Granger Nedensellik analizi yönlendirilmiş fonksiyonel bağlantı hafif kognitif bozukluk ve Alzheimer hastalığı uygulanması

Dinlenme-devlet fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme Granger Nedensellik analizi ile bağlı olarak, biz değişiklikler posterior singulat korteks ve Alzheimer hastalığı (Ah) olan hastalar, hafif bilişsel bozulma (MCI) ve sağlıklı kontrol tüm beyin arasında yönettiği fonksiyonel bağlantı içinde araştırdık.

Engelli fonksiyonel bağlantı varsayılan modu ağ (DMN) içinde Alzheimer hastalığı (Ah) ilerlemesinde tutulabilir. Posterior singulat korteks (PCC) reklam ilerlemesini izlemek için potansiyel bir görüntü belirtecidir. Önceki çalışmalarda PCC ve bölgeler dışında DMN düğümler arasındaki fonksiyonel bağlantı üzerinde odaklanmak değil, ama bizim çalışma gözden kaçan bu fonksiyonel bağlantıları keşfetmek için bir çabadır. Veri toplamak için biz fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ve Granger Nedensellik analizi (GCA) kullanılır. fMRI farklı beyin bölgeleri arasındaki dinamik etkileşimler çalışmak için non-invaziv bir yöntem sağlar. GCA tek seferlik serisi başka tahmini yararlı olup olmadığını belirlemek için bir istatistiksel hipotez testidir. Basitçe, bu "Son anda, X olasılık dağılımı şu anda üzerindeki tüm bilgileri bilinen" ve "Son anda Y, X olasılık dağılımı şu anda hariç tüm bilgileri bilinen" karşılaştırarak karar verilir, Y ve X arasında nedensel bir ilişki olup olmadığını belirlemek için. Bu tanım tam bilgi kaynağı ve sabit kronolojik sıralaması üzerinde temel alır. Bu analizin temel adım X kullanmaktır ve Y regresyon denklemi kurmak ve nedensel bir ilişki varsayımsal bir testi ile çizin. GCA nedensel etkileri ölçebilirsiniz beri biz fonksiyonel bağlantı anizotropi araştırmak ve PCC hub fonksiyonu keşfetmek için bu kullanılır. Burada, biz MRI tarama için 116 katılımcılar ekranlı ve Nörogörüntüleme elde edilen veriler ön işleme sonra biz GCA her düğümün nedensel ilişki türetmek için kullanılan. Son olarak, biz yönlendirilmiş bağlantı hafif bilişsel bozulma (MCI) ve reklam gruplarının, tüm beyin PCC hem PCC için tüm beyin arasında önemli ölçüde farklı olduğunu sonucuna vardı.

Reklam histopatoloji, Elektrofizyoloji ve beyin görüntüleme¹kullanarak tanısı merkezi sinir sisteminin dejeneratif bir hastalıktır. Bellekle ilgili DMN reklam ile ilişkili etkileşen beyin bölgeleri hayati bir sistemdir ve anormal işlevini reklam^2,3özelliğidir. PCC geleneksel varsayılan ağ dinlenme durumunda önemli bir bölgedir ve epizodik bellek, kayma dikkat, kendi kendini değerlendirme ve diğer bilişsel işlevler^4,5,6,7önemli rol oynar. Buna ek olarak, bu AD ilerleme izleme için görüntüleme bir işaret olabilir. GCA kullanarak, Liao ve ark. PCC birden çok bağlantı ile birden fazla cytoarchitectonics bölgedir ve fonksiyonel beyin yapısı⁸' önemli bir rol oynar buldum. Zhong vd PCC etkileşimleri çoğu DMN³içinde diğer bölgelerinden alınan bir yakınsama merkezi olduğunu bildirdi. Ayrıca, Miao vd DMN hub bölgelerde PCC diğer düğümler⁹ile en büyük nedensel ilişki vardır gösterdi. Birlikte, tüm PCC yönlendirilmiş bağlantı reklam araştırma değerlidir ve PCC daha fazla olması gerekir bu kanıtlar gösteriyor derinlemesine DMN hayati bir bölge olarak okudu.

Önceki çalışmalarda DMN içindeki diğer bölgeleri arasındaki PCC bağlantısı sınırlı; Ancak, yönlendirilmiş fonksiyonel bağlantı DMN gibi nüfuzlarını reklamı dışında PCC ve beyin bölgeleri arasında değişiklikleri araştırdı¹⁰henüz olmamıştır. Bizim çalışma daha fazla normal sağlıklı kontrol, MCI olan hastalar ve hasta reklam ile keşfedilmemiş bu fonksiyonel bağlantı soruşturma. PCC ve tüm beyin bölgeleri arasında yönlendirilmiş bağlantı gözlemleyerek, biz reklam ilerleme ile ilgili beyin işlev değişiklikleri aydınlatmak ve böylece hastalığın şiddetini değerlendirmek için bir roman objektif olarak kurmak amaçladık.

Fonksiyonel bağlantı serebral kan oksijen düzeyi bağımlı (kalın) fMRI sinyal içinde zaman uyumlu düşük frekans dalgalanmalar (LFFs) tarafından gösterilebilen Bölgelerarası etkileşim anlamına gelir. Bu nedenle, PCC ile diğer beyin bölgeleri arasındaki fonksiyonel bağlantı gözlemlemek için PCC ve tüm beyin ağ arasındaki fonksiyonel bağlantı tarafından GCA, PCC olarak bölge, faiz (ROI) ile kullanarak fMRI analiz ettik. Bu teknik doğrudan temel ilişki Nörogörüntüleme¹¹' den alınan verileri kullanarak her düğümün türetir. Son zamanlarda, GCA electroencephalogram (EEG) ve fMRI çalışmaları beyin bölgeleri¹²arasında nedensel etkileri ortaya çıkarmak için uygulandı. Tüm bu çalışmalar GCA tekniği her düğümün nedensel ilişki beyinde algılamak için en uygun olabileceğini belirtti.

This study was approved by the Ethics Committee of Zhejiang Provincial People's Hospital. Every enrolled subject signed a written informed consent.

1. Sample Classification and Screening

1. Diagnose and divide 116 patients into AD and MCI groups.
   NOTE: Use the 2011 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) diagnostic criteria and the Mini-Mental State Examination (MMSE) criteria for identification and classification of MCI, which is described in detail in Yu et al.¹⁰
2. Select participants in the healthy control group.
   NOTE: The age, gender, and education level of the control group were matched with patients in the MCI and AD groups.
3. Assess all subjects by MMSE¹⁰.
4. Exclude the subjects who did not fulfill the inclusion criteria. For all subjects, the exclusion criteria are mentioned in Yu et al.¹⁰
5. Use MRI to scan subjects; exclude subjects with unusable data due to head movements.
   NOTE: Ultimately, we screened 26 patients with MCI, 32 patients with AD, and 58 controls.

2. Acquisition of Neuroimaging

1. Remove metal and magnetic objects before entering the 3.0 T MRI Laboratory.
2. Install an MRI receiving coil at the magnetic resonance scanning bed. The receiving coil is an 8 channel circularly polarized brain phased-array coil.
3. Instruct the participant to lie on the bed, and to remain supine with the head advanced and the long axis of the body along the long axis of the bed. Place the participant's head on the bracket of the coil, and make sure that the orbitomeatal line is perpendicular to bed.
4. Tell the participant to place the upper limbs to the sides of the body, keep eyes closed, not think of anything in particular, and move as little as possible during the scan. Place foam pads on the head in the bilateral temporal area to prevent head movement and provide headphones to reduce scanner noise for the participant.
   NOTE: Dimensions of the foam pad are: long diameter = 13 cm, short diameter = 10 cm, the thickest thickness = 7 cm, the thinnest thickness = 3 cm, average thickness = 5 cm.
5. Adjust the position of the head through the positioning light so that the sagittal positioning cursor is in the midline of the face, and the axis positioning cursor is parallel to the lateral canthus. Then move the bed to keep the axis positioning cursor on the eyebrows or 2 cm below it.
6. Move the head to the center of the magnet. Perform an fMRI brain scan, including gradient Echo-Planar Imaging (EPI-BOLD) and 3D-T1-MPRAGE imaging.
   NOTE: Use the following parameters:
   EPI-BOLD: TR/TE = 2,000/30 ms, layer thickness/layer pitch = 3.2/0.8 mm, 31 slices, matrix = 64 x 64, FOV = 220 x 220 mm, voxel size = 3 x 3 x 4 mm, flip angle = 90 °, scanning time of 484 s, and a total of 240 scanning images.
   3D-T1-MPRAGE imaging: TR/TE = 8.5/3.2 ms, flip angle = 15 °, field of view = 250 x 250 mm, matrix = 256 x 256, slice number = 176, slice thickness/gap = 1/0 mm, scanning time of 353 s, and a total of 192 scanning images.
7. Keep the patient safe when they are leaving the bed at the end of the scan.

3. Data Preprocessing

NOTE: Analyze the raw data for resting-state brain functions by using the Resting-State fMRI (rs-fMRI) Data Analysis Toolkit plus (RESTplus).

1. Open RESTplus through MATLAB and left click on Pipeline.
2. Import the relevant files into RESTplus. Select the work directory and then the starting EPI and T1 directories.
3. Convert DICOM files to NIFTI. Check off the DICOM to NIFTI box in preprocessing and check off the EPI DICOM to NIFTU and the T1 DICOM to NIFTI parameters.
4. Remove the first 10 time points by checking off the Remove first n time points and setting the n parameter as 10.
5. Set the slice timing according to rs-fMRI parameters. Check off the Slice timing box. Set the slice number according to the rs-fMRI parameters of the study. Enter the slice order.
   NOTE: The acquisition of data of each layer in the brain scan is not at the same time point, and thus, it needs to be calibrated to the same time point.
6. Correct the time and head motion. Check off Realign.
   NOTE: The exclusion criterion for excessive head motion was >2.0 mm translation or >2.0 ° rotation in any direction. In the RESTplus this is a default parameter (left click on the option of 'Realign').
7. Perform spatial normalization by using T1 image unified segmentation and all heads standardized to the same space. Check off Normalize and leave the default parameters at the bottom. Select the Normalize by using T1 image unified segmentation and European parameters.
   NOTE: Resample the rs-fMRI images with voxels of 3 × 3 × 3 mm, and other parameters in the RESTplus are default, just left click on the option of 'Normalize by using T1 image unified segmentation'.
8. Perform spatial smoothing using an isotropic Gaussian kernel with a full-width at half maximum (FWHM) of 6 mm. Check off Smooth.
9. Remove the linear trend by checking off Detrend.
10. Regress out signals from nuisance regressors (WM, CSF, Global) to increase signal-to-noise ratio. Check off Nuisance covariates regression and the following parameters: 6 head motion parameters, global mean signal, white matter signal, and cerebrospinal fluid signal.
    NOTE: During this step, set the 'Polynomial trend' as 1 as default, and choose the '6 head motion parameters', the 'Nuisance regressors (WM, CSF, Global)' and the 'add mean back' as default.
11. Use band-pass filtering to retain signals between 0.01 - 0.08 Hz. Remove high-frequency physiological noise, and low-frequency drift. Check off Filter.

4. Directed Connectivity Analysis

NOTE: Perform GCA combined with the BOLD signals for each voxel in the whole brain after extracting the average BOLD signal intensity in the seed area.

1. Perform the voxel-wise GCA by using the REST-GCA in the REST toolbox. In the post-processing box, check off GCA.
2. Set the 'order' as 1 as default. Select the parameters in the input.
3. Define ROI and identify seed points of interest in the PCC. Select Define ROI and choose the Spherical ROI. Select Next. Set the center coordinates and radius of the seed ROI based on the known data and select OK.
   NOTE: An ROI for the DMN was placed at the PCC (centering at x = 0, y = -53, z = 26 with radius = 6 mm), as in a previous study¹³.
4. Select Run and OK to run the program.
5. Find folders named ZGCA and GCA after processing of relevant file data. Sort out the files of ZGCA and classify them into four subfolders, xx, xy, yx, yy accordingly.
   NOTE: Later, mainly use the xy and yx subfolders. The three sets of file data ('AD' 'MCI' 'NC') are all processed and sorted according to steps 3.1 - 4.5 above.
6. Open RESTplus through MATLAB and left click on Statistical Analysis. Left click on REST Two-Sample T-Test.
7. Name the output result as T1xy and set the output directory. Left click on Add Group Images to open the xy subfolder in the AD Results folder and the xy subfolder in the NC Results folder.
8. In the option of Mask File, left click to open the BrainMask_05_61*73*61 subfile in the 'mask' folder.
9. Select Compute to run the program.
10. Name the output result as T2xy and set the output directory. Left click on Add Group Images to open the xy subfolder in the AD Results folder and the xy subfolder in the MCI Results folder. Repeat steps 4.8 - 4.9.
11. Name the output result as T3xy and set the output directory. Left click on Add Group Images to open the xy subfolder in the MCI Results folder and the xy subfolder in the NC Results folder. Repeat steps 4.8 - 4.9.
12. Name the output result as T1yx and set the output directory. Left click on Add Group Images to open the yx subfolder in the AD Results folder and the yx subfolder in the NC Results folder. Repeat steps 4.8 - 4.9.
13. Name the output result as T2yx and set the output directory. Left click on Add Group Images to open the yx subfolder in the AD Results folder and the yx subfolder in the MCI Results folder. Repeat steps 4.8 - 4.9.
14. Name the output result as T3yx and set the output directory. Left click on Add Group Images to open the yx subfolder in the MCI Results folder and the yx subfolder in the NC Results folder. Repeat steps 4.8 - 4.9.
15. Finally, obtain the six result files by following steps 4.6 - 4.14 and left click on viewer of RESTplus to view the result. Import the template named ch2 in Underlay.
16. Find the six result files in the output directory and fill in the Overlay one by one. Obtain the final result graph, and the six result files that correspond to the six graphs.
17. Use Statistical Product and Service Solutions (SPSS) to process the data obtained from the previous step.
    1. Present Continuous variables as means and Standard Deviations (SD).
    2. Present categorical variables as numbers and percentages, then use the chi-square test.
       NOTE: All p-values of <0.05 were considered statistically significant.

Demographic information

Table 1 presents the characteristics of the subjects. All the subjects had an education level of junior school or above. Age, gender, and education level were similar between the three groups (P >0.05), while the MMSE scores were significantly different (p <0.01).

Directed brain functional connectivity

The active nodes in the whole brain were first identified. Using the GCA technology, the directed functional connectivity from the PCC to the whole brain and from the whole brain to the PCC in the AD, MCI, and control groups were determined (Figure 1, Figure 2; Tables 2, 3).

The directed connectivity from the whole brain to the PCC was enhanced in the AD group as compared to the normal control group, and primarily focused in the bilateral cerebellar region outside the DMN. The directed connectivity from the PCC to the whole brain was significantly reduced in the AD group as compared to the controls, with the main regions, such as the right precuneus and left middle frontal gyrus, belonging to the DMN.

The directed functional connectivity from the PCC to the whole brain in the bilateral precuneus and postcentral gyrus regions showed a significantly enhanced causal effect in the MCI group as compared to the controls. The directed functional connectivity from the whole brain to the PCC was not significantly enhanced in the MCI group compared to the controls; however, it was significantly reduced in the regions outside the DMN including the caudate nucleus, putamen, and parietal lobule.

The directed connections were significantly different between the MCI and AD groups, both from the PCC to the whole brain and from the whole brain to the PCC. Furthermore, these differences were predominantly observed in the left hemisphere (Tables 2, 3), probably indicating asymmetry. The abnormally directed connectivity in the left hemisphere was primarily located in the DMN. With regard to the differences in the directed connections between the MCI and AD groups, more left hemisphere regions (with a significant causal effect) were involved in the connectivity from the PCC to the whole brain than the regions involved in the connectivity from the whole brain to the PCC.

Table 1: Characteristics of the MCI, AD, and Control Groups.
The characteristics of the subjects: age, gender, and education level were similar between the 3 groups, while the MMSE scores were significantly different.

Table 2: PCC to the Whole Brain.
(a) The directed connection from the PCC to the whole brain: the directed connections were significantly different between the MCI and AD groups, from the PCC to the whole brain. (b) These differences were predominantly observed in the left hemisphere, possibly indicating asymmetry.

Table 3: Whole Brain to the PCC.
(a) The directed connection from PCC to the whole brain: the directed connections were significantly different between the MCI and AD groups, from the whole brain to the PCC. (b) These differences were predominantly observed in the left hemisphere, possibly indicating asymmetry.

Figure 1: PCC to the Whole Brain.
The directed connection from the PCC to the whole brain. The active nodes in the whole brain were first identified, and the directed functional connectivity from the PCC to the whole brain in AD, MCI, and control groups was determined. Please click here to view a larger version of this figure.

Figure 2: Whole Brain to the PCC.
The directed connection from whole brain to the PCC. The active nodes in the whole brain were first identified, and the directed functional connectivity from the whole brain to the PCC in AD, MCI, and control groups was determined. Please click here to view a larger version of this figure.

Bu rapor yönlendirilmiş fonksiyonel bağlantı PCC üzerinden tüm beyin ve--dan tüm beyin arasında reklam, PCC için karşılaştırma için bir işlem sunar MCI ve kontrol grupları. Ayrıca, sınıflandırma ve örnek daha önce deneme testi ile taranması bu süreçte önemli bir adım olduğunu. Eğer onlar hatalı sonuçlarının doğruluğunu etkileyebilir çünkü böylece, sınıflandırma ve eleme kriterleri önemlidir. Protokol listelenen olarak biz 2011 NINCDS-ADRDA tanı kriterleri ve MMSE ve ölçüt kimlik ve MCI sınıflandırılması için kullanılır; Eleme kriterimiz da yukarıdaki iletişim kuralı adlandırılır. Duruşma için uygun değildi ve o zaman, doğru bir şekilde gizli kalan hastalar, sonraki deneyler için temel olan hastalar hariç. Kritik GCA analiz yönlendirilmiş fonksiyonel bağlantı PCC tüm beyin ve tüm beyin için MCI, reklam arasında PCC türeyen ve kontrol grubu verileri kullanarak elde beyin görüntüleme. Bu protokol için GCA analiz detaylarını sundu. Bu teknoloji yönlendirilmiş bağlantı içinde gruplar arasında önemli farklılıklar bulundu ve iyi işlev değişiklikleri ve reklam ilerleme arasındaki korelasyon açıklanmıştır.

Bizim veri analizi bu çalışmanın, (yaş, cinsiyet ve eğitim düzeyleri, bunlar arasında 3 grup benzer olduğu ve bu nedenle, sonuçlar nesnel bir değerlendirme yapmak zordur hariç) bireyler arasında farklılıklar oluştu. Bu sorunu gidermek için veri gruplarının yerine tek tek veri analiz. Her grup değişkenleri ortalama ve SD ve sürekli değişkenler olarak sayı ve yüzdeler, ki testi kullanılarak temsil edilir. Bu kantitatif değerlendirmesi ile objektif PCC ve tüm beyin bölgesi arasında yönlendirilmiş bağlantı değerlendirmek ve reklam ilerlemesinde beyin ile ilgili işlev değişiklikleri aydınlatmak.

Doğrusal korelasyon ve bağımsız bileşen analizi (ICA) yaygın olarak fonksiyonel bağlantı çalışmaya kullanılmıştır rağmen bu sonuçlar hiçbir yönsel var. GCA sadece fMRI saat serisi nedensel etkileri ölçmek için aynı zamanda dinamikleri ve rs-fMRI^14,15elde edilen kalın sinyal yönünü göstermek için yararlı olabilir.

PCC ve yatırım Getirisi ve bulunan yönlendirilmiş bağlantı AD, MCI, arasındaki farkları PCC ile GCA kullanan tüm beyin ağı arasında yönlendirilmiş bağlantı analiz ve kontrol grupları. Böylece, PCC, reklam ilerleme üzerinde önemli bir etkisi DMN beyin bölgesi önemli bir merkezi vardır sonucuna vardı. PCC sadece anormallikler alıcı bilgileri göstermek ama da bilgi aktarımı anormallikler gösterir. Buna ek olarak, bu çalışmada bu beyin bölgelerde anormallikler tek taraflı olduğundan anormal bağlantısı olan tüm beyin bölgelerde bilgi iletimi yön (sol orta frontal gyrus ve sol precuneus), tek tek düğümleri dışında olduğunu gösterir. Bu çalışmanın bir başka ilginç bulgu bu bağlantı anomalileri esas olarak sol yarımkürede meydana görünüyor 's. Baskın hemisfer (sol hemisfer) daha fazla yaralanma için erken metabolik düşüş ve Atrofi¹⁶yol sağ hemisfer daha duyarlı olduğu için bu olabilir.

Bununla birlikte, çalışma bazı sınırlamalar vardır. Örnekleme hızı 2 ulaştığında GCA teknolojisi için s, farklı hemodinamik gecikmeler¹⁷doğru bir şekilde elde etmek zor ve kalın yavaş dinamikleri sinyal 2 s¹⁸bazı hızlı nedensel ilişki kaybına neden olabilir. Sonuç olarak, bu sınırlama, deneysel verilerin sapma neden olabilir. Test örnek boyutu yeterince büyük değildi beri ek örnekler sonuçları doğrulamak için gereklidir.

Şu anda, bazı çalışmalarda birden çok beyin bölgeleri arasındaki nedensel ilişkileri açıklamak için birden fazla varyasyon GCA teknikleri kullandık. Teorik olarak, çok değişkenli GCA beyinde yönlü bağlantı karmaşıklığını ortaya çıkarabilir geliştirilmiş bir yöntemdir; Ancak, hemodinamik gecikme ile bölge¹²değişir bivariate GCA daha fazla teknik sorunlar yoktur. Birden fazla varyasyon GCA zorlukları ve karmaşık yönlü bağlantı beynin daha iyi göstermek için araştırma uygulamak için gelecekteki hedefimiz var.

Yazarlar onlar rakip herhangi bir mali çıkarlarının yok bildirin.

Yazarlar Gongjun JI bilgisayar yazılım destek için teşekkür ederiz. Bu araştırma kısmen desteklenen Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı Çin tarafından (No 81201156, 81271517); Zhejiang il doğal Bilim Vakfı Çin (Hayır. LY16H180007, LY13H180016, 2013C33G1360236) ve Bilim Vakfı Sağlık Komisyonu Zhejiang eyaleti (No 2013RCA001, 201522257).