TGK يعترف المدرسة الدولية العليا للعلوم والهندسة (IGGSE) من الجامعة التقنية ميونيخ للحصول على الدعم المالي. يعترف HK مركز البروتين المتكامل العلوم ميونيخ (CIPSM) لدعمهم.

<ol>
	<li>Saczewski, F., Balewski, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biological+activities+of+guanidine+compounds.">Biological activities of guanidine compounds.</a> Exp. Opin. Ther. Patents. 19 (10), 1417-1448 (2009).</li><li>Saczewski, F., Balewski, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biological+activities+of+guanidine+compounds,+2008-2012+update.">Biological activities of guanidine compounds, 2008-2012 update.</a> Exp. Opin. Ther. Patents. 23 (8), 965-995 (2013).</li><li>Wirth, T. H., Davidson, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mercury+(II)+Comlexes+of+Guanidine+and+Ammonia,+and+a+general+discussion+of+the+Complexing+of+Mercury+(II)+by+Nitrogen+Bases.">Mercury (II) Comlexes of Guanidine and Ammonia, and a general discussion of the Complexing of Mercury (II) by Nitrogen Bases.</a> J. Am. Chem. Soc. 86 (20), 4325-4329 (1964).</li><li>Berlinck, R. G., Burtoloso, A. C., Kossuga, M. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+chemistry+and+biology+of+organic+guanidine+derivatives.">The chemistry and biology of organic guanidine derivatives.</a> Nat. Prod. Rep. 25, 919-954 (2008).</li><li>Peterlin-Ma&#353;i&#269;, L., Kikelj, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Arginine+mimetics.">Arginine mimetics.</a> Tetrahedron. 57 (33), 7073-7105 (2001).</li><li>Peterlin-Ma&#353;i&#269;, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Arginine+mimetic+structures+in+biologically+active+antagonists+and+inhibitors.">Arginine mimetic structures in biologically active antagonists and inhibitors.</a> Curr. Med. Chem. 13 (30), 3627-3648 (2006).</li><li>Hynes, R. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Integrins:+bidirectional,+allosteric+signaling+machines.">Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines.</a> Cell. 110 (6), 673-687 (2002).</li><li>Liddington, R. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Structural+aspects+of+integrins.">Structural aspects of integrins.</a> Adv. Exp. Med. Biol. 819, 111-126 (2014).</li><li>Plow, E. F., Haas, T. A., Zhang, L., Loftusi, J., Smith, J. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ligand+binding+to+integrins.">Ligand binding to integrins.</a> J. Biol. Chem. 275 (29), 21785-21788 (2000).</li><li>Kapp, T. G., Fottner, M., Maltsev, O. V., Kessler, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Small+cause,+great+impact+-+modification+of+guanidine+group+in+RGD+controls+subtype+selectivity.">Small cause, great impact - modification of guanidine group in RGD controls subtype selectivity.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 55, 1540-1543 (2016).</li><li>Xiong, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Crystal+structure+of+the+extracellular+segment+of+integrin+alpha+Vbeta3.">Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3.</a> Science. 294, 339-345 (2001).</li><li>Xiong, J. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Crystal+structure+of+the+extracellular+segment+of+integrin+alpha+Vbeta3+in+complex+with+an+Arg-Gly-Asp+ligand.">Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3 in complex with an Arg-Gly-Asp ligand.</a> Science. 296 (5565), 151-155 (2002).</li><li>Nagae, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Crystal+structure+of+&#945;5&#946;1+integrin+ectodomain:+atomic+details+of+the+fibronectin+receptor.">Crystal structure of &#945;5&#946;1 integrin ectodomain: atomic details of the fibronectin receptor.</a> J. Cell Biol. 197 (1), 131-140 (2012).</li><li>Hersel, U., Dahmen, C., Kessler, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=RGD+modified+polymers:+biomaterials+for+stimulated+cell+adhesion+and+beyond.">RGD modified polymers: biomaterials for stimulated cell adhesion and beyond.</a> Biomaterials. 24 (24), 4385-4415 (2003).</li><li>Auernheimer, J., Dahmen, C., Hersel, U., Bausch, A., Kessler, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Photoswitched+Cell+Adhesion+on+Surfaces+with+RGD+Peptides.">Photoswitched Cell Adhesion on Surfaces with RGD Peptides.</a> J. Am. Chem. Soc. 127 (46), 16107-16110 (2005).</li><li>Corradini, D., Eksteen, E., Eksteen, R., Schoenmakers, P., Miller, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Handbook of HPLC. , (2011).</li><li>de Hoffmann, E., Stroobant, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Mass Spectrometry: Principles and Applications. , (2007).</li><li>Frank, A. O., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Conformational+Control+of+Integrin-Subtype+Selectivity+in+isoDGR+Peptide+Motifs:+A+Biological+Switch.">Conformational Control of Integrin-Subtype Selectivity in isoDGR Peptide Motifs: A Biological Switch.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 49 (48), 9278-9281 (2010).</li><li>Rossiter, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Selective+substrate-based+inhibitors+of+mammalian+dimethylarginine+dimethylaminohydrolase.">Selective substrate-based inhibitors of mammalian dimethylarginine dimethylaminohydrolase.</a> J. Med. Chem. 48 (14), 4670-4678 (2005).</li><li>Weiss, S., Keller, M., Bernhardt, G., Buschauer, A., K&#246;nig, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=N(G)-Acyl-argininamides+as+NPY+Y(1)+receptor+antagonists:+Influence+of+structurally+diverse+acyl+substituents+on+stability+and+affinity.">N(G)-Acyl-argininamides as NPY Y(1) receptor antagonists: Influence of structurally diverse acyl substituents on stability and affinity.</a> Bioorg. Med. Chem. 18 (17), 6292-6304 (2010).</li><li>Hammerschmidt, F., Kvaternik, H., Schweifer, A., Mereiter, K., Aigner, R. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Improved+Synthesis+of+No-Carrier-Added+[*I]MIBG+and+Its+Precursor.">Improved Synthesis of No-Carrier-Added [*I]MIBG and Its Precursor.</a> Synthesis. 44 (21), 3387-3391 (2012).</li></ol>

الكتاب ليس لديهم ما يكشف.

مقدمة عن guanidinylation هو deprotected متعامد مشتق الببتيد دوري، (ج (OrnD (بعد التمديد بو) فرنك غيني (N عني) V))، الذي يتم تصنيعه من قبل بروتوكول FMOC القياسية من الحالة الصلبة الببتيد التوليف (SPPS). وقد استخدم Ornithin كما مشتق محمية متعامد، (FMOC-أورن (DDE) -OH)، والتي يمكن deprotected مع الهيدرازين في DMF بعد cyclization من سقالة الببتيد. يتم تنقيته مقدمة الببتيد من قبل هطول الأمطار من المجمع والتي تجفيد لاحق. السلائف الألكيلية لguanidinylation يمكن الحصول عليها في غلة جيدة في رد فعل خطوة واحدة بدءا من المادة N متوفرة تجاريا، N &#39;-di-بوك-1 H-1--pyrazole carboxamidine من خلال رد فعل الألكلة في ظل ظروف Mitsunobu (PPH 3 ، DIAD، THF) 19، 10. مع هذا التفاعل، ومجموعة متنوعة ضخمة من السلائف هي الملحقات وssible من الكحول المقابلة. رد فعل guanidinylation مع السلائف الألكيلية غلة المنتج المحدد في رد فعل نظيفة. إن لم يكن لوحظ تحويل كامل للالمتفاعلة بعد 2 ساعة، وينبغي أن يستمر رد الفعل. وفقا للشروط الواردة في البروتوكول، والمنتجات الجانبية طفيفة فقط شكلت. ومع ذلك، كميات أكبر من الشوائب لا يمكن استبعاد للجميع، وخاصة محمية بشكل مختلف، ركائز تحمل الأنصاف أكبر. في حالة استخدام الببتيدات functionalized غوانيدين (linkers أطول)، وDDE حماية المجموعة على أمين محطة للرابط هو إزالة ويمكن تصريفها عن طريق اقتران أميد إلى حمض المقابلة. يتم تنفيذ deprotection من DDE في محلول 2٪ الهيدرازين في DMF وينتج الببتيد deprotected متعامد، والتي ينبغي أن تنقية (على سبيل المثال، HPLC semipreparative) قبل استخدامها مرة أخرى. في هذه الحالة، تم إجراء رد فعل أستلة بسيط في الموقع. إذاباستخدام guanidines الأسيتيل، ينبغي تطبيق استراتيجية السلائف مختلفة. بدءا من S -methylisothiourea، لا بد من تسلسل رد فعل من خطوتين 20. أولا، أحادية حماية بوك من S -methylisothiourea يجب إجراء 21 قبل أستلة مع حمض الاختيار (هنا، وحامض الخليك). رد فعل guanidinylation هو رد فعل نظيفة جدا وسريع، يتم الحصول على المركب النهائي بعد deprotection النهائي للمجموعة حماية الحمض عطوب سلسلة جانبية. كما سبق ذكره في المقدمة، هذا الأسلوب يسمح للتعديل وfunctionalization في أي مجموعة غوانيدين ببتيدية. أثبتنا هذه التقنية على إنتغرين بروابط، والتي تسمح، في هذه الحالة، وضبط من الانتقائية النوع الفرعي للبروابط. ومعدلة إنتغرين خصم Cilengitide هو biselective لفرعية αvβ3 / α5β1. من خلال مثيلة من ω محطة N منوحققت مجموعة غوانيدين، وهو يجند αvβ3 انتقائي. هذا يمنع تفاعل نهاية على المهم أن يلاحظ فريد في α5β1، وبالتالي تعطيل يجند لهذا إنتغرين. التفاعل الرئيسي مع موقع ملزم من النوع الفرعي αvβ3 هو نهاية على التفاعل الذي لا تشعر بالانزعاج من هذا التفاعل 10. عن طريق تعديل يجند مع وحدات رابط أطول ( &quot;functionalization&quot;)، هدفين يمكن الوصول دفعة واحدة: يتم إنشاء الانتقائية من خلال كسر نهاية على التفاعل مع النوع الفرعي α5β1، وعلى الجانب الآخر، ونقاط رابط من جيب ملزمة، والسماح لتصريف للكيانات كبيرة (على سبيل المثال، chelators أو الأصباغ الفلورية لتقنيات التصوير) 10.

بين المجموعات pharmacophoric الأكثر وفرة في بروابط الطبيعية هي مجموعة غوانيدين، التي تشارك في التفاعلات متعددة 1 و 2. على سبيل المثال، فإنه بمثابة أربعة أضعاف هيدروجين المحتملين في التفاعلات الرابطة الهيدروجينية وتشارك في التفاعلات كهرباء، مثل الجسور الملح أو التفاعلات الموجبة π. في الكيمياء الطبية وكثيرا ما وجدت هذه المجموعة في المخدرات والأدوية المرشحة 4، على الرغم من أن في كثير من الأحيان كما محاكيات غوانيدين 5، 6. والسبب في تطوير محاكيات غوانيدين هو إزالة أو جماعة غوانيدين في كل مكان موجبة الشحنة، وكذلك تعديل بالانجذاب ليجند. في بروابط ببتيدية، والتي تحتوي على مجموعة من الأحماض الأمينية غوانيدين الوحيد هو أرجينين، وهو لذلك غالبا ما توجد في المنطقة النشطة بيولوجيا من بروابط ببتيدية. A العلاقات العامة جدامثال ominent لأسرة يجند التي تحتوي على أرجينين هو فصيلة من integrins ملزم RGD. بشكل عام، integrins هي فئة من مستقبلات الخلايا الالتصاق، التي تولي الوظائف الهامة في جميع الكائنات العليا. بعض هذه الوظائف تشمل التصاق الخلايا، والهجرة، وبقاء الخلية. وهكذا، أنهم متورطون أيضا في المؤشرات المرضية، مثل السرطان والتليف. Integrins هي بروتينات heterodimeric الغشاء يتكون من α- وβ-الوحيدات التي تشكل 24 فرعية إنتغرين المعروفة حاليا. 8 منهم التعرف على تسلسل ثلاثي الببتيد الارجنتين-الغليسين-آسيا والمحيط الهادئ (= RGD) في بروابط من 7. يقع في المنطقة ملزمة في مجال التفاعل بين هذه الأنواع الفرعية اثنين في الجزء خارج الخلية، ويسمى إنتغرين رئيس مجموعة 8. ومن المسلم RGD من قبل اثنين من التفاعلات المشتركة: الموقع التصاق يعتمد معدن أيون-المنطقة (MIDAS)، والذي يقع في الوحيدات بيتا والذي يربط حمض الكربوكسيلية في بروابط (تشا الجانبفي لآسيا والمحيط الهادئ)؛ ومجموعة غوانيدين في بروابط، الذي يقع في الوحيدات ألفا. معظم الأنواع الفرعية إنتغرين هي منحل وتشترك في جزء على الأقل من المصفوفة خارج الخلية الطبيعية (ECM) بروابط 9. وهكذا، لتطوير بروابط إنتغرين الاصطناعية، فإن التركيز الرئيسي هو، إلى جانب تقارب ملزم عالية، والانتقائية النوع الفرعي. في الآونة الأخيرة، كنا قادرين على كشف النقاب عن العناصر الرئيسية لتوليد بروابط-النوع الفرعي الانتقائي: مجموعة غوانيدين. من خلال تعديلات متميزة، بروابط biselective لαv- وα5 التي تحتوي على أنواع فرعية إنتغرين يمكن أن تتحول إلى مركبات انتقائية تعديلات بسيطة على مجموعة غوانيدين، والتي يمكن بعد ذلك تميز مختلف α-الوحدات الصغرى 10. في جيب αv، مجموعة غوانيدين تتفاعل جنب على طريق جسر ملح ثنائي الأسنان مع Asp218 11 و 12. هذا التفاعل جوأيضا لوحظ في α5β1 (هنا، مع Asp227 في α5)، ولكن بالإضافة إلى ذلك، لوحظ حدا على التفاعل بين مجموعة غوانيدين مع بقايا GLN (Gln221) هناك (13). وبالتالي، فإننا تعديل مجموعة غوانيدين بطريقتين المعاكس: في حالة واحدة، من خلال منع الجانب على التفاعل مع مثيلة من δ N مجموعة غوانيدين، وفي حالة أخرى، مع مثيلة من ω غوانيدين N، منع التفاعل نهاية جرا. والمثير للدهشة، وأدى هذا التعديل صغير إلى تحول الانتقائية الكامل في بروابط. بالإضافة إلى الألكلة، تم إدخال طريقة functionalization جديد في هذا المنشور. طريقة functionalization الكلاسيكية لهذا النوع من يجند pentapeptidic هو من خلال التصريف الجانبية سلسلة من الأحماض الأمينية لم يشارك في ملزمة (على سبيل المثال، K في ج (RGDfK)) 14 و 15. هنا،وتبين لنا أن functionalization من الممكن أيضا عن طريق تعديل غوانيدين - وهو أمر حاسم للربط - مع أسيل أو رابط الألكيلية. يتم الاحتفاظ شحنة موجبة التي لا غنى عنها للربط، ونماذج تشير إلى أن نقاط سلسلة طويلة من جيب ملزمة، مما يوفر إمكانية مثالية لإلحاق مزيد من الربط، والدوال وحدات وضع العلامات (على سبيل المثال، تسمية الفلورسنت أو خالب للالجزيئي التصوير). في هذا العمل، ونحن نركز على الخطوات التحضيرية لتعديل مجموعة غوانيدين في بروابط التي تحتوي على أرجينين. وهذا ينطوي على تجميع الأنواع -methylated N ω، فضلا عن guanidines مع وحدات رابط أطول. تشمل التعديلات المختلفة أسيل وألكيل الجماعات.

<table><tbody><tr><td>&lt;em&gt;N,N&amp;prime;&lt;/em&gt;-Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine, 98%&amp;nbsp;</td><td>Sigma Aldrich</td><td>434167&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Triphenylphosphine, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T84409&amp;nbsp;SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran, &gt;99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>4745</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran anhydrous, 99.8%</td><td>Carl Roth</td><td>5182</td><td></td></tr><tr><td>Methanol anhydrous, 99.8%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>322415&amp;nbsp;SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Diisopropyl azodicarboxylate, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>225541&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Dichlormethan, for synthesis, 99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>8424</td><td></td></tr><tr><td>Silica gel for flash chromtaography</td><td>Sigma Aldrich</td><td>60738&amp;nbsp;SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>n-Pentane, 99%</td><td>Carl Roth</td><td>8720</td><td></td></tr><tr><td>n-Hexane, 99%</td><td>Carl Roth</td><td>CP47</td><td></td></tr><tr><td>Ethylacetate, 99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>7338</td><td></td></tr><tr><td>Aminohexanol, 95%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>A56353&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>&lt;em&gt;S&lt;/em&gt;-Methylisothiourea hemisulfate, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>M84445 ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Di-&lt;em&gt;tert&lt;/em&gt;-butyl dicarbonate, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>205249&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>&lt;em&gt;N,N&lt;/em&gt;-Dimethylformamid, 99.8%</td><td>Carl Roth</td><td>A529</td><td></td></tr><tr><td>&lt;em&gt;N,N&lt;/em&gt;-Diisopropylethylamin, 99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>2474</td><td></td></tr><tr><td>Acetic anhydrid, 99%</td><td>Carl Roth</td><td>4483</td><td></td></tr><tr><td>Chlortrityl resin</td><td>Carbolution</td><td>CC11006</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Gly-OH, 98%</td><td>Carbolution</td><td>CC05014</td><td></td></tr><tr><td>Piperidin, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>104094&amp;nbsp;SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Orn(Dde)-OH</td><td>Iris-Biotech</td><td>FAA1502</td><td></td></tr><tr><td>HATU, 99%</td><td>Carbolution</td><td>CC01011</td><td></td></tr><tr><td>HOAt, 99%</td><td>Carbolution</td><td>CC01004</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Val-OH</td><td>Carbolution</td><td>CC05028</td><td></td></tr><tr><td>2-Nitrobenzenesulfonyl chloride, 97%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>N11507&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>2,4,6-Collidine, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>27690&amp;nbsp;SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Mercaptoethanol, 99%&amp;nbsp;</td><td>Sigma Aldrich</td><td>M6250&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Diazabicycloundecen, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>139009&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-D-Phe-OH, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>47378&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%</td><td>Carbolution</td><td>CC05008</td><td></td></tr><tr><td>Hexafluoroisopropanol</td><td>Carbolution</td><td>CC03056</td><td></td></tr><tr><td>Diphenylphosphoryl azide, 97%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>178756&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>TFA, 99.9%</td><td>Carl Roth</td><td>P088</td><td></td></tr><tr><td>Triisopropylsilan, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>233781&amp;nbsp;ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Acetonitrile, HPLC grade</td><td>Carl Roth</td><td>HN44</td><td></td></tr></tbody></table>

modification and functionalization of the guanidine group by tailor-made precursors

مجموعة غوانيدين هي واحدة من المجموعات pharmacophoric الأكثر أهمية في الكيمياء الطبية. الأحماض الأمينية الوحيد تقل مجموعة غوانيدين هو أرجينين. في هذه المقالة، يتم توفير وسيلة سهلة لتعديل مجموعة غوانيدين في بروابط ببتيدية، مع مثال بروابط إنتغرين ملزم RGD. وقد تجلى مؤخرا أن تعديل متميزة من مجموعة غوانيدين في هذه بروابط يسمح لتعديل انتقائي من النوع الفرعي (على سبيل المثال، بين الأنواع الفرعية αv وα5). وعلاوة على ذلك، وقد تجلى استراتيجية لم تكن معروفة سابقا للfunctionalization عبر مجموعة غوانيدين، ويتم مراجعة النهج الاصطناعية في هذه الوثيقة. التعديلات الموضحة هنا عضال (N ω) مجموعة غوانيدين الألكيلية والأسيتيل. لتركيب، ويتم تخليق جزيئات السلائف مصممة خصيصا، تخضع بعد ذلك إلى رد فعل مع أمين deprotected متعامد لنقل قبلمجموعة غوانيدين -modified. لتركيب guanidines الألكيلية والسلائف على أساس N، وتستخدم N &#39;-Di-بوك-1 H-1--pyrazole carboxamidine لتجميع المركبات acylated، مقدمة من اختيار كونه مشتق acylated المقابل من N -Boc- S - methylisothiourea، والتي يمكن الحصول عليها في ردود فعل واحدة وخطوتين.

تم توليفها الببتيد السلائف دوري كما الببتيد الخطي، cyclized، ومتعامد DDE deprotected. بعد هطول الأمطار، تم تحليل النقاء من المركب مع HPLC-MS (الشكل 1). لرصد التقدم المحرز في رد الفعل، تم إجراء تحليل HPLC بعد وقت رد الفعل 2-ساعة (الشكل 2). لبقايا أكبر على مجموعة غوانيدين، وقت رد الفعل من 2 ساعة في كثير من الأحيان لا يكفي. في هذه الحالة، استمر التفاعل ومراقبة مع LC-MS. بعد رد الفعل وdeprotection النهائي، وتنقية المركبات باستخدام المعدات HPLC semipreparative (عوائد عادة في نطاق منخفض ملغ). وقد تم تحليل المركبات النهائية مع HPLC-MS لتقييم النقاء (انظر الشكل 3). وكان وزنه وهناك كمية صغيرة في أنبوب microcentrifuge وتضعف<html> مع DMSO للحصول على حل الجذعية لتقييم البيولوجي للمجمع في ELISA مثل، الصلبة مرحلة الفحص ملزمة. وصفت النتائج في الشكل (4). يتم تضمين جزيء القياسية Cilengitide (مجموعة غوانيدين معدلة) كمرجع. جميع المركبات تمتلك قابلية عالية نسبيا لαvβ3 إنتغرين النوع الفرعي وانتقائية عالية ضد α5β1. <img alt="شكل 1" src="/files/ftp_upload/54873/54873fig1.jpg" /> الشكل 1: HPLC-MS الطيف (التدرج: 10-90٪ أسيتونيتريل (ACN) في نظام ثنائي الطور المذيبات مع H 2 O وACN) من ج مشتقة deprotected DDE-متعامد (OrnGD (بعد التمديد بو) و (N عني) V ) (الكتلة محسوب: 602.34 جم / مول)، كما تم الحصول عليها بعد cyclization من الببتيد خطي لاحق DDE-deprotection، وهطول الأمطار.عنخ &quot;&gt; الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم. <img alt="الشكل 2" src="/files/ftp_upload/54873/54873fig2.jpg" /> الشكل 2: HPLC-MS الطيف (التدرج: 10-90٪ ACN في نظام ثنائي الطور المذيبات مع H 2 O وACN) من خليط التفاعل بعد رد الفعل guanidinylation من الببتيد دوري deprotected متعامد والسلائف الميثيلي لguanidinylation. وبالاضافة الى الذروة المنتج (R ر = 7.50 دقيقة والكتلة المحسوبة = 858.49 جم / مول)، إلا أن تزيد من السلائف guanidinylation (R ر = 6.38 دقيقة) وDIPEA قاعدة (R ر = 0.90 دقيقة) يمكن ملاحظتها. <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54873/54873fig2large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <img alt="الشكل (3)" src="/files/ftp_upload/54873/54873fig3.jpg" /> الشكل (3): HPLC-MS الطيف (التدرج: 10-90٪ ACN في نظام ثنائي الطور المذيبات مع H 2 O وACN) من مجمع الخام 2 (R ر = 3.69 دقيقة والكتلة المحسوبة = 603.32 جم / مول) بعد deprotection من السلاسل الجانبية عطوب الحمضية قبل تنقية semipreparative. <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54873/54873fig3large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <img alt="الشكل (4)" src="/files/ftp_upload/54873/54873fig4.jpg" /> الشكل 4: Functionalization من guanidines في حل والتقييم البيولوجي. مركب 1، مع مجموعة غوانيدين دون تغيير، غير Cilengitide. التعديلات تناولها في هذه المخطوطة هي ميثليته (2)، functionalized (هنا، الاسيتيل الهكسان الأمينية؛ 3)، والأسيتيل (4) المشتقات. تيكان مصمما تقارب ملزمة في فحص ملزم المرحلة الصلبة باستخدام بروتينات معزولة 18. <a href="https://ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/54873/54873fig4large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Modification and Functionalization of the Guanidine Group by Tailor-made Precursors at JoVE.com

Modification and Functionalization of the Guanidine Group by Tailor-made Precursors

ويرد بروتوكول لتركيب guanidines المعدلة ألكيل تعتمد على استخدام السلائف المقابلة.

تعديل وFunctionalization مجموعة جوانيداين من السلائف مصممة خصيصا

The guanidine group is one of the most important pharmacophoric groups in medicinal chemistry. The only amino acid carrying a guanidine group is arginine. ...

modification-functionalization-guanidine-group-tailor-made

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Biochemistry

10.5K Views.  Technische Universität München.  ويرد بروتوكول لتركيب guanidines المعدلة ألكيل تعتمد على استخدام السلائف المقابلة. 

Video: Modification and Functionalization of the Guanidine Group by Tailor-made Precursors

Microwave-assisted Functionalization of Poly(ethylene glycol) and On-resin Peptides for Use in Chain Polymerizations and Hydrogel Formation

One of the main benefits to using poly(ethylene glycol) (PEG) macromers in hydrogel formation is synthetic versatility. The ability to draw from a large variety of PEG molecular weights and configurations (arm number, arm length, and branching pattern) affords researchers tight control over resulting hydrogel structures and properties, including Young&#8217;s modulus and mesh size. This video will illustrate a rapid, efficient, solvent-free, microwave-assisted method to methacrylate PEG precursors into poly(ethylene glycol) dimethacrylate (PEGDM). This synthetic method provides much-needed starting materials for applications in drug delivery and regenerative medicine. The demonstrated method is superior to traditional methacrylation methods as it is significantly faster and simpler, as well as more economical and environmentally friendly, using smaller amounts of reagents and solvents. We will also demonstrate an adaptation of this technique for on-resin methacrylamide functionalization of peptides. This on-resin method allows the N-terminus of peptides to be functionalized with methacrylamide groups prior to deprotection and cleavage from resin. This allows for selective addition of methacrylamide groups to the N-termini of the peptides while amino acids with reactive side groups (e.g.&#160;primary amine of lysine, primary alcohol of serine, secondary alcohols of threonine, and phenol of tyrosine) remain protected, preventing functionalization at multiple sites. This article will detail common analytical methods (proton Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (;H-NMR) and Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight mass spectrometry (MALDI-ToF)) to assess the efficiency of the functionalizations. Common pitfalls and suggested troubleshooting methods will be addressed, as will modifications of the technique which can be used to further tune macromer functionality and resulting hydrogel physical and chemical properties. Use of synthesized products for the formation of hydrogels for drug delivery and cell-material interaction studies will be demonstrated, with particular attention paid to modifying hydrogel composition to affect mesh size, controlling hydrogel stiffness and drug release.

Microwave-assisted Functionalization of Polyethylene glycol and On-resin Peptides for Use in Chain Polymerizations and Hydrogel Formation

This video will illustrate a rapid, efficient method to methacrylate poly(ethylene glycol), enabling chain polymerizations and hydrogel synthesis. It will demonstrate how to similarly introduce methacrylamide functionalities into peptides, detail common analytical methods to assess functionalization efficiency, provide suggestions for troubleshooting and advanced modifications, and demonstrate typical hydrogel characterization techniques.

Functionalization بمساعدة الميكروويف بولي (جلايكول الإثيلين) وعلى الراتنج الببتيدات للاستخدام في سلسلة Polymerizations وتشكيل هيدروجيل

One of the main benefits to using poly(ethylene glycol) (PEG) macromers in hydrogel formation is synthetic versatility. The ability to draw from a large ...

Chemistry

Nucleoside Triphosphates - From Synthesis to Biochemical Characterization

The traditional strategy for the introduction of chemical functionalities is the use of solid-phase synthesis by appending suitably modified phosphoramidite precursors to the nascent chain. However, the conditions used during the synthesis and the restriction to rather short sequences hamper the applicability of this methodology. On the other hand, modified nucleoside triphosphates are activated building blocks that have been employed for the mild introduction of numerous functional groups into nucleic acids, a strategy that paves the way for the use of modified nucleic acids in a wide-ranging palette of practical applications such as functional tagging and generation of ribozymes and DNAzymes. One of the major challenges resides in the intricacy of the methodology leading to the isolation and characterization of these nucleoside analogues.
	
	In this video article, we present a detailed protocol for the synthesis of these modified analogues using phosphorous(III)-based reagents. In addition, the procedure for their biochemical characterization is divulged, with a special emphasis on primer extension reactions and TdT tailing polymerization. This detailed protocol will be of use for the crafting of modified dNTPs and their further use in chemical biology.

The protocol described herein aims to explain and abridge the numerous obstacles in the way of the intricate route leading to modified nucleoside triphosphates. Consequently, this protocol facilitates both the synthesis of these activated building-blocks and their availability for practical applications.

نوكليوزيد Triphosphates - من توليف لتوصيف الكيمياء الحيوية

The  traditional strategy for the introduction of chemical functionalities is the  use of solid-phase synthesis by appending suitably modified ...

High-throughput Synthesis of Carbohydrates and Functionalization of Polyanhydride Nanoparticles

Transdisciplinary approaches involving areas such as material design, nanotechnology, chemistry, and immunology have to be utilized to rationally design efficacious vaccines carriers. Nanoparticle-based platforms can prolong the persistence of vaccine antigens, which could improve vaccine immunogenicity1. Several biodegradable polymers have been studied as vaccine delivery vehicles1; in particular, polyanhydride particles have demonstrated the ability to provide sustained release of stable protein antigens and to activate antigen presenting cells and modulate immune responses2-12.
The molecular design of these vaccine carriers needs to integrate the rational selection of polymer properties as well as the incorporation of appropriate targeting agents. High throughput automated fabrication of targeting ligands and functionalized particles is a powerful tool that will enhance the ability to study a wide range of properties and will lead to the design of reproducible vaccine delivery devices.
The addition of targeting ligands capable of being recognized by specific receptors on immune cells has been shown to modulate and tailor immune responses10,11,13 C-type lectin receptors (CLRs) are pattern recognition receptors (PRRs) that recognize carbohydrates present on the surface of pathogens. The stimulation of immune cells via CLRs allows for enhanced internalization of antigen and subsequent presentation for further T cell activation14,15. Therefore, carbohydrate molecules play an important role in the study of immune responses; however, the use of these biomolecules often suffers from the lack of availability of structurally well-defined and pure carbohydrates. An automation platform based on iterative solution-phase reactions can enable rapid and controlled synthesis of these synthetically challenging molecules using significantly lower building block quantities than traditional solid-phase methods16,17.
Herein we report a protocol for the automated solution-phase synthesis of oligosaccharides such as mannose-based targeting ligands with fluorous solid-phase extraction for intermediate purification. After development of automated methods to make the carbohydrate-based targeting agent, we describe methods for their attachment on the surface of polyanhydride nanoparticles employing an automated robotic set up operated by LabVIEW as previously described10. Surface functionalization with carbohydrates has shown efficacy in targeting CLRs10,11 and increasing the throughput of the fabrication method to unearth the complexities associated with a multi-parametric system will be of great value (Figure 1a).

In this article, a high throughput method is presented for the synthesis of oligosaccharides and their attachment to the surface of polyanhydride nanoparticles for further use in targeting specific receptors on antigen presenting cells.

الإنتاجية العالية لتخليق الكربوهيدرات وFunctionalization النانوية Polyanhydride

Transdisciplinary approaches involving areas such as material design, nanotechnology, chemistry, and immunology have to be utilized to rationally design ...

Bioengineering

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important structural element found in many complex natural products and pharmaceuticals. Owing to the continual discovery of new guanidine-containing natural products and designed small molecules, rapid and efficient guanidinylation methods are of keen interest to synthetic and medicinal organic chemists. Because the nucleophilicity and basicity of guanidines can affect subsequent chemical transformations, traditional, indirect guanidinylation is typically pursued. Indirect methods commonly employ multiple protection steps involving a latent amine precursor, such as an azide, phthalimide, or carbamate. By circumventing these circuitous methods and employing a direct guanidinylation reaction early in the synthetic sequence, it was possible to forge the linear terminal guanidine containing backbone of clavatadine A to realize a short and streamlined synthesis of this potent factor XIa inhibitor. In practice, guanidine hydrochloride is elaborated with a carefully constructed protecting array that is optimized to survive the synthetic steps to come. In the preparation of clavatadine A, direct guanidinylation of a commercially available diamine eliminated two unnecessary steps from its synthesis. Coupled with the wide variety of known guanidine protecting groups, direct guanidinylation evinces a succinct and efficient practicality inherent to methods that find a home in a synthetic chemist&#39;s toolbox.

Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.

والمباشر، المرحلة المبكرة بروتوكول Guanidinylation لتوليف مجمع تحتوي على أمينوغوانيدين المنتجات الطبيعية

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives

Reported in this paper is a very simple method for direct preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from a reaction between substituted 2-aminobenzophenones and thiourea in the presence of dimethyl sulfoxide (DMSO). This is a unique complementary reaction system in which thiourea undergoes thermal decomposition to form carbodiimide and hydrogen sulfide, where the former reacts with 2-aminobenzophenone to form 4-phenylquinazolin-2(1H)-imine intermediate, whilst hydrogen sulfide reacts with DMSO to give methanethiol or other sulfur-containing molecule which then functions as a complementary reducing agent to reduce 4-phenylquinazolin-2(1H)-imine intermediate into 4-phenyl-1,2-dihydroquinazolin-2-amine. Subsequently, the elimination of ammonia from 4-phenyl-1,2-dihydroquinazolin-2-amine affords substituted quinazoline derivative. This reaction usually gives quinazoline derivative as a single product arising from 2-aminobenzophenone as monitored by GC/MS analysis, along with small amount of sulfur-containing molecules such as dimethyl disulfide, dimethyl trisulfide, etc. The reaction usually completes in 4-6 hr at 160 &#186;C in small scale but may last over 24 hr when carried out in large scale. The reaction product can be easily purified by means of washing off DMSO with water followed by column chromatography or thin layer chromatography.

A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.

إعداد سطحي المشتقات كينازولين 4 تبديل،

Reported in this paper is a very simple method for direct preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from a reaction between substituted ...

Chemoselective Modification of Viral Surfaces via Bioorthogonal Click Chemistry

The modification of virus particles has received a significant amount of attention for its tremendous potential for impacting gene therapy, oncolytic applications and vaccine development.1,2,3 Current approaches to modifying viral surfaces, which are mostly genetics-based, often suffer from attenuation of virus production, infectivity and cellular transduction.4,5 Using chemoselective click chemistry, we have developed a straightforward alternative approach which sidesteps these issues while remaining both highly flexible and accessible.1,2
The goal of this protocol is to demonstrate the effectiveness of using bioorthogonal click chemistry to modify the surface of adenovirus type 5 particles. This two-step process can be used both therapeutically1 or analytically,2,6 as it allows for chemoselective ligation of targeting molecules, dyes or other molecules of interest onto proteins pre-labeled with azide tags. The three major advantages of this method are that (1) metabolic labeling demonstrates little to no impact on viral fitness,1,7 (2) a wide array of effector ligands can be utilized, and (3) it is remarkably fast, reliable and easy to access.1,2,7
In the first step of this procedure, adenovirus particles are produced bearing either azidohomoalanine (Aha, a methionine surrogate) or the unnatural sugar O-linked N-azidoacetylglucosamine (O-GlcNAz), both of which contain the azide (-N3) functional group. After purification of the azide-modified virus particles, an alkyne probe containing the fluorescent TAMRA moiety is ligated in a chemoselective manner to the pre-labeled proteins or glycoproteins. Finally, an SDS-PAGE analysis is performed to demonstrate the successful ligation of the probe onto the viral capsid proteins. Aha incorporation is shown to label all viral capsid proteins (Hexon, Penton and Fiber), while O-GlcNAz incorporation results in labeling of Fiber only.
In this evolving field, multiple methods for azide-alkyne ligation have been successfully developed; however only the two we have found to be most convenient are demonstrated herein &#x2013; strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SPAAC) and copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) under deoxygenated atmosphere.

Adenovirus particles are engineered to contain either the unnatural amino acid analogue azidohomoalanine or the azido sugar O-GlcNAz. The azide group of each is chemoselectively ligated via "click" chemistry reactions as a means of viral surface modification.

Chemoselective تعديل السطوح الفيروسية عن طريق الكيمياء نقرة Bioorthogonal

The modification of virus particles has received a significant amount of attention for its tremendous potential for impacting gene therapy, oncolytic ...

Immunology and Infection

Preparation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

Decomposition of N-tosyl-1,2,3-triazoles with rhodium(II) acetate dimer in the presence of alcohols forms synthetically versatile N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides, which react under a variety of conditions to afford useful N- and O-containing compounds. Acid-catalyzed addition of alcohols or thiols to N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamide-containing phthalans provides access to ketals and thioketals, respectively. Selective reduction of the vinyl group in N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamide-containing phthalans via hydrogenation yields the corresponding phthalan in good yield, whereas reduction with sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydride generates a ring-opened phenethylamine analogue. Because the N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamide functional group is synthetically versatile, but often hydrolytically unstable, this protocol emphasizes key techniques in preparing, handling, and reacting these pivotal substrates in several useful transformations.

Preparation of N-2-alkoxyvinylsulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines

Representative experimental procedures for the synthesis of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides and subsequent conversion to phthalan and phenethylamine derivatives are presented in detail.

إعداد N-(2-alkoxyvinyl) السلفوناميدات من N-توسيل-1,2,3-التريازول و "تحويل اللاحقة" لتحل محل فثالانس وفينيثيلامينيس

Decomposition of N-tosyl-1,2,3-triazoles with rhodium(II) acetate dimer in the presence of alcohols forms synthetically versatile ...

Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides

Disaccharide nucleosides, which consist of disaccharide and nucleobase moieties, have been known as a valuable group of natural products having multifarious bioactivities. Although chemical O-glycosylation is a commonly beneficial strategy to synthesize disaccharide nucleosides, the preparation of substrates such as glycosyl donors and acceptors requires&#160;tedious protecting&#160;group manipulations and a purification at each synthetic step. Meanwhile, several research groups have reported that boronic and borinic esters serve as a protecting or activating group of carbohydrate derivatives to achieve the regio- and/or stereoselective acylation, alkylation, silylation, and glycosylation. In this article, we demonstrate the procedure for the regioselective O-glycosylation of unprotected ribonucleosides utilizing boronic acid. The esterification of 2&#39;,3&#39;-diol of ribonucleosides with boronic acid makes the temporary protection of diol, and, following O-glycosylation with a glycosyl donor in the presence of p-toluenesulfenyl chloride and silver triflate, permits the regioselective reaction of the 5&#39;-hydroxyl group to afford the disaccharide nucleosides. This method could be applied to various nucleosides, such as guanosine, adenosine, cytidine, uridine, 5-metyluridine, and 5-fluorouridine. This article and the accompanying video represent&#160;useful (visual) information for the O-glycosylation of unprotected nucleosides and their analogs for the synthesis of not only disaccharide nucleosides, but also a variety of biologically relevant derivatives.

Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides

Here, we present protocols for the synthesis of disaccharide nucleosides by the regioselective O-glycosylation of ribonucleosides via a temporary protection of their 2&#39;,3&#39;-diol moieties utilizing a cyclic boronic ester. This method applies to several unprotected nucleosides such as adenosine, guanosine, cytidine, uridine, 5-methyluridine, and 5-fluorouridine to give corresponding disaccharide nucleosides.

ريجيوسيليكتيفي س-جليكوسيليشن من نوكليوسدس عن طريق المؤقتة 2 '، 3'-ديول الحماية إستر برونك لتركيب نوكليوسدس ديساكهارايد

Disaccharide nucleosides, which consist of disaccharide and nucleobase moieties, have been known as a valuable group of natural products having ...

Preparation of 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-one Derivatives via Tricarbonyl(tropone)iron

aza-Michael adducts of tricarbonyl(tropone)iron are synthesized by two different methods. Primary aliphatic amines and cyclic secondary amines participate in a direct aza-Michael reaction with tricarbonyl(tropone)iron under solvent-free conditions. Less nucleophilic aniline derivatives and more hindered secondary amines add efficiently to the cationic tropone complex formed by protonation of tricarbonyl(tropone)iron. While the protocol utilizing the cationic complex is less efficient overall for accessing the aza-Michael adducts than the direct, solvent-free addition to the neutral complex, it allows the use of a broader range of amine nucleophiles. Following protection of the amine of the aza-Michael adduct as a tert-butyl carbamate, the diene is decomplexed from the iron tricarbonyl fragment upon treatment with cerium(IV) ammonium nitrate to provide derivatives of 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-one. These products can serve as precursors to diverse compounds containing a seven-membered carbocyclic ring. Because the demetallation requires protection of the amine as a carbamate, the aza-Michael adducts of secondary amines cannot be decomplexed using the protocol described here.

Preparation of 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-one Derivatives via Tricarbonyltroponeiron

Representative experimental procedures for the addition of amine nucleophiles to tricarbonyl(tropone)iron and subsequent demetallation of the resulting complexes are presented in detail.

إعداد 6-أمينوسيكلوهيبتا-2،4-دين-1-واحد المشتقات عن طريق ثلاثي كاربونيل (تروبون) الحديد

aza-Michael adducts of tricarbonyl(tropone)iron are synthesized by two different methods. Primary aliphatic amines and cyclic secondary amines participate ...

The Synthesis of RGD-functionalized Hydrogels as a Tool for Therapeutic Applications

The use of polymers as biomaterials has provided significant advantages in therapeutic applications. In particular, the possibility to modify and functionalize polymer chains with compounds that are able to improve biocompatibility, mechanical properties, or cell viability allows the design of novel materials to meet new challenges in the biomedical field. With the polymer functionalization strategies, click chemistry is a powerful tool to improve cell-compatibility and drug delivery properties of polymeric devices. Similarly, the fundamental need of biomedicine to use sterile tools to avoid potential adverse-side effects, such as toxicity or contamination of the biological environment, gives rise to increasing interest in the microwave-assisted strategy.
The combination of click chemistry and the microwave-assisted method is suitable to produce biocompatible hydrogels with desired functionalities and improved performances in biomedical applications. This work aims to synthesize RGD-functionalized hydrogels. RGD (arginylglycylaspartic acid) is a tripeptide that can mimic cell adhesion proteins and bind to cell-surface receptors, creating a hospitable microenvironment for cells within the 3D polymeric network of the hydrogels. RGD functionalization occurs through Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition. Some PAA carboxyl groups are modified with an alkyne moiety, whereas RGD is functionalized with azido acid as the terminal residue of the peptide sequence. Finally, both products are used in a copper catalyzed click reaction to permanently link the peptide to PAA. This modified polymer is used with carbomer, agarose and polyethylene glycol (PEG) to synthesize a hydrogel matrix. The 3D structure is formed due to an esterification reaction involving carboxyl groups from PAA and carbomer and hydroxyl groups from agarose and PEG through microwave-assisted polycondensation. The efficiency of the gelation mechanism ensures a high degree of RGD functionalization. In addition, the procedure to load therapeutic compounds or biological tools within this functionalized network is very simple and reproducible.

We present a protocol for the synthesis of RGD-functionalized hydrogels as devices for cell and drug delivery. The procedure involves copper catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) between alkyne-modified polyacrylic acid (PAA) and a RGD-azide derivative. The hydrogels are formed using microwave-assisted polycondensation and their physicochemical properties are investigated.