Die Studien zur Bereitstellung der Tiere wurden vom britischen Ministerium für Ernährung, Umwelt und Angelegenheiten des ländlichen Raums und der Europäischen Union (durch Die Finanzierung des EU-Referenzlabors TSE) finanziert. Wir würdigen die Unterstützung der Projektmanager Dr.M. Simmons und Dr.M. Jeffrey.

1. Beurteilung der Haltung
<ol><li>Beurteilen Sie die Haltung des Tieres ungestört.</li>
	<li>Tiere, die von TSE betroffen sind, können mit breiten Gliedmaßen stehen, gebeugt erscheinen oder mit einem niedrigen Kopfwagen stehen.</li>
</ol>2. Beurteilung des Verhaltens
<ol><li>Studieren Sie das Verhalten des Tieres, wenn es allein gelassen wird, wenn es angesprochen wird und wenn er behandelt wird.</li>
	<li>TSE-betroffene Tiere können eine veränderte Mentierung aufweisen, indem sie getrennt von anderen Schafen stehen oder anderen Schafen nicht unmittelbar folgen.</li>
	<li>Wenn das Tier angefahren wird, kann es weglaufen und kollabiert, oder es bricht auf den Boden, wenn behandelt. Zwang haftend im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn kreisen kann bei Schafen mit atypischer Scrapie gesehen werden.</li>
</ol>3. Bedrohungstests
<ol><li>Halten Sie den Kopf des Tieres für die Prüfung der BedrohungSreaktion: bewegen Sie die Hand oder mehrere Finger mehrmals zu jedem Auge des Tieres, um eine Blinzeln Reaktion zu induzieren, aber achten Sie darauf, keine Gesichtshaare zu berühren oder Luftturbulenzen zu schaffen, die das Tier zum Blinken führen können.</li>
	<li>Die Bedrohungsreaktion kann bei Scrapie-betroffenen Tieren fehlen, insbesondere bei Schafen mit atypischer Scrapie. Obwohl das Testen der bedrohlichen Reaktion die einzige Hirnnervenprüfung ist, die als Teil des Protokolls verwendet wird, kann die visuelle Inspektion des Gesichts während dieses Verfahrens andere Anzeichen von neurologischen Defiziten aufdecken, die normalerweise nicht in Scrapie auftreten, z. B. Gesichtslähmung. Wenn das Tier nicht als Reaktion auf die Bedrohung blinkt, ist es ratsam, den palpebralen Reflex zu testen, indem Sie die Augenlider berühren, um sicherzustellen, dass die Unfähigkeit des Tieres zu blinken nicht durch Gesichtslähmung verursacht wird.</li>
</ol>4. Testen der Scratch-Antwort
<ol><li>Stellen Sie sicher, dass das Tier während dieses Vorgangs ruhig ist, da der Test bei einem kämpfenden Tier nicht interpretiert werden kann.</li>
	<li>Kratzen Sie Bereiche des Rückens an den Brust-, Lenden- und Sakralbereichen, die zwischen jeder Kratzepisode pausieren.</li>
	<li>Wenn das Tier mit rhythmischen Kopf- oder Körperbewegungen reagiert oder sich beim Kratzen eines bestimmten Bereichs bewegt oder die Lippen leckt, wiederholen Sie den Kratztest, um die Reproduzierbarkeit der Kratzreaktion zu bestätigen.</li>
	<li>Eine wiederholbare Reaktion wird in der Regel bei Tieren ausgelöst, die pruritisch sind, die in der Regel Schafe mit klassischer Scrapie oder Ziegen mit der pruritischen Form der Scrapie umfasst, aber es gibt in der Regel keine Reaktion bei Schafen mit atypischer Scrapie, es sei denn, andere pruritische Hauterkrankungen oder ektoparasiten sind vorhanden.</li>
</ol>5. Überprüfung auf Wollverlust und Hautläsionen
<ol><li>Überprüfen Sie die Haut.</li>
	<li>Pruritus aufgrund von Scrapie verursacht in der Regel Haarausfall, die auf der Umfrage sein kann, Rücken, Rumpf, Seite der Brust oder Bauch aufgrund übermäßiger Reiben oder Kratzen, wo die zugrunde liegende Haut normal erscheint.</li>
	<li>Abschürfungen können später auftreten, wenn das Tier die Möglichkeit hat, scharfe Gegenstände zu reiben. Bisswunden können, vor allem an den Gliedmaßen, durch übermäßiges Knabbern der Gliedmaßen auftreten.</li>
</ol>6. Scoring Körperzustand
<ol><li>Beurteilen Sie den Körperzustand des Tieres, indem Sie die dorsalen und transversalen Prozesse der Lendenwirbel palepatieren.</li>
	<li>Scrapie kann einen fortschreitenden Verlust des Körperzustandes verursachen, bei dem die Querprozesse der Lendenwirbel leicht einzeln zu spüren sind und die Enden der Prozesse scharf erscheinen.</li>
</ol>7. Blindfolding das Tier
<ol><li>Bedecken Sie die Augen des Tieres mit einer Kapuze, die mit einem beliebigen Durchlaufbeutel hergestellt werden kann, in dem eine Ecke abgeschnitten ist, um das Atmen des Tieres zu ermöglichen.</li>
	<li>Lassen Sie das Tier nur frei, wenn keine Sicherheitsbedenken bestehen und keine Verletzungsgefahr durch ein in Panik geratendes Tier besteht; halten Sie ansonsten die Schafe in den Griff und untersuchen Sie die Tierbewegungen, während Sie das Tier noch kontrollieren.</li>
	<li>Die Blindfaltung kann Anzeichen eines vestibulären Systems oder einer Kleinhirnfunktionsstörung verstärken, die durch die Fähigkeit des Tieres, durch seine Sehkraft zu kompensieren, verschleiert werden kann. Der Verlust des Gleichgewichts, der Inkoordination oder des Kreisens kann ausgelöst werden, insbesondere bei ansonsten klinisch unauffälligen Schafen mit atypischer Scrapie.</li>
</ol>8. Bewertung der Tierbewegung
<ol><li>Studieren Sie die Gang- und Muskelbewegungen des Tieres, wenn es sich frei bewegt.</li>
	<li>Die Inkoordination kann durch weit gefasste Bewegungen der Hinterbeine, das Hüpfen mit beiden Hinterbeinen oder übermäßiges Schwanken in den Hintervierteln gekennzeichnet sein, was zu Stolpern oder kurzsitzen kann.</li>
	<li>Das Vorhandensein eines Kopfzitterns ist oft subtil, wenn das Tier ungestört ist, aber während oder nach Abschluss der klinischen Untersuchung spürbarer werden kann.</li>
</ol>9. Interpretation
<ol><li>Betrachten wir die Bedeutung der Ergebnisse in Bezug auf Scrapie.</li>
	<li>Obwohl das Vorhandensein von individuellen Zeichen, wie eine wiederholbare Reaktion auf Kratzen, Zittern, abnormales Verhalten, kreisende, kollabierende Episoden, Ataxie oder eine fehlende Bedrohungsreaktion, verschiedene Ursachen haben kann, ist das kombinierte Auftreten von zwei oder mehr dieser Zeichen sehr suggestiv für Scrapie bei Schafen oder Ziegen.</li>
</ol>

<ol>
	<li>Benestad, S. L., Arsac, J. N., Goldmann, W., N&#246;remark, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Atypical/Nor98+scrapie:+properties+of+the+agent,+genetics,+and+epidemiology.">Atypical/Nor98 scrapie: properties of the agent, genetics, and epidemiology.</a> Vet Res.. 39 (4), 19 (2008).</li><li>D&#39;Angelo, A., Maurella, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessment+of+clinical+criteria+to+diagnose+scrapie+in+Italy.">Assessment of clinical criteria to diagnose scrapie in Italy.</a> Vet. J. 174 (1), 106-112 (2007).</li><li>Eloit, M., Adjou, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=BSE+agent+signatures+in+a+goat.">BSE agent signatures in a goat.</a> Vet. 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Alle Verfahren, an denen Tiere beteiligt waren, wurden gemäß dem Animal (Scientific Procedures) Act 1986 unter Lizenz des britischen Innenministeriums durchgeführt. Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Scrapie ist eine von der Weltgesundheitsorganisation für Tiergesundheit (OIE) gelistete Krankheit, die in Ermangelung eines schnellen und zuverlässigen Amorteitests auf der Fähigkeit der Landwirte oder Tierärzte beruht, die klinischen Symptome im Zusammenhang mit dieser Krankheit zu erkennen. Die meisten Scrapie-Fälle, insbesondere atypische Scrapie-Fälle, werden jedoch derzeit durch gezielte TSE-Überwachung, d. h. durch Hirnuntersuchung von kleinen Wiederkäuern, die schlachtet werden, oder von gefallenen Tieren gefunden. Die Zucht von Schafen zur Resistenz gegen klassische Scrapie, die die Anzahl der klassischen Scrapie-Fälle reduzierte, verringerte höchstwahrscheinlich auch das Bewusstsein der Menschen für die Krankheit, so dass sie seltener in der Differentialdiagnose neurologischer Störungen bei Schafen berücksichtigt wird. Atypische Scrapie hat auch eine geringe Prävalenz mit etwa fünf Fällen in Schlachthöfen und acht Fällen in Gefallenen beständen pro 10.000 getestet in Europa4. Darüber hinaus wird Pruritus, in der Regel als Alopezie mit oder ohne Excoriation, wird oft als ein charakteristisches Zeichen der Scrapie13betrachtet. So kann eine neurologische Erkrankung ohne gleichzeitigen Pruritus, wie sie in der atypischen Scrapie12 oder der nichtpruritischen Form der Caprine Scrapie11 beobachtet wird, keinen Verdacht auf Scrapie aufkommen lassen.
Dieses Untersuchungsprotokoll wurde entwickelt, um klinische Anzeichen von TSE bei Schafen zu identifizieren, indem spezifische klinische Symptome im Zusammenhang mit verschiedenen Arten von Scrapie (atypische und klassische Scrapie, letztere durch ein atypisches BSE-geimpftes Schaf, das mit klassischen Scrapie-ähnlichen Zeichen dargestellt) dargestellt wurden, bewertet wurden. In der klassischen Scrapie reichte der Prozentsatz der Fälle, die eine positive Kratzreaktion ("Nibble Reflex") zeigten, von 50-77 bei über 100 untersuchten Schafen5,8. Bewegungsstörungen können in bis zu 81% der klassischen Scrapie-Fälle beobachtet werden, basierend auf verschiedenen Studien18. Inkoordination ist auch ein wichtiges Zeichen in verschiedenen natürlich vorkommenden Fällen von atypischen Scrapie, oft begleitet von Verhaltensänderungen1, aber zusätzliche Anzeichen sowohl in natürlich als auch experimentell infizierten atypischen Scrapie Schafe wurden kreisen und Sehbehinderung12,15,16, weshalb die Augenbinde und die Prüfung der Bedrohungsreaktion in das Prüfungsprotokoll aufgenommen wird. Die Bewertung des Körperzustandes, z.B. mit einem 6-Punkte-Scoring-System14, ermöglicht die Auswertung der Abmagerung, die bei scrapie betroffenen Schafen beobachtet werden kann5. Obwohl klinische Kriterien zur Unterstützung des Nachweises von Scrapie bei Schafenbereits2 vorgeschlagen wurden, bezogen sich diese nur auf den Nachweis klassischer Scrapie und berücksichtigten die klinische Vorgeschichte, die möglicherweise nicht verfügbar ist, wenn Tiere in einem Schlachthof vorgestellt werden.
Das aktuelle Protokoll erlaubt das Screening vieler Tiere auf Anzeichen von Scrapie innerhalb kurzer Zeit. Darüber hinaus kann das Untersuchungsprotokoll auf experimentelle Studien über Scrapie bei Schafen und Ziegen angewendet werden, um klinischen Beginn, Progression und Endpunkt zu überwachen. Sie ersetzt jedoch keine detailliertere physikalische und neurologische Untersuchung durch eine angemessene Aufzeichnung der klinischen Fallgeschichte, möglicherweise gefolgt von diagnostischen Zusatztests (Untersuchung von Blut und Zerebrospinalflüssigkeit; gegebenenfalls ausgefeiltere bildgebende Verfahren), die später erforderlich sein können, um verschiedene andere Erkrankungen bei kleinen Wiederkäuern auszuschließen, die mit ähnlichen Anzeichen auftreten. , wie metabolische oder entzündliche neurologische Erkrankungen, Hirnabszesse oder Tumore.
Obwohl eine klinische Untersuchung bei der Detektion von TSE-betroffenen Tieren im Allgemeinen weniger empfindlich ist als post-mortem-Tests auf der Grundlage des Nachweises von Prionprotein2,11, insbesondere in einem frühen Stadium der Inkubationszeit, ist dies derzeit die einzige Nachweismethode bei lebenden Tieren und am relevantesten für die Länder, die kein gezieltes Überwachungssystem zur Identifizierung von TSE-betroffenen kleinen Wiederkäuern haben.

Scrapie ist eine übertragbare spongiforme Enzephalopathie (TSE) von Schafen und Ziegen, die zur Gruppe der Proteinfehlfaltungsstörungen gehört, wie bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern, chronische Verschwendungskrankheit bei Hirschen und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen. Die Diagnose wird post mortem durch die Erkennung der abnormalen Form des Prionproteins, das proteinaseresistent ist, in der Regel im Gehirn. Es lassen sich zwei große natürlich vorkommende Scrapieformen unterscheiden, die epidemiologisch, pathologisch und biochemisch verschieden sind: klassische Scrapie und atypische Scrapie. Darüber hinaus kann eine neurologische Erkrankung mit klassischen Scrapie-ähnlichen klinischen Symptomen bei Schafen und Ziegen durch experimentelle Infektion mit dem BSE-Erreger6,10-11induziert werden. Tatsächlich wurde bei Ziegen3,17natürlich vorkommende BSE diagnostiziert. Die Kontrolle der klassischen Scrapie (und BSE bei Schafen, wenn sie auf natürliche Weise auftrat) wurde durch die Züchtung für genetische Resistenzen erreicht, die auf das Prionprotein-Gen abzielen, aber dies ist schwieriger für die atypische Scrapie, die als sporadische Krankheit angesehen wird und in Ländern diagnostiziert wurde, die als frei von klassischer Scrapie gelten, z. B. Neuseeland7.
Scrapie ist eine neurologische Erkrankung von erwachsenen Schafen und Ziegen, die zu Veränderungen im Verhalten, Empfindung und Bewegung führt, aber die Krankheit ist langsam fortschreitend, und klinische Anzeichen werden oft nicht erkannt, weil der Tierpfleger oder Tierarzt möglicherweise nicht mit den klinischen Anzeichen vertraut ist, oder Scrapie wird bei der Differentialdiagnose neurologischer Erkrankungen bei kleinen Wiederkäuern überhaupt nicht berücksichtigt.
Das vorgeschlagene Untersuchungsprotokoll sollte bei der klinischen Diagnose von Scrapie mit zwei Zwecken helfen: Es sollte erheblich kurz sein, um das Scannen vieler Tiere innerhalb kurzer Zeit zu ermöglichen, aber spezifisch genug, um den Nachweis von Scrapie-betroffenen Tieren zu ermöglichen, was durch die Beurteilung des Vorhandenseins klinischer Symptome erreicht wird, die häufig bei Scrapie-betroffenen Tieren auftreten. Dieses Protokoll ist eine geringfügige Änderung von der, die verwendet wird, um Ziegen auf Anzeichen einer klassischen Scrapie11 zu überwachen, und schließt die Augenbinde des Tieres ein, die klinische Anzeichen verschlimmern kann, die normalerweise nicht mit Scrapie9in Verbindung gebracht werden.

clinical examination protocol to detect atypical and classical scrapie in sheep

Die Diagnose der Scrapie, einer übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE) von Schafen und Ziegen, basiert derzeit auf dem Nachweis von krankheitsassoziiertem Prionprotein durch Post-Mortem-Tests. Sofern keine Zufallsstichprobe der Schaf- oder Ziegenpopulation aktiv auf Scrapie überwacht wird, beruht die Identifizierung von Scrapie-Fällen auf der Meldung klinischer Verdächtiger, die von der Einarbeitung des Einzelnen in die Krankheit und der Fähigkeit abhängt, klinische Symptome im Zusammenhang mit Scrapie zu erkennen. Scrapie kann bei der Differentialdiagnose von neurologischen Erkrankungen bei kleinen Wiederkäuern nicht berücksichtigt werden, insbesondere in Ländern mit geringer Scrapie-Prävalenz, oder nicht anerkannt, wenn sie als nichtpruritische Form wie atypische Scrapie präsentiert. Zur Unterstützung bei der Identifizierung klinischer Verdächtiger wird ein kurzes Untersuchungsprotokoll vorgelegt, um die Anzeige spezifischer klinischer Symptome im Zusammenhang mit pruritischen und nichtpruritischen TSE-Formen bei Schafen zu bewerten, die auch auf Ziegen angewendet werden könnten. Dazu gehören die Beurteilung des Verhaltens, des Sehvermögens (durch Testen der Bedrohungsreaktion), pruritus (durch Testen der Reaktion auf Kratzer) und Bewegung (mit und ohne Augenbinde). Dies kann zu einer detaillierteren neurologischen Untersuchung der Meldung von Tieren als Scrapie-Verdächtige führen. Es könnte auch in experimentellen TSE-Studien an Schafen oder Ziegen verwendet werden, um das Fortschreiten der Krankheit zu bewerten oder den klinischen Endpunkt zu identifizieren.

Klinisch gesunde Schafe. Poll Dorset wether von einer Scrapie-freien Herde intracerebral mit Rinderhirn neuseeländischen Ursprungs geimpft und bei 49 Monaten nach der Impfung untersucht. Dieses Schaf hat eine normale Körperhaltung, verhält sich normal, zeigt eine normale Bedrohungsreaktion (Abbildung 1), reagiert nicht auf den Kratztest, hat ein intaktes Vlies und einen sehr guten Körperzustand. Es ist klinisch unauffällig, wenn die Augen verbunden und zeigt keine Anzeichen einer Bewegungsstörung.
Atypische Scrapieschafe mit der nichtpruritischen Form von TSE bei Schafen. Cheviot wether aus einer scrapiefreien Herde, die mit Hirnhomogenat aus einem atypischen Scrapie-Feldfall desselben Prionprotein-Genotyps (AHQ/AHQ) intraceral geimpft und nach der Impfung untersucht wurde. Dieses Schaf hat auch eine normale Haltung, verhält sich aber anders als die anderen Schafe im Gehege und kreist im Uhrzeigersinn. Es blinkt nicht, wenn die Bedrohungsreaktion getestet wird. Kratzen löst keine Reaktion aus, und keine Vliesänderungen sind offensichtlich, aber der Körperzustand ist nur fair. Er kreist im Uhrzeigersinn, wenn er mit verbundenen Augen ist (Abbildung 2) und verliert das Gleichgewicht. Der Gang ist ataxic, und ein feines Kopfzittern ist sichtbar.
Atypische BSE-Schafe mit der pruritischen Form von TSE bei Schafen, die klinisch der klinischen Darstellung klassischer Scrapie-betroffener Schafe ähneln. Aus diesem Grund ist ein klassischer Scrapie-Fall nicht enthalten. Poll Dorset wether von einer Scrapie-freien Herde intracerebral mit Rinder natypischen (L-Typ) BSE-Gehirn homogenat geimpft und bei 50 Monaten nach der Impfung untersucht. Dieses Schaf steht leicht geknickt, neigt dazu, die Hinterglieder breit zu halten und fällt auf den Boden, wenn gefangen. Die Bedrohungsreaktion ist schwach. Kratzen von verschiedenen Bereichen des Rückens entlockt Kopf- oder Lippenbewegungen (Abbildung 3), und es gibt Wollverlust mit kleinen Hauttrauma auf der Umfrage. Der Körperzustand ist gut. Mit verbundenen Augen bewegt er sich nur ungern und ruht sein Hinterteil auf der Hürde, um das Gleichgewicht zu halten. Das Schaf ist ataxic und zeigt vor gliedmaßen Hypermetria.
<img alt="Figure 1" fo:content-width="5in" fo:src="/files/ftp_upload/51101/51101fig1highres.jpg" src="/files/ftp_upload/51101/51101fig1.jpg"> Abbildung 1. Bedrohungstests. Bedrohliche Geste in Richtung des Auges des Tieres löst eine blinzelnde Reaktion aus. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/51101/51101fig1highres.jpg" target="_blank">Klicken Sie hier, um ein größeres Bild anzuzeigen.</a>
<img alt="Figure 2" fo:content-width="5in" fo:src="/files/ftp_upload/51101/51101fig2highres.jpg" src="/files/ftp_upload/51101/51101fig2.jpg"> Abbildung 2. Blindfolding. Im Uhrzeigersinn kreisend, ausgelöst durch die Augenbinde der Schafe mit einer Kapuze. <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/51101/51101fig2highres.jpg" target="_blank">Klicken Sie hier, um ein größeres Bild anzuzeigen.</a>
<img alt="Figure 3" fo:content-width="5in" fo:src="/files/ftp_upload/51101/51101fig3highres.jpg" src="/files/ftp_upload/51101/51101fig3.jpg"> Abbildung 3. Testen der Scratch-Antwort. Kratzen des Rückens entlockt Lippenlecken mit seitlichen Bewegungen des Kopfes <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/51101/51101fig3highres.jpg" target="_blank">Klicken Sie hier, um ein größeres Bild zu sehen.</a>

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Clinical Examination Protocol to Detect Atypical and Classical Scrapie in Sheep

Ein kurzes klinisches Untersuchungsprotokoll wird vorgelegt, um den Nachweis klassischer und atypischer Scrapie bei Schafen und Ziegen zu unterstützen.

Klinisches Prüfungsprotokoll zur Erkennung atypischer und klassischer Scrapie bei Schafen

The diagnosis of scrapie, a transmissible spongiform encephalopathy (TSEs) of sheep and goats, is currently based on the detection of disease-associated ...

clinical-examination-protocol-to-detect-atypical-classical-scrapie

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Medicine

12.9K Aufrufe.  Animal Health and Veterinary Laboratories Agency Weybridge. Ein kurzes klinisches Untersuchungsprotokoll wird vorgelegt, um den Nachweis klassischer und atypischer Scrapie bei Schafen und Ziegen zu unterstützen.

Serie: Clinical Examination Protocol to Detect Atypical and Classical Scrapie in Sheep

Monitoring Immune Cells Trafficking Fluorescent Prion Rods Hours after Intraperitoneal Infection

Presence of an abnormal form a host-encoded prion protein (PrPC) that is protease resistant, pathologic and infectious characterizes prion diseases such as Chronic Wasting Disease (CWD) of cervids and scrapie in sheep. The Prion hypothesis asserts that this abnormal conformer constitutes most or all of the infectious prion. The role of the immune system in early events in peripheral prion pathogenesis has been convincingly demonstrated for CWD and scrapie 1-3. Transgenic and pharmacologic studies in mice revealed an important role of the Complement system in retaining and replicating prions early after infection 4-6. In vitro and in vivo studies have also observed prion retention by dendritic cells 7-10, although their role in trafficking remains unclear 11-16. Macrophages have similarly been implicated in early prion pathogenesis, but these studies have focused on events occurring weeks after infection 3,11,17. These prior studies also suffer from the problem of differentiating between endogenous PrPC and infectious prions. Here we describe a semiquantitative, unbiased approach for assessing prion uptake and trafficking from the inoculation site by immune cells recruited there. Aggregated prion rods were purified from infected brain homogenate by detergent solubilization of non-aggregated proteins and ultracentrifugation through a sucrose cushion. Polyacrylamide gel electrophoresis, coomassie blue staining and western blotting confirmed recovery of highly enriched prion rods in the pelleted fraction. Prion rods were fluorochrome-labeled then injected intraperitoneally into mice. Two hours later immune cells from peritoneal lavage fluid, spleen and mediastinal and mesenteric lymph nodes were assayed for prion rod retention and cell subsets identified by multicolor flow cytometry using markers for monocytes, neutrophils, dendritic cells, macrophages and B and T cells. This assay allows for the first time direct monitoring of immune cells acquiring and trafficking prions in vivo within hours after infection. This assay also clearly differentiates infectious, aggregated prions from PrPC normally expressed on host cells, which can be difficult and lead to data interpretation problems in other assay systems. This protocol can be adapted to other inoculation routes (oral, intravenous, intranervous and subcutaneous, e.g.) and antigens (conjugated beads, bacterial, viral and parasitic pathogens and proteins, egg) as well.

Here we describe a novel assay for monitoring prion uptake and trafficking by immune cells immediately following intraperitoneal inoculation by purifying and fluorescently labeling aggregated prion rods from infected brain material then monitoring their uptake and movement from the injection site and characterizing the cells mediating these events.

Überwachung Immunzellen Trafficking Fluorescent Prion Rods Stunden nach intraperitonealer Infektion

Presence of an abnormal form a host-encoded prion protein (PrPC) that is protease resistant, pathologic and infectious characterizes prion diseases such ...

Forschung

Immunologie und Infektion

Procedures for Identifying Infectious Prions After Passage Through the Digestive System of an Avian Species

Infectious prion (PrPRes) material is likely the cause of fatal, neurodegenerative transmissible spongiform encephalopathy (TSE) diseases1. Transmission of TSE diseases, such as chronic wasting disease (CWD), is presumed to be from animal to animal2,3 as well as from environmental sources4-6. Scavengers and carnivores have potential to translocate PrPRes material through consumption and excretion of CWD-contaminated carrion. Recent work has documented passage of PrPRes material through the digestive system of American crows (Corvus brachyrhynchos), a common North American scavenger7.
We describe procedures used to document passage of PrPRes material through American crows. Crows were gavaged with RML-strain mouse-adapted scrapie and their feces were collected 4 hr post gavage. Crow feces were then pooled and injected intraperitoneally into C57BL/6 mice. Mice were monitored daily until they expressed clinical signs of mouse scrapie and were thereafter euthanized. Asymptomatic mice were monitored until 365 days post inoculation. Western blot analysis was conducted to confirm disease status. Results revealed that prions remain infectious after traveling through the digestive system of crows and are present in the feces, causing disease in test mice.

Scavengers have potential to translocate infectious transmissible spongiform encephalopathy prions in their feces to disease-free areas. We detail methods used to determine if mouse-adapted scrapie prions remain infectious after passage though the digestive tract of American crows (Corvus brachyrhynchos), a common consumer of dead animals.

Verfahren zur Identifizierung von Infektions Prionen Nach Passage durch das Verdauungssystem von eine Vogelart

Infectious prion (PrPRes) material is likely the cause of fatal, neurodegenerative transmissible spongiform encephalopathy (TSE) diseases1. Transmission ...

Assessing Transmissible Spongiform Encephalopathy Species Barriers with an In Vitro Prion Protein Conversion Assay

Studies to understanding interspecies transmission of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs, prion diseases) are challenging in that they typically rely upon lengthy and costly in vivo animal challenge studies. A number of in vitro assays have been developed to aid in measuring prion species barriers, thereby reducing animal use and providing quicker results than animal bioassays. Here, we present the protocol for a rapid in vitro prion conversion assay called the conversion efficiency ratio (CER) assay. In this assay cellular prion protein (PrPC) from an uninfected host brain is denatured at both pH 7.4 and 3.5 to produce two substrates. When the pH 7.4 substrate is incubated with TSE agent, the amount of PrPC that converts to a proteinase K (PK)-resistant state is modulated by the original host&#8217;s species barrier to the TSE agent. In contrast, PrPC in the pH 3.5 substrate is misfolded by any TSE agent. By comparing the amount of PK-resistant prion protein in the two substrates, an assessment of the host&#8217;s species barrier can be made. We show that the CER assay correctly predicts known prion species barriers of laboratory mice and, as an example, show some preliminary results suggesting that bobcats (Lynx rufus) may be susceptible to white-tailed deer (Odocoileus virginianus) chronic wasting disease agent.

Assessing Transmissible Spongiform Encephalopathy Species Barriers with an In Vitro Prion Protein Conversion Assay

Measuring the barrier to the interspecies transmission of prion diseases is challenging and typically involves animal challenges or biochemical assays. Here, we present an in vitro prion protein conversion assay with the ability to predict species barriers.

Die Beurteilung Transmissible Spongiforme Enzephalopathie Artgrenzen mit ein<em&gt; In-vitro-</em&gt; Prion Protein-Umwandlungsassay

Studies to understanding interspecies transmission of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs, prion diseases) are challenging in that they ...

Medizin

Real-time Quaking-induced Conversion Assay for Detection of CWD Prions in Fecal Material

The RT-QuIC technique is a sensitive in vitro cell-free prion amplification assay based mainly on the seeded misfolding and aggregation of recombinant prion protein (PrP) substrate using prion seeds as a template for the conversion. RT-QuIC is a novel high-throughput technique which is analogous to real-time polymerase chain reaction (PCR). Detection of amyloid fibril growth is based on the dye Thioflavin T, which fluoresces upon specific interaction with &#7526;-sheet rich proteins. Thus, amyloid formation can be detected in real time. We attempted to develop a reliable non-invasive screening test to detect chronic wasting disease (CWD) prions in fecal extract. Here, we have specifically adapted the RT-QuIC technique to reveal PrPSc seeding activity in feces of CWD infected cervids. Initially, the seeding activity of the fecal extracts we prepared was relatively low in RT-QuIC, possibly due to potential assay inhibitors in the fecal material. To improve seeding activity of feces extracts and remove potential assay inhibitors, we homogenized the fecal samples in a buffer containing detergents and protease inhibitors. We also submitted the samples to different methodologies to concentrate PrPSc on the basis of protein precipitation using sodium phosphotungstic acid, and centrifugal force. Finally, the feces extracts were tested by optimized RT-QuIC which included substrate replacement in the protocol to improve the sensitivity of detection. Thus, we established a protocol for sensitive detection of CWD prion seeding activity in feces of pre-clinical and clinical cervids by RT-QuIC, which can be a practical tool for non-invasive CWD diagnosis.

Here, we present a protocol to describe a simple, fast and efficient prion amplification technique, the real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC) method.

Echtzeit-Beben-induzierte Umwandlung Test zur Erkennung von CWD Prionen in Fäkalien

The RT-QuIC technique is a sensitive in vitro cell-free prion amplification assay based mainly on the seeded misfolding and aggregation of recombinant ...

Collection and Processing of Lymph Nodes from Large Animals for RNA Analysis: Preparing for Lymph Node Transcriptomic Studies of Large Animal Species

Large animals (both livestock and wildlife) serve as important reservoirs of zoonotic pathogens, including Brucella, Mycobacterium bovis, Salmonella, and E. coli, and are useful for the study of pathogenesis and/or spread of the bacteria in natural hosts. With the key function of lymph nodes in the host immune response, lymph node tissues serve as a potential source of RNA for downstream transcriptomic analyses, in order to assess the temporal changes in gene expression in cells over the course of an infection. This article presents an overview of the process of lymph node collection, tissue sampling, and downstream RNA processing in livestock, using cattle (Bos taurus) as a model, with additional examples provided from the American bison (Bison bison). The protocol includes information about the location, identification, and removal of lymph nodes from multiple key sites in the body. Additionally, a biopsy sampling methodology is presented that allows for a consistency of sampling across multiple animals. Several considerations for sample preservation are discussed, including the generation of RNA suitable for downstream methodologies like RNA-sequencing and RT-PCR. Due to the long delays inherent in large animal vs. mouse time course studies, representative results from bison and bovine lymph node tissues are presented to describe the time course of the degradation in this tissue type, in the context of a review of previous methodological work on RNA degradation in other tissues. Overall, this protocol will be useful to both veterinary researchers beginning transcriptome projects on large animal samples and to molecular biologists interested in learning techniques for in vivo tissue sampling and in vitro processing.

This protocol provides an overview of procedures for the isolation of RNA for the transcriptomic profiling of lymph node tissues from large animals, including steps in the identification and excision of lymph nodes from livestock and wildlife, sampling approaches to provide consistency across multiple animals, and considerations plus representative results for the post-collection preservation and processing for RNA analysis.

Erhebung und Verarbeitung von Lymphknoten von großen Tieren für RNA-Analyse: Vorbereitung auf Lymphknoten Transkriptomischen Studien der großen Tierarten

Large animals (both livestock and wildlife) serve as important reservoirs of zoonotic pathogens, including Brucella, Mycobacterium bovis, Salmonella, and ...

Enhanced Rabies Surveillance Using a Direct Rapid Immunohistochemical Test

Laboratory-based surveillance is integral for rabies prevention, control and management efforts. While the DFA is the gold standard for rabies diagnosis, there is a need to validate additional diagnostic techniques to improve rabies surveillance, particularly in developing countries. Here, we present a standard protocol for the DRIT as an alternative, laboratory or field-based testing option that uses light microscopy as compared to the DFA. Touch impressions of brain tissue collected from suspect animals are fixed in 10% buffered formalin. The DRIT uses rabies virus-specific monoclonal or polyclonal antibodies (conjugated to biotin), a streptavidin-peroxidase enzyme, and a chromogen reporter (such as acetyl 3-amino-9-ethylcarbazole) to detect viral inclusions within infected tissue. In approximately 1 h, a brain tissue sample can be tested and interpreted by the DRIT. Evaluation of suspect animal brains tested from a variety of species in North America, Asia, Africa, and Europe have illustrated high sensitivity and specificity by the DRIT approaching 100% with results compared to DFA. Since 2005, the United States Department of Agriculture&#8217;s Wildlife Services (USDA WS) program has conducted large-scale enhanced rabies surveillance efforts using the DRIT to test &#62;94,000 samples collected from wildlife in strategic rabies management areas. The DRIT provides a powerful, economical tool for rabies diagnosis that can be used by laboratorians and field biologists to improve current rabies surveillance, prevention and control programs globally.

The direct rapid immunohistochemical test (DRIT) offers a World Organization for Animal Health and World Health Organization (OIE/WHO) recognized alternative to the direct fluorescent antibody (DFA) test for rabies diagnosis. This test allows for field-based applications that can be performed in approximately 1 h upon brain impressions using light microscopy.

Verbesserte Tollwutüberwachung mit einem direkten schnellen immunhistochemischen Test

Laboratory-based surveillance is integral for rabies prevention, control and management efforts. While the DFA is the gold standard for rabies diagnosis, ...

Rabies Necropsy Techniques in Large and Small Animals

The New York State Department of Health (NYSDOH) Rabies Laboratory receives between 6,000 to 9,000 specimens annually and performs rabies testing for the entire state, with the exception of New York City. The Rabies laboratory necropsies a variety of animals ranging in size from bats to bovids. Most of these specimens are animals exhibiting neurological signs, however, less than 10% actually test positive for rabies; implying trauma, lesions or other infectious agents as the cause of these symptoms. Due to the risk of aerosolizing undiagnosed infectious agents, the Rabies Laboratory does not use power tools or saws. Three necropsy techniques will be presented for animals whose skulls are impenetrable with scissors. The laboratory has implemented these techniques to decrease potential exposure to infectious agents, eliminate unnecessary manipulation of the specimen and reduce processing time. The advantages of a preferred technique opposed to another is subject to the trained individual processing the specimen.

The goal of this protocol is to demonstrate safe necropsy techniques in small and large animals to obtain satisfactory tissue samples for rabies testing.

Tollwut-Nekropsie-Techniken bei großen und kleinen Tieren

The New York State Department of Health (NYSDOH) Rabies Laboratory receives between 6,000 to 9,000 specimens annually and performs rabies testing for the ...

Neurowissenschaften

Prion Safety Laboratory Swipe Test

Transmission of iatrogenic prion disease has occurred from contaminated neurosurgical tools, transplant materials, and occupational exposure to prion-contaminated laboratory tools. Prions cause disease by the templated misfolding of the normal cellular form of the prion protein, PrPC, into the misfolded and pathogenic form PrPSc and are invariably fatal. Reducing iatrogenic and occupational prion transmission is challenging. First, prions can bind to and persist on surfaces for long periods of time. Second, prions are highly resistant to inactivation. Given this, surfaces can retain infectivity for long periods of time following ineffective decontamination. Not only can this pose a potential occupational risk for prion laboratory workers, but it could potentially cross-contaminate laboratory experiments utilizing sensitive prion amplification techniques. The protocol described here for a prion safety laboratory swipe test includes steps for the identification and documentation of high-traffic laboratory areas, recommended swabbing controls to ensure the validity of results, steps to identify proper responses to positive surface swabbing sites, representative results from prion swipe testing, as well as potential artifactual results. Overall, the prion safety laboratory swipe test can be implemented as part of a broader prion safety program to assess decontamination of surfaces, monitor common spaces for prion contamination, and implement the documentation of prion decontamination status.

A method to assess commonly used areas in laboratory settings for prion contamination and effective decontamination is lacking. The protocol described here provides key fundamentals for implementing a laboratory prion safety swipe test that can easily be modified to meet the individual needs of specific laboratories.

Prion Safety Laboratory Wischtest

Transmission of iatrogenic prion disease has occurred from contaminated neurosurgical tools, transplant materials, and occupational exposure to ...

Detection of Abnormal Prion Protein by Immunohistochemistry

Abnormal prion proteins (PrPSc) are the disease-associated isoform of cellular prion protein and diagnostic markers of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs). These neurodegenerative diseases affect humans and several animal species and include scrapie, zoonotic bovine spongiform encephalopathy (BSE), chronic wasting disease of cervids (CWD), and the newly identified camel prion disease (CPD). Diagnosis of TSEs relies on immunodetection of PrPSc by application of both immunohistochemistry (IHC) and western immunoblot methods (WB) on encephalon tissues, namely, the brainstem (obex level). IHC is a widely used method that uses&#160;primary antibodies (monoclonal or polyclonal) against antigens of interest in cells of a tissue section. The antibody-antigen binding can be visualized by a color reaction that remains localized in the area of the tissue or cell where the antibody was targeted. As such, in prion diseases, as in other fields of research, the immunohistochemistry techniques are not solely used for diagnostic purposes but also in pathogenesis studies. Such studies involve detecting the PrPSc patterns and types from those previously described to identify the new prion strains. As BSE can infect humans, it is recommended that biosafety laboratory level-3 (BSL-3) facilities and/or practices are used to handle cattle, small ruminants, and cervid samples included in the TSE surveillance. Additionally, containment and prion-dedicated equipment are recommended, whenever possible, to limit contamination. The PrPSc IHC procedure consists of a formic acid epitope-demasking step also acting as a prion inactivation measure, as formalin-fixed and paraffin-embedded tissues used in this technique remain infectious. When interpreting the results, care must be taken to distinguish non-specific immunolabeling from target labeling. For this purpose, it is important to recognize artifacts of immunolabeling obtained in known TSE-negative control animals to differentiate those from specific PrPSc immunolabeling types, which can vary between TSE strains, host species, and prnp genotype, further described herein.

Immunolabeling abnormal prion protein using immunohistochemistry protocols requires specific sample and anti-PrP antibody preparation methodologies. The present protocol describes the key steps in epitope demasking to ensure proper PrP immunolabeling and to minimize non-specific background staining. Also, this approach considers biosafety measures when conducting immunohistochemistry studies with the prion-infected tissues.

Nachweis von abnormalem Prionprotein durch Immunhistochemie

Abnormal prion proteins (PrPSc) are the disease-associated isoform of cellular prion protein and diagnostic markers of transmissible spongiform ...

Induktion und Evaluation der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis bei der Maus

Modeling Multiple Sclerosis in the Two Sexes: MOG35-55-Induced Experimental Autoimmune Encephalomyelitis

Multiple Sclerosis (MS) is a chronic autoimmune inflammatory disease affecting the central nervous system (CNS). It is characterized by different prevalence in the sexes, affecting more women than men, and different outcomes, showing more aggressive forms in men than in women. Furthermore, MS is highly heterogeneous in terms of clinical aspects, radiological, and pathological features. Thus, it is necessary to take advantage of experimental animal models that allow the investigation of as many aspects of the pathology as possible. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) represents one of the most used models of MS in mice, modeling different disease features, from the activation of the immune system to CNS damage. Here we describe a protocol for the induction of EAE in both male and female C57BL/6J mice using myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide 35-55 (MOG35-55) immunization, which leads to the development of a chronic form of the disease. We also report the evaluation of the daily clinical score and motor performance of these mice for 28 days post immunization (28 dpi). Lastly, we illustrate some basic histological analysis at the CNS level, focusing on the spinal cord as the primary site of disease-induced damage.

Autor im Rampenlicht: Entwicklung eines vielseitigen experimentellen Modells für Autoimmun-Enzephalomyelitis, das sowohl für männliche als auch für weibliche Mäuse relevant ist 

Experimental autoimmune encephalomyelitis is one of the most widely used murine models of multiple sclerosis. In the current protocol, C57BL/6J mice of both sexes are immunized with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide, resulting mainly in ascending paresis of the tail and limbs. Here we discuss the protocol of EAE induction and evaluation.

Klinisches Prüfungsprotokoll zur Erkennung atypischer und klassischer Scrapie bei Schafen

Zusammenfassung

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Überwachung Immunzellen Trafficking Fluorescent Prion Rods Stunden nach intraperitonealer Infektion

Verfahren zur Identifizierung von Infektions Prionen Nach Passage durch das Verdauungssystem von eine Vogelart

Die Beurteilung Transmissible Spongiforme Enzephalopathie Artgrenzen mit ein

Echtzeit-Beben-induzierte Umwandlung Test zur Erkennung von CWD Prionen in Fäkalien

Erhebung und Verarbeitung von Lymphknoten von großen Tieren für RNA-Analyse: Vorbereitung auf Lymphknoten Transkriptomischen Studien der großen Tierarten

Verbesserte Tollwutüberwachung mit einem direkten schnellen immunhistochemischen Test

Tollwut-Nekropsie-Techniken bei großen und kleinen Tieren

Prion Safety Laboratory Wischtest

Nachweis von abnormalem Prionprotein durch Immunhistochemie

Modellierung der Multiplen Sklerose bei beiden Geschlechtern: MOG_{35-55-induzierte} experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis

Klinisches Prüfungsprotokoll zur Erkennung atypischer und klassischer Scrapie bei Schafen

Zusammenfassung

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Die Beurteilung Transmissible Spongiforme Enzephalopathie Artgrenzen mit ein

Echtzeit-Beben-induzierte Umwandlung Test zur Erkennung von CWD Prionen in Fäkalien

Erhebung und Verarbeitung von Lymphknoten von großen Tieren für RNA-Analyse: Vorbereitung auf Lymphknoten Transkriptomischen Studien der großen Tierarten

Verbesserte Tollwutüberwachung mit einem direkten schnellen immunhistochemischen Test

Tollwut-Nekropsie-Techniken bei großen und kleinen Tieren

Prion Safety Laboratory Wischtest

Nachweis von abnormalem Prionprotein durch Immunhistochemie

Modellierung der Multiplen Sklerose bei beiden Geschlechtern: MOG35-55-induzierte experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis

Modellierung der Multiplen Sklerose bei beiden Geschlechtern: MOG_{35-55-induzierte} experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis