25.3 : Insulin: Der Rezeptor und die Signalwege

Die Wirkung von Insulin wird durch eine Rezeptor-Tyrosinkinase vermittelt, die dem IGF-1-Rezeptor ähnelt. Die Anzahl der Rezeptoren pro Zelle variiert erheblich, von 40 auf Erythrozyten bis zu 300.000 auf Adipozyten und Hepatozyten. Der Insulinrezeptor besteht aus verknüpften α/β-Untereinheitendimeren, die ein heterotetrameres Glykoprotein mit zwei extrazellulären α-Untereinheiten und zwei β-Untereinheiten bilden, die die Membran überspannen. Die α-Untereinheiten hemmen die inhärente Tyrosinkinaseaktivität der β-Untereinheiten, aber diese Hemmung wird bei Insulinbindung aufgehoben, was zur Autophosphorylierung und Transphosphorylierung der β-Untereinheiten führt. Dies initiiert die Signalgebung durch Phosphorylierung intrazellulärer Proteine ​​wie IRSs und Shc-Protein, die mit Effektoren interagieren und die Signalkaskade verlängern.

Die Wirkung von Insulin auf den Glukosetransport hängt von der Aktivierung von PI3K ab, das mit IRS-Proteinen interagiert, um PIP3 zu erzeugen, das die Lokalisierung und Aktivität nachgeschalteter Kinasen reguliert. Die PKBβ-Isoform steuert wichtige nachgeschaltete Schritte für die Glukoseaufnahme in Skelettmuskel und Fettgewebe und reguliert die Glukoseproduktion in der Leber.

Nach Aktivierung des Insulinrezeptors wandert GLUT4, das vorwiegend in insulinreaktiven Geweben exprimiert wird, schnell zur Plasmamembran und erleichtert so den Glukosetransport nach innen. Insulinsignale verringern auch die GLUT4-Endozytose und erhöhen so die Verweilzeit in der Plasmamembran. In den Zellen wird Glukose durch Hexokinasen zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert und kann als Glykogen gespeichert werden oder in die glykolytischen oder Pentosephosphatwege gelangen.