überempfindlichkeit Testing in Ratten

Chronic neuropathic pain, resulting from damage to the central or peripheral nervous system, is a prevalent and debilitating condition, affecting 7-18% of ...

Determining Pain Detection and Tolerance Thresholds Using an Integrated, Multi-Modal Pain Task Battery

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify potentially suitable therapeutic populations. The need to use a comprehensive battery of pain models is highlighted by studies whereby only a single pain model, thought to relate to the clinical situation, demonstrates lack of efficacy. No single experimental model can mimic the complex nature of clinical pain. The integrated, multi-modal pain task&#160;battery presented here encompasses the electrical stimulation task, pressure stimulation task, cold pressor task, the UVB inflammatory model which includes a thermal task and a paradigm for inhibitory conditioned pain modulation. These human pain models have been tested for predicative validity and reliability both in their own right and in combination, and can be used repeatedly, quickly, in short succession, with minimum burden for the subject and with a modest quantity of equipment. This allows a drug to be fully characterized and profiled for analgesic effect which is especially useful for drugs with a novel or untested mechanism of action.

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

Die Bestimmung Schmerzerkennung und Toleranzschwellen mit Hilfe eines integrierten, Multi-Modal Schmerz Task-Batterie

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify ...

Verhalten

A Protocol of Manual Tests to Measure Sensation and Pain in Humans

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study demonstrates a quantitative sensory testing protocol using techniques to measure tactile sensation and pain threshold for pressure and heat using portable and easily accessed equipment. These techniques and equipment are ideal for new laboratories and clinics where cost is a concern or a limiting factor. We demonstrate measurement techniques for the following: cutaneous mechanical sensitivity on the arms and legs (von-Frey filaments), radiant and contact heat sensitivity (with both threshold and qualitative assessments using the Visual Analog Scale (VAS)), and mechanical pressure sensitivity (algometer, with both threshold and the VAS). The techniques and equipment described and demonstrated here can be easily purchased, stored, and transported by most clinics and research laboratories around the world. A limitation of this approach is a lack of automation or computer control. Thus, these processes can be more labor intensive in terms of personnel training and data recording than the more sophisticated equipment. We provide a set of reliability data for the demonstrated techniques. From our description, a new laboratory should be able to set up and run these tests and to develop their own internal reliability data.

The goal of this procedure is to demonstrate a battery of quantitative techniques for sensory and pain measurement in humans. The equipment and techniques described are commonly found in pain clinics or are easy to obtain.

Ein Protokoll von manuellen Tests zu messen Sensation und Schmerzen beim Menschen

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study ...

Psychophysically-anchored, Robust Thresholding in Studying Pain-related Lateralization of Oscillatory Prestimulus Activity

In perceptual studies, it is often important to objectively assess the equality of delivered stimulation across participants or to quantify the intra-individual sensation magnitude that is evoked by stimulation over multiple trials. This requires a robust mapping of stimulus magnitude to perceived intensity and is commonly achieved by psychophysical estimation methods such as the staircase procedure. Newer, more efficient procedures like the QUEST algorithm fit a psychophysical function to the data in real time while at the same time maximizing the efficiency of data collection. A robust estimate of the threshold intensity between painful and nonpainful perceptions can then be used to reduce the influence of variations in sensory input in subsequent analyses of oscillatory brain activity. By stimulating at a constant threshold intensity determined by an adaptive estimation procedure, the variance in the ratings can be directly attributed to perceptual processes. Oscillatory activity can then be contrasted between &#34;pain&#34; and &#34;no-pain&#34; trials directly, yielding activity that closely relates to perceptual classification processes in nociception.

Psychophysical methods such as the QUEST estimation procedure can efficiently yield robust estimates of the stimulation intensity at which nonpainful sensations transition into painful sensations. By stimulating repeatedly at the threshold intensity, the variability in rating responses can directly be attributed to perceptual classifications in subsequent analyses.

Psychophysikalisch-verankert, Robust Thresholding bei der Untersuchung schmerzbezogenes Lateralisa von Oszillierende Prästimulus Aktivität

In perceptual studies, it is often important to objectively assess the equality of delivered stimulation across participants or to quantify the ...

Determining heat and mechanical pain threshold in inflamed skin of human subjects

In a previous article in the Journal of Visualized Experiments we have demonstrated skin microdialysis techniques for the collection of tissue-specific nociceptive and inflammatory biochemicals in humans. In this article we will show pain-testing paradigms that are often used in tandem with microdialysis procedures. Combining pain tests with microdialysis provides the critical link between behavioral and biochemical data that allows identifying key biochemicals responsible for generating and propagating pain.
Two models of evoking pain in inflamed skin of human study participants are shown. The first model evokes pain with aid of heat stimuli. Heat evoked pain as described here is predominantly mediated by small, non-myelinated peripheral nociceptive nerve fibers (C-fibers). The second model evokes pain via punctuated pressure stimuli. Punctuated pressure evoked pain is predominantly mediated by small, myelinated peripheral nociceptive nerve fibers (A-delta fibers). The two models are mechanistically distinct and independently examine nociceptive processing by the two major peripheral nerve fiber populations involved in pain signaling.
Heat pain is evoked with aid of the TSA II, a commercially available thermo-sensory analyzer (Medoc Advanced Medical Systems, Durham, NC). Stimulus configuration and delivery is handled with aid of specific software. Thermodes vary in size and shape but in principle consist of a metal plate that can be heated or cooled at various rates and for different periods of time. Algorithms assessing heat-evoked pain are manifold. In the experiments shown here, study participants are asked to indicate at what point they start experiencing pain while the thermode in contact with skin is heated at a predetermined rate starting at a temperature that does not evoke pain. The thermode temperature at which a subject starts experiencing pain constitutes the heat pain threshold.
Mechanical pain is evoked with punctuated probes. Such probes are commercially available from several manufacturers (von Frey hairs). However, the accuracy of von Frey hairs has been criticized and many investigators use custom made punctuated pressure probes. In the experiments shown here eight custom-made punctuated probes of different weights are applied in consecutive order, a procedure called up-down algorithm, to identify perceptional deflection points, i.e., a change from feeling no pain to feeling pain or vice versa. The average weight causing a perceptional deflection constitutes the mechanical pain threshold.

Algorithms assessing heat and mechanical pain thresholds in experimentally inflamed skin of human study subjects are shown. The two pain testing paradigms independently examine nociceptive processing by the two major peripheral nerve fiber populations transmitting pain, i.e., non-myelinated C fibers and small myelinated A-delta fibers.

Bestimmen Hitze und mechanische Schmerzschwelle in entzündeten Haut von Probanden

In a previous article in the Journal of Visualized Experiments we have demonstrated skin microdialysis techniques for the collection of tissue-specific ...

Biologie

Chronic Post-Ischemia Pain Model for Complex Regional Pain Syndrome Type-I in Rats

Complex regional pain syndrome type-I (CRPS-I) is a neurological disease that causes severe pain among patients and remains an unresolved medical condition. However, the underlying mechanisms of CRPS-I have yet to be revealed. It is known that ischemia/reperfusion is one of the leading factors that causes CRPS-I. By means of prolonged ischemia and reperfusion of the hind limb, the rat chronic post-ischemia pain (CPIP) model has been established to mimic CRPS-I. The CPIP model has become a well-recognized animal model for studying the mechanisms of CRPS-I. This protocol describes the detailed procedures involved in the establishment of the rat model of CPIP, including anesthesia, followed by ischemia/reperfusion of the hind limb. Characteristics of the rat CPIP model are further evaluated by measuring the mechanical and thermal hypersensitivities of the hind limb as well as the nocifensive responses to acute capsaicin injection. The rat CPIP model exhibits several CRPS-I-like manifestations, including hind limb edema and hyperemia in the early stage after establishment, persistent thermal and mechanical hypersensitivities, and increased nocifensive responses to acute capsaicin injection. These characteristics render it a suitable animal model for further investigation of the mechanisms involved in CRPS-I.

Provided here is a protocol that details steps to establish an animal model of chronic post-ischemia pain (CPIP). This is a well-recognized model mimicking human complex regional pain syndrome type-I. Mechanical and thermal hypersensitivities are further evaluated, as well as capsaicin-induced nocifensive behaviors observed in the CPIP rat model.

Chronisches Post-Ischemia Schmerzmodell für komplexes regionales Schmerzsyndrom Typ-I bei Ratten

Complex regional pain syndrome type-I (CRPS-I) is a neurological disease that causes severe pain among patients and remains an unresolved medical ...

Measuring Changes in Tactile Sensitivity in the Hind Paw of Mice Using an Electronic von Frey Apparatus

Measuring inflammation-induced changes in thresholds of hind paw withdrawal from mechanical pressure is a useful technique to assess changes in pain perception in rodents. Withdrawal thresholds can be measured first at baseline and then following drug, venom, injury, allergen,&#160;or otherwise evoked inflammation by applying an accurate force on very specific areas of the skin. An electronic von Frey apparatus allows precise assessment of mouse hind paw withdrawal thresholds that are not limited by the available filament sizes in contrast to classical von Frey measurements. The ease and rapidity of measurements allow for incorporation of assessment of tactile sensitivity outcomes in diverse models of rapid-onset inflammatory and neuropathic pain as multiple measurements can be taken within a short time period. Experimental measurements for individual rodent subjects can be internally controlled against individual baseline responses and exclusion criteria easily established to standardize baseline responses within and across experimental groups. Thus, measurements using an electronic von Frey apparatus represent a useful modification of the well-established classical von Frey filament-based assays for rodent mechanical allodynia that may also be applied to other nonhuman mammalian models.

Electronic von Frey measurements are an effective and improved alternative to classical von Frey filaments, as they allow rapid and precise measurement of changes in rodent mechanical withdrawal thresholds to continuously applied pressure stimuli before and after an inflammatory event.

Messung von Veränderungen in Taktile Empfindlichkeit in der Hinterpfote von Mäusen unter Verwendung eines elektronischen von Frey Apparat

Measuring inflammation-induced changes in thresholds of hind paw withdrawal from mechanical pressure is a useful technique to assess changes in pain ...

Neurowissenschaften

Back Mechanical Sensitivity Assessment in the Rat for Mechanistic Investigation of Chronic Back Pain

Low back pain is the leading cause of disability worldwide, with dramatic personal, economic, and social consequences. To develop novel therapeutics, animal models are needed to examine the mechanisms and effectiveness of novel therapies from a translational perspective. Several rodent models of back pain are used in current investigations. Surprisingly, however, no standardized behavioral test was validated to assess mechanical sensitivity in back pain models. This is critical to confirm that animals with presumed back pain present local hypersensitivity to nociceptive stimuli, and to monitor sensitivity during interventions designed to relieve back pain. The objective of this study is to lay down a simple and accessible test to assess mechanical sensitivity in the back of rats. A test cage was fabricated specifically for this method; length x width x height: 50 x 20 x 7 cm, having a stainless-steel mesh on the top. This test cage allows the application of mechanical stimuli to the back. To perform the test, the back of the animal is shaved in the region of interest, and the test area is marked to repeat the test on different days, as needed. The mechanical threshold is determined with Von Frey filaments applied to the paraspinal muscles, utilizing the up-down method described previously. The positive responses include (1) muscle twitching, (2) arching (back extension), (3) rotation of the neck (4) scratching or licking the back, and (5) escaping. This behavioral test (Back Mechanical Sensitivity (BMS) test) is useful for mechanistic research with rodent models of back pain for the development of therapeutic interventions for the prevention and management of back pain.

To develop novel therapeutic interventions for the prevention and management of back pain, animal models are required to examine the mechanisms and effectiveness of these therapies from a translational perspective. The present protocol describes the BMS test, a standardized method to assess back mechanical sensitivity in the rat.

Beurteilung der mechanischen Empfindlichkeit des Rückens bei der Ratte zur mechanistischen Untersuchung chronischer Rückenschmerzen

Low back pain is the leading cause of disability worldwide, with dramatic personal, economic, and social consequences. To develop novel therapeutics, ...

A Quantitative Sensory Testing Paradigm to Obtain Measures of Pain Processing in Patients Undergoing Breast Cancer Surgery

Chronic pain following surgery, persistent postsurgical pain, is an important highly prevalent condition contributing to significant symptom burden and lower quality of life. Persistent postsurgical pain is relatively refractory to treatment hence generating a high need for preventive strategies and treatments. Therefore, the identification of patients at risk of developing persistent pain is an area of active ongoing research. Recently it was demonstrated that peri-operative disruptions in central pain processing may be able to predict persistent postsurgical pain at long term follow-up in breast cancer patients. The aim of the current report is to present a short protocol to obtain pain thresholds to different stimuli at multiple sites and a measure of endogenous analgesia in breast cancer patients. We have used this method successfully in a clinical context and detail some representative results from a clinical study.

Persistent postsurgical pain may be related to changes in pain processing. By assessing pain in response to standardized stimuli, changes in pain processing can be elucidated. We present methods to obtain pain thresholds to different stimuli and a measure of endogenous analgesia in patients undergoing breast cancer surgery.

Eine Quantitative sensorische Tests Paradigma zu Maßnahmen der Schmerzen bei Patienten mit Brustkrebschirurgie Verarbeitung

Chronic pain following surgery, persistent postsurgical pain, is an important highly prevalent condition contributing to significant symptom burden and ...