Wir wünschen Herrn Dr. Angela Davies für ihre aufschlussreiche Kommentare während der Erstellung dieses Manuskripts bestätigen.

Hinweis: Dieses Protokoll besteht aus zwei Teilen: der detaillierte Methodik für die Anwendung des TTF-System und die Methodik für Bevacizumab Infusions 8-11. Die FDA schreibt vor, dass nur die verordnenden Ärzte durch den Hersteller geschult, kann das Gerät zu verschreiben. Patienten, für die TTF Therapie sind die 22 Jahre alt oder älter mit Glioblastom-Rezidiv, in der Regel nach der chirurgischen, Operation und Bestrahlung Möglichkeiten ausgeschöpft sind, sollte aber mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos erhalten haben. Kontraindikationen für den Einsatz von TTF Therapie gehören Empfindlichkeit leitfähige Hydrogele, die Anwesenheit eines aktiven implantierten medizinischen Gerät (Gehirnstimulatoren, Rückenmarksstimulatoren, Vagusnervstimulators, Herzschrittmacher, Defibrillatoren und programmierbare Shunts), ein Schädeldefekt oder Geschossfragment ( s). Während die TTF Therapie wird im Allgemeinen gut vertragen, ist das typischste gerätebezogenen unerwünschten Ereignisse Hautrötungen und gelegentlich Hautschäden durch die längeren Kontakt von the Wandlerarrays an die Hautoberfläche. Um diese mögliche Nebenwirkung zu minimieren, werden die Arrays typischerweise zweimal wöchentlich gewechselt und wenn eine Hautreaktion festgestellt, können die Arrays entfernt von der Stelle der Hautrötung oder Entzündung verschoben werden. Diese Hautreaktionen können auch durch topische Steroide und / oder topische Antibiotika, wenn nötig 1 behandelt werden. 1. Anwendung des TTF-System Hinweis: Das System besteht aus den folgenden Komponenten: eine elektrische Feldgenerator (Gerät), ein Verbindungskabel und Box, eine tragbare Batterie (n), ein Ladegerät für tragbare Batterien, ein Steckernetzteil, und eine Reihe von Transducer Arrays (4) (Figur 1). <ol><li> Montage des Systems ANMERKUNG: Um die elektrische Feldgenerator, um die elektrischen Felder in die Tumormasse zu liefern, müssen die Komponenten in der folgenden Weise miteinander verbunden werden: <ol><li> Laden Sie den Akku (s) mit dem Akku-Ladegerät, indem Sie seine Macht Cord auf eine Steckdose und schalten Sie den Netzschalter auf der Rückseite des Ladegerätes. HINWEIS: Ein Batterie-Rack kann bis zu 3 Akkus gleichzeitig zu halten. </li><li> Verwenden Sie einen aufgeladenen Akku, um die elektrische Feldgenerator oder &quot;Gerät&quot;, das wiederum liefert die elektrischen Felder auf die Wandlerfelder versorgen. </li><li> Stecken Sie den Akku in durch seine Verbindungsstück an eine Steckdose an der Frontseite des Gerätes mit &quot;DC IN&quot;. Stellen Sie sicher, dass die Pfeile auf dem Batteriestecker sind nach oben in Richtung der &quot;DC IN&quot; Zeichen beim Einstecken des Steckers. </li><li> Schalten Sie den Netzschalter nach der Akku in das Gerät eingesteckt ist. </li><li> Verbinden Sie jeden der vier Wandlerarray-Anschlüsse, über die farbcodierten Steckern, die passende Farb-codierte Buchse am Anschlusskabel Feld. HINWEIS: zum Beispiel die Wandleranordnung Stecker mit dem roten Ring wird in die rote Buchse am Anschlusskabel Feld (mit &quot;N1&quot;) gesteckt (siehe Abbildung1). </li><li> Schließen Sie das Spiralanschlusskabel an die Box an einem Ende und das Gerät an das andere Ende. </li><li> Schließen Sie die Batterie an das Gerät, um die notwendige Energie für das Gerät, um die elektrische Wechselfelder erzeugen bereitzustellen. </li><li> Verbinden Sie das Gerät mit dem Anschlusskabel und Box über die farbcodierten Sockel, die farbcodierten Kabel an die Wandlerarrays befestigt entsprechen. </li></ol></li><li> Die Anwendung der Wandlerfelder auf die Kopfhaut <ol><li> Bereiten Sie den Patienten Kopf für Array-Anwendung. Rasieren Sie die gesamte Kopfhaut mit einem elektrischen Rasierer. Stellen Sie sicher, keine Stoppelresten und wischen Sie die Kopfhaut mit 70% medizinischem Alkohol. HINWEIS: Ein Over-the-counter Hydrocortison (Steroid) Creme kann verwendet werden, wenn die Kopfhaut gereizt werden. </li><li> Legen Sie die Wandlerfelder nach einer vorgegebenen spezifischen Array-Layout auf einem Patienten sauber und rasiert Kopfhaut. HINWEIS: Die Array-Layout wird mit einer speziellen Software, die den Kopf und die Tumormess nutzt berechnetsungen von den Patienten Magnetresonanztomographie (MRI), um die optimale Intensität des elektrischen Feldes an der Stelle des Tumors zu erzeugen, um maximale Ergebnisse zu erzielen. </li><li> Ziehen Sie die Umschläge und entfernen die Arrays dann auf die Kopfhaut auftragen nach bestimmten Array-Layout-Farbschema. HINWEIS: Die Wandleranordnung Standorte und Farben sind: vorne (blau), Rücken (rot), rechts (gelb), links (weiß) nach, wo sie auf der Kopfhaut platziert werden. HINWEIS: Transducer-Arrays werden im Klar sterile Umschlägen geliefert. </li><li> Snap die Stecker in den Anschluss. </li><li> Legen Sie die farbcodierten Stecker an den Wandleranordnung Anschlüsse der vier Wandlerfelder. HINWEIS: Diese Farben passen die Farbcodierung der Wandleranordnung Bestückungsplan, die für jeden Patienten mit Hilfe einer speziellen Software (1.2.2) erzeugt wurde. </li><li> Stecken Sie die Array-Kabel in den farblich abgestimmten Anschlusskabel und Box wie oben erwähnt (siehe Abschnitt 1.1). </li><li&gt; Schalten Sie den Netzschalter am Gerät einmal die Arrays vorhanden sind und das System vollständig angeschlossen. </li><li> Schalten Sie die TTF Schaltfläche Feld und das System ist nun bereit für elektrisches Feld Lieferung. HINWEIS: Es gibt keine Standarddauer für die Fortsetzung der TTF Therapie jedoch nach Meinung des Autors TTF Therapie kann bis zum Zeitpunkt der klinischen und / oder radiologische Progression der Erkrankung oder Entwicklung von inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Um eine optimale Reaktion zu erreichen, sollte TTF Therapie auf einer kontinuierlichen Basis für ein Minimum von 18 Stunden pro Tag verwendet werden. Behandlungsdauer von weniger als 18 Stunden pro Tag mit suboptimalen Reaktion assoziiert. Eine monatliche Einhaltung Protokoll kann von der Gerätesoftware von einem Novocure Techniker heruntergeladen werden. </li></ol></li></ol> 2. Gleichzeitige Bevacizumab Verwaltung HINWEIS: Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Protein ziel. Durch die Blockade der Interaktion von VEGF mit seinem Rezeptor, übt Bevacizumab eine potente anti-angiogene Wirkung 6,7. Typischerweise Bevacizumab wird als intravenöse Infusion (in der Regel mehr als 30 min) alle 2 Wochen verabreicht. Jedoch ist die TTF Vorrichtung entwickelt, um auf einer kontinuierlichen Basis verwendet werden oder mindestens 18 Stunden pro Tag, um optimale Ergebnisse 10 zu erzielen. <ol><li> Wählen Sie die Patienten sorgfältig, um das Potenzial für schwere Drogen Komplikationen zu minimieren. HINWEIS: Die Ausschlusskriterien für Bevacizumab gehören jüngsten Hirnblutungen oder Schlaganfall sowie MI (weniger als 1 Jahr), eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen, unkontrolliertem Bluthochdruck, Schwangerschaft und Stillzeit und Bildgebung zeigt minimale oder keine kontrastverstärkende Krankheit. Außerdem muss Vorsicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen einschließlich Proteinurie, Blutungsstörungen, Geschichte der DVT, unkontrollierte Angina, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, vor Brustwand-Strahlung, vor Anthrazyklin Expos ausgeübt werdenure, Marcumar-Patienten, die jüngsten (weniger als 6 Monate) arterielle thromboembolische Ereignisse und andere ernste medizinische Krankheit. </li><li> Prescreen Patienten mit Baseline-Tests, um komplettes Blutbild mit Differential, Nieren- und Leberfunktionstests, Serum-Elektrolyte, Urinstäbchen für Protein und Pre gehören und nach der Infusion Blutdruckmessung. </li><li> Verwalten des Bevacizumab Infusion einmal ein Patient ein geeigneter Kandidat als mit der Standarddosis von 10 mg / kg Körpergewicht und starten Sie die TTF-System gleichzeitig mit der Bevacizumab-Infusion. HINWEIS: Geben Sie die anfängliche Infusion über 60 min und mischen in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung. Sofern keine Komplikationen auftreten, kann Bevacizumab über 30 min auf nachfolgenden Infusionen gegeben werden. </li></ol> 3. Überwachung von Patienten nach der Infusion <ol><li> Überwachen Sie den Patienten Infusionsreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz, Hautausschlag oder Angioödem. Wenn diese auftreten stoppen Bevacizumab Infusion, und tressen die Reaktionen unter Verwendung von Standard-Ansätzen auf der Basis ihrer Schweregrad 8,9,11. HINWEIS: Weitere Komplikationen von Bevacizumab-Behandlung, die eine Dosisanpassung oder ein Abbruch erforderlich sind Proteinurie und Bluthochdruck, die beide wurden in klinischen Studien mit Bevacizumab 8,9,11 beobachtet. </li><li> Wenn akute Hypertonie (ein Anstieg von 20 mmHg oder mehr in den diastolischen Blutdruck oder ein Blutdruck von 150/100 mmHg über dem normalen Ausgangswerten) auftritt, einzubehalten Bevacizumab. Wenn der Blutdruck anschließend nach der Abhaltung der Infusion wieder normal innerhalb 1h, starten Sie den Infusions bei ½ der Anfangsgeschwindigkeit. Wenn anhaltende Hypertonie tritt dann Hypertonie Modifikationsmittel wie Calcium-Kanal-Blocker, ACE-Hemmer oder Diuretika (Hydrochlorothiazid). </li><li> Wenn Proteinurie (2 + 3 + 4 + oder auf Urinstäbchen) erfolgt dann eine 24-Stunden-Sammelurin für Protein. Wenn der 24-Stunden-Urin-Protein REVEAls ein Proteingehalt von weniger als 2 g / 24 h dann verabreichen Bevacizumab in voller Stärke. Für die Stufen zwischen 2-4 g / 24 h, zu verwalten Bevacizumab bei 5 mg / kg Körpergewicht (½ der Standarddosis). Unterbrechen Sie Bevacizumab für die Proteinspiegel von mehr als 4 g / 24 Std. </li><li> Führen Gadolinium-DTPA verstärkte Magnetresonanztomographie einmal alle 8-12 Wochen bis zur Tumorantwort zu beurteilen. ANMERKUNG: Eine FLAIR Sequenz ist auch besonders hilfreich, vor allem während Verabreichung Bevacizumab, da gelegentlich die kontrastverstärkte Komponente kann zu verringern, während die FLAIR Signaländerung können Anzeichen einer Progression zu zeigen. </li><li> Beurteilen Sie die radiologische Veränderung des Glioblastoms mit dem neu veröffentlichten Änderung der Einschätzung in der Neuroonkologie (RANO) Kriterien (von den älteren Macdonald Kriterien modifiziert) 16. </li></ol>

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	<li>. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Federal+Drug+Administration+NovoTTF-100A+system+approval+order+and+device+summary.">Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary.</a> , (1000).</li><li>. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=CBTRUS+Statistical+Report:+Primary+Brain+and+Central+Nervous+System+Tumors+Diagnosed+in+the+United+States+in.">CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in.</a> , 2004-2008 (2012).</li><li>Tanaka, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Diagnostic+and+therapeutic+avenues+for+glioblastoma:+no+longer+a+dead+end.">Diagnostic and therapeutic avenues for glioblastoma: no longer a dead end.</a> Nat Rev Clin Onco. 10, 14-26 (2013).</li><li>Omar, A. I., Mason, W. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Temozolomide:+The+evidence+for+its+therapeutic+efficacy+in+malignant+astrocytomas.">Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas.</a> Core Evidence. 4, 93-111 (2010).</li><li>Adamson, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Glioblastoma+multiforme:+a+review+of+where+we+have+been+and+where+we+are+going.">Glioblastoma multiforme: a review of where we have been and where we are going.</a> Expert Opin Investig Drugs. 18, 1061-1083 (2009).</li><li>Rinne, M. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Update+on+bevacizumab+and+other+angiogenesis+inhibitors+for+brain+cancer.">Update on bevacizumab and other angiogenesis inhibitors for brain cancer.</a> Expert Opin Emerg Drugs. 18, 137-153 (2013).</li><li>Jain, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tumor+angiogenesis+and+accessibility:+role+of+vascular+endothelial+growth+factor.">Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor.</a> Semin Oncol. 29, 3-9 (2002).</li><li>Friedman, H. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bevacizumab+alone+and+in+combination+with+irinotecan+in+recurrent+glioblastoma.">Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma.</a> J Clin Oncol. 27, 4733-4740 (2009).</li><li>Vredenburgh, J. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bevacizumab+plus+irinotecan+in+recurrent+glioblastoma+multiforme.">Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme.</a> J Clin Oncol. 25, 4772-474729 (2007).</li><li>Stupp, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=NovoTTF-100A+versus+physician's+choice+chemotherapy+in+recurrent+glioblastoma:+a+randomised+phase+III+trial+of+a+novel+treatment+modality.">NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality.</a> Eur J Cancer. 48, 2192-2202 (2012).</li><li>Cohen, M. H., Shen, Y. L., Keegan, P., Pazdur, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=FDA+Drug+Approval+Summary:+Bevacizumab+(AVASTIN&#174;)+as+Treatment+of+Recurrent+Glioblastoma+Multiforme.">FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (AVASTIN&#174;) as Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme.</a> Oncologist. 14, 1131-1138 (2009).</li><li>Davies, A. M., Weinberg, U., Palti, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Tumor+treating+fields:+a+new+frontier+in+cancer+therapy.">Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy.</a> Ann N Y Acad Sci. 1291, 86-95 (2013).</li><li>Stupp, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Radiotherapy+plus+concomitant+and+adjuvant+temozolomide+for+glioblastoma.">Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.</a> N Engl J Med. 352, 987-9896 (2005).</li><li>Perry, J. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phase+II+trial+of+continuous+dose-intense+temozolomide+in+recurrent+malignant+glioma:+RESCUE+study.">Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study.</a> J Clin Oncol. 28, 2051-2057 (2010).</li><li>Takano, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Decrease+in+the+apparent+diffusion+coefficient+in+peritumoral+edema+for+the+assessment+of+recurrent+glioblastomatreated+by+bevacizumab.">Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastomatreated by bevacizumab.</a> Acta Neurochir Suppl. , 118-185 (2013).</li><li>Wen, P. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Updated+response+assessment+criteria+high-grade+gliomas:+response+assessment+in+neuro-oncology+working+group.">Updated response assessment criteria high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group.</a> J Clin Oncol. 28, 1963-1972 (2010).</li><li>NovoCure Ltd.. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> NovoTTF-100A With Bevacizumab (Avastin) in Patients With Recurrent Glioblastoma. , (2014).</li><li>Faraday, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Experimental+Researches+in+Electricity).">Experimental Researches in Electricity).</a> Philosophical Transactions of the Royal Society of London. , 1832-1801 .</li><li>Kirson, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alternating+electric+fields+arrest+cell+proliferation+in+animal+tumor+models+and+human+brain+tumors.">Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 10152-107 (2007).</li><li>Kirson, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Disruption+of+cancer+cell+replication+by+alternating+electric+fields.">Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields.</a> Cancer Res. 64, 3288-3295 (2004).</li><li>Kreisl, T. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Phase+II+trial+of+single-agent+bevacizumab+followed+by+bevacizumab+plus+irinotecan+at+tumor+progression+in+recurrent+glioblastoma.">Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma.</a> J Clin Oncol. 27, 740-745 (2009).</li><li>Pless, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+phase+I/II+trial+of+Tumor+Treating+Fields+(TTFields)+therapy+in+combination+with+pemetrexed+for+advanced+non-small+cell+lung+cancer.">A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer.</a> Lung Cancer. 81, 445-450 (2013).</li><li>Schneiderman, R. S., Shmueli, E., Kirson, E. D., Palti, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=TTFields+alone+and+in+combination+with+chemotherapeutic+agents+effectively+reduce+the+viability+of+MDR+cell+sub-lines+that+over-express+ABC+transporters.">TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters.</a> BMC Cancer. 10, (2010).</li><li>Kirson, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chemotherapeutic+treatment+efficacy+and+sensitivity+are+increased+by+adjuvant+alternating+electric+fields+(TTFields).">Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields).</a> BMC Med Phys. 9, 1-13 (2009).</li><li>Gilbert, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+Randomized+Trial+of+Bevacizumab+for+Newly+Diagnosed+Glioblastoma.">A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma.</a> NEJM. 370, 699-708 (2014).</li><li>Lee, E. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Role+of+a+second+chemotherapy+in+recurrent+malignant+glioma+patients+who+progress+on+bevacizumab.">Role of a second chemotherapy in recurrent malignant glioma patients who progress on bevacizumab.</a> Neuro Oncol. 11, 550-555 (2009).</li><li>Iwamoto, F. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Patterns+of+relapse+and+prognosis+after+bevacizumab+failure+in+recurrent+glioblastoma.">Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma.</a> Neurology. 73, 1200-1206 (2009).</li></ol>

Diese Studie wurde durch einen Zuschuss aus Novocure beschränkt sich auf die Publikationskosten decken unterstützt.

Dieser Artikel beschreibt einen neuen Ansatz zur Behandlung von Glioblastom-Rezidiv. Der Ansatz beinhaltet eine Kombination die nur zwei FDA zugelassene Behandlungsmodalitäten für wiederkehrende Krankheit. Dies beinhaltet die Verwendung von kontinuierlich niedriger Intensität, Zwischenfrequenz-Elektrofeldbehandlung mit der TTF-System in Kombination mit dem anti-angiogene Mittel, Bevacizumab. Obwohl jede dieser Behandlungsmodalitäten ist FDA als Monotherapie zugelassen, angesichts der düsteren Prognose der GBM zum Zeitpunkt der Wiederkehr, nähert Kombination kann überlegen Monotherapie zu beweisen, aber das bleibt ein Thema der laufenden klinischen Studien. Dieser Ansatz hat sich noch nie in der Literatur berichtet worden, aber eine klinische Studie prüft derzeit, ob diese Kombination wäre in bessere mediane Gesamtüberleben bei Patienten, die nach Standard-Radiochemotherapie 17 rezidiviertem führen. Fehlerbehebung: Mehrere Probleme können entstehen, potentiell duRing des Betriebs des TTF-Gerät. Beispielsweise kann das Gerät Netzkontrollleuchte scheitern trotz Drehen &#39;ON&#39; das Gerät an zu wechseln. Mögliche Gründe können eine leere Batterie, eine Fehlfunktion Akku, Ladegerät oder Gerät gehören. Der erste Schritt wäre, den leeren Akku gegen einen voll aufgeladenen Ersatz ersetzen. Ansonsten sollte das Gerät &quot;AUS&quot; gedreht werden und der technische Support-Hotline kontaktiert. Ein Kabel hat sich von den Wandlerarrays, dessen Verbindungskabel oder das Gerät selbst gelöst werden. Dies kann zu viel körperliche Kraft auf das Kabel lassen oder können eine fehlerhafte Verbindung mit den Systemkomponenten anzuzeigen. Austauschen der Wandlerarrays kann das Problem beheben, aber wenn das Problem nicht, dann wieder feste die TTF Therapie sollte &#39;OFF&#39; umgeschaltet werden und der Hersteller kontaktiert. Das Gerät hat auch ein Alarmsystem, das ein Problem mit dem Gerät oder dessen Funktionsweise zeigt gebaut. Wenn das Gerät Alarm aktiviert dies einen niedrigen Akkuladezustand, lose oder getrenntKabel, Sperrung der Geräteseitenschlitze, schlechte Wandleranordnung Kontakt oder einfach Fehlfunktion Gerät. Fehlerbehebung sollten daher Austausch der Batterie (vor allem, wenn die niedrigen Batteriebeleuchtung leuchten), oder wenn niedrige Batterieleuchten sind nicht dann leuchtet alle Verbindungen überprüft, um sicherzustellen, dass keine losen Verbindungen, sollten Seitenschlitze für Blockaden und Wandlerfelder überprüft werden kann Auch sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass sie richtig und angewendet. Wenn das Problem weiterhin besteht dann wieder Hersteller sollte kontaktiert werden. Nebenwirkungen bei der Anwendung der Wandleranordnungen auf der Kopfhaut können auch entstehen, und Juckreiz, Rötung oder weniger häufig Blasen. Im Falle von Juckreiz oder Rötung kann eine 0,1% Hydrocortison-Creme aufgetragen werden und die Anordnungen verschoben ¾ Zoll entfernt von der Stelle der Juckreiz oder Rötung. Blasen auf der anderen Seite kann eine Infektion anzeigen und kann antibiotischen Behandlung. Einschränkungen der Technik: <p class = &quot;jove_content&quot;&gt; Die TTF-System wurde vor kurzem von der FDA für die Behandlung von wiederkehrenden GBM bei Patienten 22 Jahre und älter zugelassen. Es gibt mehrere Kontraindikationen für die Verwendung der Vorrichtung. Dazu gehören die Verwendung eines implantierten Gerät wie einem tiefen Gehirn oder Rückenmark oder Vagusnervstimulators, programmierbare Shunts, Defibrillatoren und Herzschrittmacher-Geräte. Auch ist die Verwendung der TTF Systems bei Patienten mit Knochendefekt und / oder kugel Fragmente kontraindiziert. Empfindlichkeit leitfähige Hydrogele, wie diejenigen mit Elektroenzephalogramm Aufkleber verwendet wird, ist eine Kontraindikation für die Verwendung. Abgesehen von der nur einen begrenzten Bereich für die Verwendung der Anwendung elektrischer Wechselfelder ist keine bekannte Heilung für wiederkehr GBM obwohl die 2- und 3-Jahres-Überlebensraten Raten waren 8% (95% CI: 4% -13%) und 4 % (95% CI: 1% -8%) im Vergleich zu 5% (95% CI, 3% -10%) und 1% (95% CI, 0% -3%), für die TTF gegen aktive Steuerung 10 seine Verwendung. Es wurde gezeigt, EQU werdenivalent Wahl Chemotherapie Ärzte &quot;, aber mit weniger Nebenwirkungen nach Versagen der Standardansätze wie Operation Strahlung und erste Zeile Chemotherapien. Da die Therapie weiterhin in der Zukunft weiterentwickelt werden, kann elektrische Wechselfelder als wirksam erweisen in der vordersten Linie der Behandlung von Glioblastomen. Bedeutung in Bezug auf bestehenden Verfahren: Wie oben erwähnt, die TTF Therapie wird derzeit FDA für rezidivierendem GBM und nicht für die Front-Line-Behandlung von neu diagnostiziertem GBM genehmigt. Der Standard der Versorgung für die Behandlung von neu diagnostiziertem GBM derzeit ist der &quot;Stupp&quot; Protokoll, das die Verwaltung von gleichzeitigen Bestrahlung (60 Gy über 6 Wochen) zusammen mit Temozolomid-Chemotherapie gefolgt von einer adjuvanten Temozolomid handelt. Trotz der signifikanten Verlängerung der medianen Überlebenszeit von diesem Behandlungsschema ist GBM immer noch ein sehr widerstands Krankheit auf alle Formen der verfügbaren treatment Modalitäten und bleibt gleichmäßig fatal. Die Zugabe eines vierten Behandlungsmethode, nämlich die elektrische Wechselfelder auf das Instrumentarium für die Behandlung von GBM wird viel an dieser Stelle benötigt werden. Zukünftige Studien mit einer Vielzahl von Kombinationen und Permutationen der TTF Therapie mit den anderen derzeit zugelassenen Behandlungsmodalitäten können sehr nützlich erweisen. Kritische Schritte innerhalb des Protokolls: Der ordnungsgemäße Betrieb des TTF-System ist für eine erfolgreiche Behandlung. Die im Protokoll Abschnitt beschriebenen Schritte sollten genau befolgt werden, aber es sollte angemerkt werden, dass die FDA Mandate entsprechende Schulung durch den Gerätehersteller für Gesundheitsdienstleister, die das Gerät verwenden wollen. Die kritischen Schritte umfassen das Laden der Batterie entsprechend, richtig Zusammenbau der Komponenten, wie im Protokoll Abschnitt erwähnt, richtig Rasur und Reinigung der Kopfhaut, Auftragen leitenden Hydrogel und schließlich die Anwendungdie Wandler Arrays pro Behandlung Layout auf die rasierte Kopfhaut. Dies hilft, die richtige Leitung der elektrischen Wechselfelder auf die Hirnregion bestimmt. Nach Sicherstellung der ordnungsgemäßen Montage der TTF-System und Anwendung der Wandlerfelder wird die Power-Taste eingeschaltet und schließlich die TTField Taste eingeschaltet, um die Behandlung zu beginnen. Future Directions: Die Verwendung von TTF-Therapie bei der Behandlung von GBM sowohl in der wiederkehrenden und neu diagnostizierten Einstellung ist wahrscheinlich in der Zukunft weiter verfeinert werden. Zukünftige Studien mit TTF-Therapie vor allem in der neu diagnostizierten Einstellung vielleicht besonders vielversprechend. Aufgrund seiner einzigartigen Wirkmechanismus und günstiges Sicherheitsprofil, ist es wahrscheinlich, daß TTF Therapie in Kombination mit einer Vielzahl von chemotherapeutischen sowie molekular gezielte Mittel wird in zukünftigen klinischen Studien verwendet werden. Derzeit gibt es eine laufende Studie Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von TTF-Therapie beiKombination mit adjuvanter Temozolomid bei Patienten 18 Jahre und älter mit neu diagnostiziertem GBM (EF-14) 25. Ein positives Ergebnis aus dieser Studie können in die Erweiterung der Indikation von TTF Therapie neu diagnostiziertem GBM-Patienten gehören zur Folge haben. Darüber hinaus wird die TTF-Therapie auch für eine Vielzahl von anderen Krebsarten, einschließlich metastatischer Erkrankungen des Gehirns untersucht werden. Hoffentlich, wie die Techniken verfeinert werden diese Ansätze haben einen wesentlichen Einfluss auf solchen gleichmäßig tödliche Krankheit.

Diese neuartige TTF-System ist ein FDA zugelassenen Vorrichtung, Zwischenfrequenz, niedrige Intensität elektrisches Wechselfeld direkt auf das Gehirn für die Behandlung von rezidivierenden Glioblastomen 1 liefert. Es wird als ein viertes Behandlungsmethode zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Während der präklinischen Experimenten wurde gezeigt, daß die Exposition von Krebszellen in der Tumorbehandlungsfelder oder TTFields Folge einer Unterbrechung der Zellteilung und Apoptose anschließend 20. Glioblastome sind die häufigste Art von Gliomen und auch die aggressivsten. In der neu diagnostizierten Einstellung, eine Standardtherapie besteht aus gleichzeitiger Bestrahlung und Temozolomid gefolgt von adjuvanten Temozolomid für 6 Monate 13. Eine kürzlich abgeschlossene Phase-III-Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberleben bei Patienten mit gleichzeitiger und adjuvanter ra behandeltstrahlung mit Temozolomid gegenüber Bestrahlung allein. Diese Studie führte zu der Annahme dieses Protokolls als neuer Behandlungsstandard für die Verwaltung der neu diagnostiziertem Glioblastom 13. Leider sind diese Patienten immer Rückfall und Behandlungsmöglichkeiten werden an diesem Punkt begrenzt. Es gibt keine Standard-Ansatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom; Allerdings gibt es zwei FDA zugelassene Behandlungsmodalitäten, nämlich Bevacizumab und den Roman TTF-System. Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den VEGF-Proteins führt zur Blockierung der VEGF-Protein / Rezeptor-Wechselwirkungen gerichtet. Dies führt zu einer Hemmung der vaskulären Proliferation der Teil des Tumorgefäßsystems ist. Das System funktioniert durch TTF einen völlig anderen Mechanismus, dh durch Bereitstellung von kontinuierlichen elektrischen Wechselfelder, die in der Hemmung der Zellteilung und Apoptose 1,6,7,20 führt. Trotz aller verfügbaren Behandlungsmodalitäten, Prognose für Glioblastom-Rezidiv bleibt dIsmal 4. Hier beschreiben wir einen neuen Ansatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom mit der Lieferung der beiden TTFields sowie die gleichzeitige Bevacizumab Infusion. Die Hoffnung ist, dass die Kombination Ansatz beweisen überlegen Monotherapie würde aber das bleibt in einem großen Maßstab klinischen Studie überprüft werden. Die Elektromagnetische Grundlage für die TTF-System Um die antimitotische Wirkung des elektrischen Feldes-Behandlung für GBM (Tumor Behandlung Felder Therapie oder TTF-Therapie) zu verstehen, muss man prüfe einige Konzepte zur elektromagnetischen Theorie bezogen. Diese Theorie wurde durch Michael Faraday in den 1800er Jahren formuliert und besagt, dass ein Ladungsquelle durch ein elektromagnetisches Feld 18 umgeben. Dies kann eine Kraft auf eine Testladung, die in diesem Bereich angeordnet ist, auszuüben. Das elektrische Feld kann entweder einheitlich oder uneinheitlich sein. In einem homogenen elektrischen Feld, die Feldstärke bleibens einheitlich. Dies kann durch Parallellinien dargestellt werden. In einer nicht-gleichförmigen elektrischen Feldes, ist die Feldstärke nicht einheitlich und variiert von einem Ende des Feldes zum anderen. Dies wiederum kann durch konvergierende oder divergierende Kraftlinien, wo konvergieren Kraftlinien repräsentieren den Bereich der höheren Feldstärke und umgekehrt dargestellt werden. Eine Testladung wird auf den Bereich der höheren Feldstärke innerhalb dieses Feldes zu bewegen. Andererseits kann ein elektrisches Feld entweder konstanten oder zeitlich variierenden (Wechselstrom) sein. Die Quelle Ladung in einem konstanten elektrischen Feld wird mit einer zeitlich variierenden Feld als Funktion der Zeit 19 gleich bleiben, während die gleiche Ladung schwingt / abwechselnd positiv und negativ. Die Richtung der Bewegung einer Testladung in einem elektrischen Feld von mehreren Parametern abhängig. Erstens kann ein Testladung entweder eine elektrische Ladung oder ein Dipol sein. Eine elektrische Ladung ist entweder positiv oder negativ, während eines Dipols is positive an einem Ende und negativ auf der anderen. Eine elektrische Ladung wird in Richtung der entgegengesetzten Ladung bewegen, während ein Dipol dreht. Die TTF-System liefert ein elektrisches Wechselfeld und damit beide Ladungen und Dipole bewegen oder drehen in Richtung der entgegengesetzten Ladung und höhere Feldstärke. Während der Bildung der Tochterzellen in der Telophase, die Morphologie der Zellen zu einem nicht-gleichförmiges elektrisches Feld und ein Feld-Gradienten führt zu 19 Dielektrophorese. Dielektrophorese als die Wanderung von geladenen Teilchen in Richtung der Position der maximalen Feldstärke in einem nicht-gleichförmigen Feldes definiert. Der Mechanismus der antimitotischen Auswirkungen von Tumor Behandlung-Fields Die Idee der Verwendung TTFields (Tumortherapiefelder) für die Behandlung von Krebs wurde ursprünglich von Professor Yoram Palti 20 konzipiert. Palti theoretisiert, dass mitotische Aktivität von Krebszellen würde durch appl gestörtying richtig abgestimmt elektrische Felder. Die Hypothese wurde anschließend in verschiedenen Krebszellkulturen getestet, wo es wurde gezeigt, daß elektrische Felder gestört, die Polymerisation von Tubulin-Untereinheiten und daher verhindert die Bildung von mitotischen Spindeln für die Zellteilung 20 erforderlich. Zum Beispiel in einem in vitro hochgradigen Gliomen Modell, der als optimal TTField Frequenz ausüben die maximale Zelltötung ohne übermäßige Gewebestimulation oder Heizung war entschlossen, 200 KHz 20 sein. Die Anwendung der niedrigen Frequenz (&lt;1 kHz) elektrischen Feldern ist bekannt, dass in biologischen Gewebestimulation durch Membrandepolarisierung führen. Mit zunehmender Frequenz deutlich über 1 kHz, die stimulierende Wirkung erheblich vermindert, da die Membranen Hyperpolarisation und Depolarisation Zyklen integriert und der Nettoeffekt näher an Null. Bei deutlich höheren Frequenzen (MHz-Bereich), führen die elektrischen Felder in Gewebeerwärmung durch dielektrische Verluste. Tsein Konzept ist in der klinischen Praxis in Anwendungen wie Diathermie und Radiofrequenz Tumorablation angewendet. Die optimale Wirkung war auch abhängig von der Feldstärke, wo Felder in der Wut von 1-3 V / cm waren am effektivsten ohne Gewebeerwärmung. Da zusätzlich die Felder angelegt wurden von Zwischenfrequenz (200 kHz in dem Fall Gliomzellen) sie nicht in biologischen Membran Stimulation führen. Die Anwendung von geringer Intensität (1-3 V / cm), Zwischenfrequenz (200 kHz) Tumorbehandlungsfelder Mitosezellen daher in Folge der Ausrichtung der hoch geladenen Tubulin-Untereinheiten in der Richtung der höheren Feldstärke, in diesem Fall gegenüber den Zellen Teilungsfurche. Dies führte zu einer Störung der Mitose, die Bildung von Plasmamembran-Bläschen und schließlich Apoptose (siehe Videoteil des Manuskripts) 20. Kirson und Kollegen zeigten auch, dass die maximalen Effekte wurden beobachtet, wenn das Feld wurde grob al angewendetOng derselben Richtung wie die Zellen, die eine Mitose. Felder in dieser Art und Weise und auf einer kontinuierlichen Basis für mindestens 24 Stunden angewandt wurde gezeigt, in Verhaftung der Zellproliferation und die Zerstörung von Zellen, die eine Mitose 20 führen. Mit diesen präklinischen Daten ist der aktuelle Verfahren zum Aufbringen der TTF-System-Arrays derart, daß zwei aufeinanderfolgende Feld Richtungen auf den Tumor aufgetragen, um die Zellabtötungsrate zu optimieren. Als solches wird das Layout unter Verwendung von Arrays die Tumor MRI-Daten, um die gewünschte biologische Aktivität maximal zu erzielen geplant. Wirkmechanismus von Bevacizumab und Begründung für die Kombination mit elektrischen Feldern zur Behandlung RGBM Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der VEGF-Molekül richtet, und verhindert, dass seine Wechselwirkung mit dem VEGF-Rezeptor. Er erhielt US Food and Drug Administration (FDA) die Genehmigung im Jahr 2009 für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom basierend auf zwei Phase-II-Open-Label, nicht-vergleichende studies. In der BRAIN-Studie war die objektive Ansprechrate 28% (24/85), mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 5,6 Monate. Die PFS-6 Rate mit Single-Agent Bevacizumab betrug 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%) und die mediane OS betrug 9,2 Monate (95% CI, 8,2 bis 10,7 Monate) 8. Die zweite Studie (NCI 06-C-0064E) die objektive Ansprechrate betrug 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 16 Wochen (95% CI, 12-26 Wochen), war die PFS-6 Rate 29% (95% CI, 18% -48%) und die mediane OS betrug 31 Wochen (95% CI, 21 -54 Wochen) 21. Zusammenfassend stellten die beiden Studien, dass, wenn mit historischen Kontrollen verglichen wurde der Einsatz von Bevacizumab mit höheren progressionsfreie Überlebensraten und Krankheit Ansprechraten verbunden. Auf der anderen Seite gibt es keine starken Beweise, um anzuzeigen, dass Bevacizumab kann mediane Gesamtüberleben, wenn sie als eine Vorauszahlung Behandlung für neu diagnostiziertem GBM Patienten verlängern. Bevacizumab war in Kombination mit mehreren c versucht wordenBlutbehandlungsmittel in der Vergangenheit. Ein Rückblick auf rezidivierendem GBM-Patienten mit einer Bevacizumab haltigen Regime behandelt und anschließend mit einem anderen Bevacizumab haltigen Therapie nach Progression festgestellt, dass es keinen Nutzen mit Fortsetzung von Bevacizumab folgende Tumorprogression 27 behandelt. Darüber hinaus trotz der günstigen radiologische Ansprechen basierend auf Verringerung der Verstärkung der Krankheits nach Bevacizumab-Behandlung gesehen, eine aktuelle Studie ergab, dass nicht-Verbesserung Fortschreiten der Krankheit ist nach Bevacizumab-Behandlung häufig und können mit schlechteren Ergebnissen in Verbindung gebracht werden. 28 Mehrere präklinische und frühe klinische Daten zeigen, dass die Kombination von Tumortherapiefelder mit Chemotherapeutika vielleicht effektiver (und potentiell synergistische) als die Chemotherapie allein 22,23,24. Zum Beispiel untersuchte eine Studie die Auswirkungen von TTFields allein oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien (Paclitaxel, doxorubicin, Cyclophosphamid und Dacarbazin) auf die menschliche Brustkarzinom (MDA-MB-231) und humane Gliome (U-118) 24 Zelllinien. Die gleiche Studie untersuchte die Auswirkungen von TTFields in Kombination mit diesen Chemotherapeutika in einem Tiertumormodell und in einer klinischen Pilotstudie in wiederkehrenden und neu diagnostiziertem GBM-Patienten. Die Studie ergab, dass die Empfindlichkeit gegenüber chemotherapeutischen Behandlung von 1-3 Grßenordnungen durch Zugabe von TTFields erhöht. In einer klinischen Pilotstudie mit Patienten mit neu diagnostizierten und wiederkehrenden GBM, führte die Kombination Ansatz in einer deutlich verbesserten PFS und OS (progressionsfreies Überleben von 155 Wochen und Gesamtüberleben von 39+ Monate) im Vergleich mit historischen Kontrollen 26. Auf der anderen Seite, eine große Phase-III-Studie zum Vergleich von TTF Therapie der Wahl Chemotherapie Ärzte bei der Behandlung von RGBM (EF-11) zeigten, dass beide Behandlungsansätze führten zu ähnlichen Überleben Ergebnisse while TTF Therapie lieferte ein besseres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zur Chemotherapie 10. Da sowohl Bevacizumab und TTF Therapie haben Aktivität gezeigt und sind derzeit FDA wenn auch als Monotherapie für RGBM genehmigt, stellten wir die Hypothese, dass die Kombination der beiden Behandlungsmodalitäten kann einen Vorteil gegenüber der Verwendung von entweder Mittel alleine leisten. Eine Hypothese, warum die Kombination Bevacizumab mit einer Chemotherapie kann wenig Vorteil hinsichtlich der Patientengesamtüberleben anbieten, ist die Abhängigkeit der Chemotherapie auf Kompromiss der Blut-Hirn-Schranke. Wenn Bevacizumab korrigiert die Blut-Hirn-Schranke, sie betrifft auch die Fähigkeit der Chemotherapie den Tumor effektiv zu erreichen. TTF-Therapie als eine physikalische Modalität die Hypothese in Abhängigkeit von der Bluthirnschranke für sie keine Wirksamkeit zu sein. Es gibt Grenzen, um die Nutzung dieser neuartigen Behandlungsansatz. Auf der einen Seite, die Auswahl der Patienten schwierig sein kann insbesondere angesichts der Kontraindikationen für jede Behandlungsmethode. Es ist unklar,ob die Kontraindikationen für die Kombinationsansatz sind ähnlich denen der einzelnen Behandlungsmodalitäten als Monotherapie eingesetzt oder ob es weitere Vorsichtsmaßnahmen mit der Kombination Ansatz. Von unserer begrenzten Erfahrung mit diesem neuen Ansatz, toleriert die Therapie gut. Auf der anderen Seite bleibt es in großem Maßstab klinischen Studie abzuwarten, ob dieser Ansatz keine zusätzliche Vorteil (Gesamtüberleben oder progressionsfreies Überleben) über die derzeit verfügbaren Behandlungsprotokolle liefern. Derzeit gibt es einen großen ungedeckten Bedarf für die Entwicklung wirksamer Behandlungsansätze für RGBM als Prognose bleibt trotz aller verfügbaren Behandlungsmodalitäten trostlos. Dieser Ansatz muss in großem Umfang klinischen Studie geprüft werden, um festzustellen, ob es diesen ungedeckten Bedarf an diesem unglücklichen Patientenpopulation ansprechen.

<table><tbody><tr><td>NovoTTF-100A System&amp;nbsp;</td><td>Novocure Limited</td><td></td><td>Portsmouth, NH</td></tr><tr><td>Bevacizumab (Avastin)&amp;nbsp;</td><td>Genetech Corporation</td><td></td><td>South San Francisco, USA</td></tr></tbody></table>

tumor treating field therapy in combination with bevacizumab for the treatment of recurrent glioblastoma

Ein neuartiges Gerät, das TTF-Therapie beschäftigt hat kürzlich entwickelt und ist derzeit im Einsatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom (RGBM). Es war FDA genehmigt im April 2011 für die Behandlung von Patienten 22 Jahre oder älter mit RGBM. Das Gerät liefert elektrische Wechselfelder und programmiert ist, um eine maximale Tumorzellabtötung 1 zu gewährleisten. Glioblastom ist die häufigste Form der Gliome und hat eine geschätzte Inzidenz von etwa 10.000 Neuerkrankungen pro Jahr allein in 2 den Vereinigten Staaten. Dieser Tumor ist besonders resistent gegen die Behandlung und ist gleichmäßig fatal vor allem in der wiederkehrenden Einstellung 3-5. Vor der Genehmigung des TTF-System genehmigte die einzige FDA-Behandlung für RGBM wurde Bevacizumab 6. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Protein, das die Tumorangiogenese 7 treibt richtet. Durch die Blockierung der VEGF-Weg, bevacizumab kann zu einer signifikanten radiologische Ansprechen (pseudoresponse) führen, zu verbessern progressionsfreie Überleben und zur Verringerung Kortikosteroid Anforderungen RGBM Patienten 8,9. Bevacizumab jedoch versäumt, das Gesamtüberleben in einer aktuellen Phase-III-Studie 26 zu verlängern. Eine Phase-III-Studie (EF-11) zeigte vergleichbare Gesamtüberleben zwischen Ärzten Wahl Chemotherapie und TTF Therapie aber bessere Lebensqualität wurden in der TTF Arm 10 beobachtet. Es gibt derzeit ein ungedeckter Bedarf an neuen Konzepten, die auf das Gesamtüberleben der Lebensqualität in dieser unglücklichen Patientenpopulation zu verlängern und / oder zu verbessern. Ein ansprechender Ansatz wäre, die beiden derzeit zugelassenen Behandlungsmodalitäten nämlich Bevacizumab und TTF Therapie zu kombinieren. Diese beiden Behandlungen werden derzeit als Monotherapie 11,12 genehmigt, aber ihre Kombination noch nie in einer klinischen Studie untersucht. Wir haben einen Ansatz für die Kombination dieser beiden entwickeltBehandlungsmodalitäten und behandelten 2 RGBM Patienten. Hier beschreiben wir eine detaillierte Methode, umreißt diese neuartige Behandlungsprotokoll und Gegenwart repräsentative Daten von einem der behandelten Patienten.

Das obige Protokoll wurde verwendet, um zwei Patienten mit Glioblastom-Rezidiv, die konventionelle chirurgische, Strahlen- und Chemotherapie-Behandlungen gescheitert haben, zu behandeln. Von einem solchen Patienten erhaltenen Daten diskutiert. Patientin war eine 56-jährige Frau, die zunächst mit Standard-Chemotherapie und Bestrahlung nach der &quot;Stupp-Protokoll&quot; 13 behandelt wurde. Zu der Zeit des Fortschreitens der Krankheit, gewählt sie dosisdichte Temozolomid nach der in der zuvor berichteten &quot;Rettungs Study&quot; 14 verwendete Protokoll zu verfolgen. Ihre Krankheit blieb für mehrere Monate von der Dosis dichten Temozolomid stabil, aber anschließend entwickelt eine zweite radiologische Progression neben Myelosuppression (Grad 3 Thrombozytopenie). Sie beschloss dann, die obige Protokoll mit dem Wissen, dass die Kombination Ansatz stellt einen Off-Label-Einsatz von Bevacizumab und NovoTTF-Therapie zu verfolgen, da beide FDA als Monotherapie bei der wiederkehrenden Einstellung genehmigt. Der Patient Comit diesem Kombinationsansatz für ca. 1 Monat ntinued. Sie wurde im Durchschnitt 10 bis 12 h unter Verwendung TTF Therapie pro Tag, aber später zunehmend aufgeregt und wurde auf den Gerätekabel ziehen. Familie des Patienten dann gewählt, um Therapie zu unterbrechen und zu verfolgen Hospizarbeit. Auf Folge Bildgebung zeigte der Tumor eine erhebliche radiologische Ansprechen. Interessanterweise sowohl die verstärkende (wie durch den MR Post Gadolinium dargestellt) und der nichtverstärkende Krankheit (MR FLAIR-Sequenz) zeigte radiographischen Regression (siehe Abbildung 2). Wenn Avastin als Monotherapie für wiederkehr GBM verabreicht, ist es nicht ungewöhnlich, dass eine Verringerung der Verstärkungskomponente des Tumors zu beobachten, während gleichzeitig beobachtet das Fortschreiten der FLAIR Signaländerung. Der genaue Mechanismus dieses Tumorantwort zugrunde liegt, ist unklar, aber es ist, dass Bevacizumab durch Senkung des Blutgefäßes &quot;Undichtigkeit&quot; postuliert und Durchlässigkeit kann zu einer Abnahme der GAD führenolinium Extravasation, ohne die nicht-Verstärkung der Krankheits 15. Ob diese Kombination Ansatz führte zu einer wahren Verringerung sowohl der verstärkende und nicht verstärkende Komponenten des Tumors bleibt auch in Zukunft groß angelegte Studien überprüft werden. Leider abgelaufen der Patient ca. 2 Monaten nach Einleitung dieser Protokoll. Patient hatte Schmerzen in der Brust und Kurzatmigkeit (pro ihrer Tochter Account) unmittelbar vor ihrem Tod und damit (wenn auch nicht durch Untersuchungen belegt) haben wir das Gefühl, dass die Ursache des Todes war ein katastrophaler Lungenembolie und nicht direkt zu ihr zugrunde liegenden GBM Zusammenhang entwickelt. Wie bereits erwähnt, wird Bevacizumab Behandlung mit einem erhöhten Risiko für eine Lungenembolie 6,11 zugeordnet. <img alt="Figur 1" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/51638/51638fig1highres.jpg" width="500" /> Abbildung 1: Das NovoTTF-100A-System comKomponenten und Montage. (2) (A) Die Wandlerarrays werden gezeigt, wie sie auf die Kopfhaut (1) mit den Array-Kabel an die farbkodierten Buchsen am Anschlusskabel und Box verbunden angewendet werden. Die Box ist wiederum mit dem elektrischen Feldgenerator mit der Batterie als Stromversorgung (3) verbunden ist. (B) Transducer-Arrays zeigt Keramikscheiben und Stecker. <img alt="Figur 2" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/51638/51638fig2highres.jpg" width="500" /> Abbildung 2: Radiologische Reaktion der wiederkehrenden GBM zu NovoTTF Therapie und Bevacizumab gleichzeitige Vorbehandlung axiale MR-Bild Post Gadolinium-DTPA (a), koronale Post Gadolinium-DTPA (b) und FLAIR (c) in einer 57-jährigen Patientin mit rezidivierenden. GBM. Nachbehandlung MR-Scans (1 Monat nach gleichzeitige Behandlung) eine signifikante Verringerung sowohlVerbesserung, axial (d) und koronale (e) sowie keine steigernde (f) FLAIR Signaländerung.

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Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma

Ein neues Verfahren, das für die Behandlung von rezidivierenden Glioblastomen verwendet wird, beschrieben. Dieser Behandlungsansatz verwendet die Anwendung des elektrischen Wechseltumortherapiefelder (TTFields), als TTF Therapie in Kombination mit Bevacizumab, ein gezieltes Mittel, das derzeit der FDA zugelassen als Monotherapie bekannt.

Tumor Behandlung Feldtherapie in Kombination mit Bevacizumab für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom

A novel device that employs TTF therapy has recently been developed and is currently in use for the treatment of recurrent glioblastoma (rGBM). It was FDA ...

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Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Medicine

27.0K Aufrufe.  Southern Illinois University School of Medicine.  Ein neues Verfahren, das für die Behandlung von rezidivierenden Glioblastomen verwendet wird, beschrieben. Dieser Behandlungsansatz verwendet die Anwendung des elektrischen Wechseltumortherapiefelder (TTFields), als TTF Therapie in Kombination mit Bevacizumab, ein gezieltes Mittel, das derzeit der FDA zugelassen als Monotherapie bekannt. 

Serie: Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma

Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields)

Tumor Treating Fields (TTFields) are an effective treatment modality delivered via the continuous, noninvasive application of low-intensity (1-3 V/cm), alternating electric fields in the frequency range of several hundred kHz. The study of TTFields in tissue culture is carried out using the TTFields in vitro application system, which allows for the application of electric fields of varying frequencies and intensities to ceramic Petri dishes with a high dielectric constant (&#400; &#62; 5,000). Cancerous cell lines plated on coverslips at the bottom of the ceramic Petri dishes are subjected to TTFields delivered in two orthogonal directions at various frequencies to facilitate treatment outcome tests, such as cell counts and clonogenic assays. The results presented in this report demonstrate that the optimal frequency of the TTFields with respect to both cell counts and clonogenic assays is 200 kHz for both ovarian and glioma cells.

Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields TTFields

Tumor Treating Fields (TTFields) are an effective anti-tumor treatment modality delivered via the continuous, noninvasive application of low-intensity, intermediate-frequency, alternating electric fields. TTFields application to cell lines using a TTFields in vitro application system allows for the determination of the optimal frequency that leads to the highest reduction in cell counts.

Die Bestimmung der optimalen inhibitorische Frequenz für Krebszellen mit Tumor Behandlung Fields (TTFields)

Tumor Treating Fields (TTFields) are an effective treatment modality delivered via the continuous, noninvasive application of low-intensity (1-3 V/cm), ...

Forschung

Krebsforschung

PET and MRI Guided Irradiation of a Glioblastoma Rat Model Using a Micro-irradiator

For decades, small animal radiation research was mostly performed using fairly crude experimental setups applying simple single-beam techniques without the ability to target a specific or well-delineated tumor volume. The delivery of radiation was achieved using fixed radiation sources or linear accelerators producing megavoltage (MV) X-rays. These devices are unable to achieve sub-millimeter precision required for small animals. Furthermore, the high doses delivered to healthy surrounding tissue hamper response assessment. To increase the translation between small animal studies and humans, our goal was to mimic the treatment of human glioblastoma in a rat model. To enable a more accurate irradiation in a preclinical setting, recently, precision image-guided small animal radiation research platforms were developed. Similar to human planning systems, treatment planning on these micro-irradiators is based on computed tomography (CT). However, low soft-tissue contrast on CT makes it very challenging to localize targets in certain tissues, such as the brain. Therefore, incorporating magnetic resonance imaging (MRI), which has excellent soft-tissue contrast compared to CT, would enable a more precise delineation of the target for irradiation. In the last decade also biological imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) gained interest for radiation therapy treatment guidance. PET enables the visualization of e.g., glucose consumption, amino-acid transport, or hypoxia, present in the tumor. Targeting those highly proliferative or radio-resistant parts of the tumor with a higher dose could give a survival benefit. This hypothesis led to the introduction of the biological tumor volume (BTV), besides the conventional gross target volume (GTV), clinical target volume (CTV), and planned target volume (PTV).
At the preclinical imaging lab of Ghent University, a micro-irradiator, a small animal PET, and a 7 T small animal MRI are available. The goal was to incorporate MRI-guided irradiation and PET-guided sub-volume boosting in a glioblastoma rat model.

In the past, small animal irradiation was usually performed without the ability to target a well-delineated tumor volume. The goal was to mimic the treatment of human glioblastoma in rats. Using a small animal irradiation platform, we performed MRI-guided 3D conformal irradiation with PET-based sub-volume boosting in a preclinical setting.

PET und MRT geführte Bestrahlung von einem Glioblastom Rattenmodell mit einer Mikro-Moorpackung

For decades, small animal radiation research was mostly performed using fairly crude experimental setups applying simple single-beam techniques without ...

Combination Radiotherapy in an Orthotopic Mouse Brain Tumor Model

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the understanding of the mechanics of tumor invasion, and direct intracerebral inoculation of tumor provides the opportunity of observing the invasive process in a physiologically appropriate environment2. As far as human brain tumors are concerned, the orthotopic models currently available are established either by stereotaxic injection of cell suspensions or implantation of a solid piece of tumor through a complicated craniotomy procedure3. In our technique we harvest cells from tissue culture to create a cell suspension used to implant directly into the brain. The duration of the surgery is approximately 30 minutes, and as the mouse needs to be in a constant surgical plane, an injectable anesthetic is used. The mouse is placed in a stereotaxic jig made by Stoetling (figure 1). After the surgical area is cleaned and prepared, an incision is made; and the bregma is located to determine the location of the craniotomy. The location of the craniotomy is 2 mm to the right and 1 mm rostral to the bregma. The depth is 3 mm from the surface of the skull, and cells are injected at a rate of 2 &mu;l every 2 minutes. The skin is sutured with 5-0 PDS, and the mouse is allowed to wake up on a heating pad. From our experience, depending on the cell line, treatment can take place from 7-10 days after surgery. Drug delivery is dependent on the drug composition. For radiation treatment the mice are anesthetized, and put into a custom made jig. Lead covers the mouse's body and exposes only the brain of the mouse. The study of tumorigenesis and the evaluation of new therapies for GBM require accurate and reproducible brain tumor animal models. Thus we use this orthotopic brain model to study the interaction of the microenvironment of the brain and the tumor, to test the effectiveness of different therapeutic agents with and without radiation.

The purpose of this article is to describe the use of an orthotopic glioblastoma model for chemoradiation studies. This article will go though cell processing, implanting, and radiotherapy of the mouse using an intracranial model.

Kombination Strahlentherapie in einem orthotopen Maus Brain Tumor-Modell

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the ...

Medizin

The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma

Glioblastoma is the most common and lethal form of brain cancer, with a median survival of 15 months after diagnosis and a 5 year survival rate of only 5% with current standard of care. Tumors often recur within 9 months following initial surgery, radiation and chemotherapy, at which point treatment options become limited. This highlights the pressing need for the development of better therapeutics to prolong survival and increase the quality of life for these patients.
Tumor Treating Fields (TTFields) therapy was developed to take advantage of the effect of low frequency alternating electrical fields on cells for cancer therapy. TTFields have been demonstrated to disrupt cells during mitosis and slow tumor growth. There is also growing evidence that they act through stimulating immune responses within exposed tumors. The advantages of TTFields therapy include its noninvasive approach and increased quality of life compared to other treatment modalities such as cytotoxic chemotherapies. The Food and Drug Administration approved TTFields therapy for the treatment of recurrent glioblastoma in 2011 and for newly diagnosed glioblastoma in 2015. We report on the effects of TTFields during mitosis, the results of electric fields modeling, and proper transducer array placement. Our protocol outlines the clinical application of TTFields on a patient post-surgery, using the second-generation device.

Glioblastoma is the most common and aggressive primary brain malignancy in adults, with most tumors recurring after initial treatment. Tumor Treating Fields (TTFields) therapy is the newest treatment modality for glioblastoma. Here, we describe the proper application of TTFields-transducer arrays on patients and discuss theory and aspects of treatment.

Die klinische Anwendung des Tumors, die Behandlung von Feldern Therapie bei Glioblastom

Glioblastoma is the most common and lethal form of brain cancer, with a median survival of 15 months after diagnosis and a 5 year survival rate of only 5% ...

Generation of CAR T Cells for Adoptive Therapy in the Context of Glioblastoma Standard of Care

Adoptive T cell immunotherapy offers a promising strategy for specifically targeting and eliminating malignant gliomas. T cells can be engineered ex vivo to express chimeric antigen receptors specific for glioma antigens (CAR T cells). The expansion and function of adoptively transferred CAR T cells can be potentiated by the lymphodepletive and tumoricidal effects of standard of care chemotherapy and radiotherapy. We describe a method for generating CAR T cells targeting EGFRvIII, a glioma-specific antigen, and evaluating their efficacy when combined with a murine model of glioblastoma standard of care. T cells are engineered by transduction with a retroviral vector containing the anti-EGFRvIII CAR gene. Tumor-bearing animals are subjected to host conditioning by a course of temozolomide and whole brain irradiation at dose regimens designed to model clinical standard of care. CAR T cells are then delivered intravenously to primed hosts. This method can be used to evaluate the antitumor efficacy of CAR T cells in the context of standard of care.

The lymphodepletive and immunomodulatory effects of chemotherapy and radiation standard of care can be leveraged to enhance the antitumor efficacy of T cell immunotherapy. We outline a method for generating EGFRvIII-specific chimeric antigen receptor (CAR) T cells and administering them in the context of glioblastoma standard of care.

Generierung von CAR T-Zellen für die adoptive Therapie im Kontext von Glioblastoma Standardtherapie

Adoptive T cell immunotherapy offers a promising strategy for specifically targeting and eliminating malignant gliomas. T cells can be engineered ex vivo ...

Immunologie und Infektion

Glioblastoma Relapse Post-Resection Model for Therapeutic Hydrogel Investigations

Tumor recurrence is an important factor indicative of a poor prognosis in glioblastoma (GBM). Many studies are attempting to identify effective therapeutic strategies to prevent the recurrence of GBM after surgery. Bioresponsive therapeutic hydrogels capable of sustaining locally released drugs are frequently used for the local treatment of GBM after surgery. However, research is limited due to the lack of a suitable GBM relapse post-resection model. Here, a GBM relapse post-resection model was developed and applied in therapeutic hydrogel investigations. This model was constructed based on the orthotopic intracranial GBM model, which is widely used in studies on GBM. Subtotal resection was performed on the orthotopic intracranial GBM model mouse to mimic the clinical treatment. The residual tumor was used to indicate the size of the tumor growth. This model is easy to build, can better mimic the situation of GBM surgical resection, and can be applied in various studies on the local treatment of GBM relapse post-resection. As a result, the GBM relapse post-resection model provides a unique GBM recurrence model for effective local treatment studies of relapse post-resection.

The present protocol establishes a glioblastoma (GBM) relapse post-resection model using microscopy to investigate the therapeutic effect of an injectable, bioresponsive hydrogel in vivo.

Glioblastom-Rezidiv-Post-Resektionsmodell für therapeutische Hydrogel-Untersuchungen

Tumor recurrence is an important factor indicative of a poor prognosis in glioblastoma (GBM). Many studies are attempting to identify effective ...

Isolation and Flow Cytometric Analysis of Glioma-infiltrating Peripheral Blood Mononuclear Cells

Our laboratory has recently demonstrated that natural killer (NK) cells are capable of eradicating orthotopically implanted mouse GL26 and rat CNS-1 malignant gliomas soon after intracranial engraftment if the cancer cells are rendered deficient in their expression of the &#946;-galactoside-binding lectin galectin-1 (gal-1). More recent work now shows that a population of Gr-1+/CD11b+ myeloid cells is critical to this effect. To better understand the mechanisms by which NK and myeloid cells cooperate to confer gal-1-deficient tumor rejection we have developed a comprehensive protocol for the isolation and analysis of glioma-infiltrating peripheral blood mononuclear cells (PBMC). The method is demonstrated here by comparing PBMC infiltration into the tumor microenvironment of gal-1-expressing GL26 gliomas with those rendered gal-1-deficient via shRNA knockdown. The protocol begins with a description of&#160;how to culture and prepare GL26 cells for inoculation into the syngeneic C57BL/6J mouse brain. It then explains the steps involved in the isolation and flow cytometric analysis of glioma-infiltrating PBMCs from the early brain tumor microenvironment. The method is adaptable to a number of in vivo experimental designs in which temporal data on immune infiltration into the brain is required. The method is sensitive and highly reproducible, as glioma-infiltrating PBMCs can be isolated from intracranial tumors as soon as 24 hr post-tumor engraftment with similar cell counts observed from time point matched tumors throughout independent experiments. A single experimentalist can perform the method from brain harvesting to flow cytometric analysis of glioma-infiltrating PBMCs in roughly 4-6 hr depending on the number of samples to be analyzed. Alternative glioma models and/or cell-specific detection antibodies may also be used at the experimentalists&#8217; discretion to assess the infiltration of several other immune cell types of interest without the need for alterations to the overall procedure.

Presented here is a straightforward method for the isolation and flow cytometric analysis of glioma-infiltrating peripheral blood mononuclear cells that yields time-dependent quantitative data on the number and activation status of immune cells entering the early brain tumor microenvironment.

Isolierung und Analyse über Durchflusszytometrie von Gliom-Infiltration peripheren mononukleären Blutzellen

Our laboratory has recently demonstrated that natural killer (NK) cells are capable of eradicating orthotopically implanted mouse GL26 and rat CNS-1 ...

An Immunocompetent Murine Model for Laser Interstitial Thermal Therapy of Glioblastoma

Glioblastoma (GB), the most aggressive form of primary brain cancer, accounts for approximately half of all high-grade primary brain tumors in adults and has no cure. Laser interstitial thermal therapy (LITT) is a Food and Drug Administration (FDA)-approved treatment for GB and is used in patients who may not be candidates for conventional surgical resection. While the clinical efficacy of LITT has been established, research beyond clinical case studies and case series is limited and hindered by the lack of an established animal model. This protocol uses C57BL/6 mice and syngeneic CT2A glioma cancer cell line to closely recapitulate human GB&#160;while also using a 1064 nm Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet (Nd:YAG) laser, such as is used in one of the two FDA-approved LITT systems, providing excellent pre-clinical relevance. The successful establishment of this LITT murine model will provide a valuable platform for investigating the unique features of LITT ablation and its effects on the tumor microenvironment, potentially leading to improved therapeutic strategies.

Glioblastoma is a devastating form of primary brain cancer, and laser interstitial thermal therapy is emerging as a promising alternative to conventional surgical resection for inoperable glioblastoma. This protocol describes an optimized pre-clinical mouse model that can be used to study treatment effects or adjuvant and combinatorial treatments.

Glioblastoma (GB), the most aggressive form of primary brain cancer, accounts for approximately half of all high-grade primary brain tumors in adults and ...

Stereotactic Adoptive Transfer of Cytotoxic Immune Cells in Murine Models of Orthotopic Human Glioblastoma Multiforme Xenografts

Glioblastoma multiforme (GBM), the most frequent and aggressive primary brain cancer in adults, is generally associated with a poor prognosis, and scarce efficient therapies have been proposed over the last decade. Among the promising candidates for designing novel therapeutic strategies, cellular immunotherapies have been targeted to eliminate highly invasive and chemo-radioresistant tumor cells, likely involved in a rapid and fatal relapse of this cancer. Thus, administration(s) of allogeneic GBM-reactive immune cell effectors, such as human V&#978;9V&#948;2 T lymphocytes, in the vicinity of the tumor would represents a unique opportunity to deliver efficient and highly concentrated therapeutic agents directly into the site of brain malignancies. Here, we present a protocol for the preparation and the stereotaxic administration of allogeneic human lymphocytes in immunodeficient mice carrying orthotopic human primary brain tumors. This study provides a preclinical proof-of-concept for both the feasibility and the antitumor efficacy of these cellular immunotherapies that rely on stereotactic injections of allogeneic human lymphocytes within intrabrain tumor beds.

Here, we present a protocol for the preparation and the stereotaxic administration of allogeneic human lymphocytes in immunodeficient mice carrying orthotopic human primary brain tumors. This study provides a proof-of-concept for both the feasibility and the antitumor efficacy of intrabrain-delivered cellular immunotherapies.

Stereotaktische Adoptiv Übertragung von zytotoxischen Immunzellen in murinen Modellen der Orthotopen Human Glioblastoma Multiforme Xenotransplantate

Glioblastoma multiforme (GBM), the most frequent and aggressive primary brain cancer in adults, is generally associated with a poor prognosis, and scarce ...

Image-Guided Resection of Glioblastoma and Intracranial Implantation of Therapeutic Stem Cell-seeded Scaffolds

Glioblastoma (GBM), the most common and aggressive primary brain cancer, carries a life expectancy of 12-15 months. The short life expectancy is due in part to the inability of the current treatment, consisting of surgical resection followed by radiation and chemotherapy, to eliminate invasive tumor foci. Treatment of these foci may be improved with tumoricidal human mesenchymal stem cells (MSCs). MSCs exhibit potent tumor tropism and can be engineered to express therapeutic proteins that kill tumor cells. Advancements in preclinical models indicate that surgical resection induces premature MSC loss and reduces therapeutic efficacy. Efficacy of MSC treatment can be improved by seeding MSCs on a biodegradable poly(lactic acid) (PLA) scaffold. MSC delivery into the surgical resection cavity on a PLA scaffold restores cell retention, persistence, and tumor killing. To study the effects of MSC-seeded PLA implantation on GBM, an accurate preclinical model is needed. Here we provide a preclinical surgical protocol for image-guided tumor resection of GBM in immune-deficient mice followed by MSC-seeded scaffold implantation. MSCs are engineered with lentiviral constructs to constitutively express and secrete therapeutic TNF&#945;-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) as well as green fluorescent protein (GFP) to allow fluorescent tracking. Similarly, the U87 tumor cells are engineered to express mCherry and firefly luciferase, providing dual fluorescent/luminescent tracking. While currently used for investigating stem cell mediated delivery of therapeutics, this protocol could be modified to investigate the impact of surgical resection on other GBM interventions.

Tumor-seeking therapeutic mesenchymal stem cells (MSCs) show promise as a treatment for invasive glioblastoma. Optimal transplantation involves delivery of MSCs into the tumor resection cavity on scaffolds. Here, preclinical techniques to study MSC treatment of glioblastoma are provided including: image-guided tumor resection; implantation of MSC-seeded scaffolds; and postoperative therapy tracking.

Bildgestützte Resektion der Glioblastom und intrakraniellen Implantation von therapeutischen Stammzellen entkernt Gerüste

Glioblastoma (GBM), the most common and aggressive primary brain cancer, carries a life expectancy of 12-15 months. The short life expectancy is due in ...