Nosso protocolo detalha uma conveniente preparação de um pote e adição conjugada mediada por cobre de brometos monoorganozincos funcionalizados a carbonis imaculados alfa-beta-insaturados para a síntese de centros quaternários em alto rendimento. Uma vantagem significativa para este método envolve o uso de dimetilacetilamida para facilitar a formação organozinc a partir de organoromidas funcionalizadas amplamente acessíveis. Para começar, adicione zinco, poeira, DMA e iodo a um frasco de reação Schlenk de 50 mililitros secos com chamas contendo uma barra de agitação sob argônio.
Mexa a suspensão à temperatura ambiente até que a cor marrom-laranja se dissipe completamente a uma suspensão cinza. Adicione etil 4-bromobutirato à suspensão cinza. Mergulhe o frasco em um banho de óleo Celsius de 80 graus com agitação vigorosa até que o consumo do organoromida seja observado por cromatografia gasosa ou análise gc.
Mergulhe brevemente uma pipeta pasteur descartável na mistura de reação e remova do frasco. Enxágüe a alíquota com aproximadamente 0,5 mililitros de éter dietil em um frasco de dois mililitros contendo aproximadamente 0,5 mililitros de cloreto de amônio saturado. Agite vigorosamente o frasco e analise a camada orgânica por GC. Após o resfriamento do reagente monoorganozinc à temperatura ambiente, o reagente pode ser armazenado por várias horas para passar a noite em ambiente inerte com impacto mínimo no rendimento do produto de adição conjugal.
Para a adição de brometo monoorganozinc às cetonas alfa-beta insaturadas primeiro esfrie a suspensão organozinc em um banho de água gelada por aproximadamente cinco minutos. Em seguida, adicione sulfeto de dimetil de brometo de cobre e DMA adicional e mexa a reação por 10 minutos. Em seguida, adicione clorofoitilsilano à suspensão resfriada seguida de 3-metil-2-ciclohexanona.
Remova o banho de resfriamento após aproximadamente 30 minutos e monitore a reação até que a cetona alfa-beta insaturada seja consumida pela análise TLC por até 24 horas. Adicione ácido acético à reação de adição conjugada completa para hidrolisar o éter silyl enol intermediário no produto cetona. Monitore o progresso da hidrólise em intervalos de 15 minutos por análise TLC como antes.
No caso de silyl enol éter permanece após uma hora adicionar flúor de tetrabutylammonium para facilitar a hidrólise completa como evidente pelo TLC. Adicione um ácido clorídrico molar ao frasco de reação e misture bem. Em seguida, transfira o conteúdo da reação para um funil separador de 250 mililitros.
Enxágüe o frasco com éter dietil e água, adicionando as enxágües ao funil separador. Agite suavemente o conteúdo do funil, ventando entre cada mistura e deixe as camadas separadas. Escorra a camada aquosa inferior em um frasco erlenmeyer de 125 mililitros e, em seguida, drene a camada orgânica em um frasco erlenmeyer separado de 250 mililitros.
Devolva a camada aquosa ao funil separador e extraia com quatro porções separadas de éter dietil adicionando cada extração orgânica ao frasco de Erlenmeyer contendo orgânicos. Adicione as extrações orgânicas combinadas ao funil separador e lave com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Escorra a lavagem aquosa no frasco erlenmeyer aquoso.
Agora lave as extrações orgânicas combinadas com cloreto de sódio aquoso saturado. Depois de drenar a segunda lavagem aquosa no frasco erlenmeyer aquoso, drene a camada orgânica final em um frasco seco de Erlenmeyer de 250 mililitros. Seque a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e filtro de vácuo em um frasco de fundo redondo de 250 mililitros usando um funil Buchner frited de vidro.
Enxágüe os sólidos no frit com uma pequena porção de éter dietil adicional. Concentre o filtrado sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo. Coloque o frasco com resíduo restante sob vácuo alto por pelo menos 10 minutos.
Analise uma amostra do resíduo bruto por NMR de prótons usando clorofórmio deuterado. Para purificar o óleo bruto por meio de uma carga seca automatizada de cromatografia flash, a amostra dissolve o óleo bruto em uma quantidade mínima de éter dietil. Em seguida, transfira esta elução para um cartucho de gel de sílica pré-embalado.
Aplique pressão reduzida na parte inferior da coluna de carregamento por aproximadamente cinco minutos para remover o excesso de solvente. Elute a amostra usando uma coluna de gel de sílica pré-embalada com um gradiente de acetato etílico em hexanos, coletando o efluente da coluna em tubos de ensaio. Assay fração pureza usando análise TLC como antes.
Misture e enxágue todas as frações contendo a cetona quaternária desejada em um frasco traseiro redondo pichado. Finalmente, concentre a solução sob pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais sob alto vácuo por pelo menos 30 minutos. Obtenha uma massa final do frasco e analise uma amostra do produto purificado por NMR de prótons usando clorofórmio deuterado.
O produto de adição conjugada, etil 4-butanoato foi isolado como um óleo incolor claro usando este eficiente protocolo de um pote. A análise dos espectros de prótons e carbono NMR confirmam a estrutura e a pureza. De nota específica na análise do espectro de prótons está a presença de um quarteto AB de dois prótons em uma mudança química de 2,15 ppm, indicando que os hidrogênios diastereotópicos C2 giram casal.
Um singlet de três prótons em uma mudança química de 0,94 ppm representa o grupo de metila quaternário Z1. Uma coleção de produtos cíclicos de adição de cetona com centros beta quaternários foram preparados de bom a excelente rendimento usando este protocolo simples e eficiente de um pote. Todos os produtos de reação foram analisados por NMR de prótons e carbono, bem como espectrometria de massa de alta resolução e encontrados de alta pureza.
Além da incorporação da funcionalidade éster, nitrogênio e halide, este protocolo de reação fornece produtos com vários tamanhos de anel e altos níveis de estereoseletividade ao usar cetonas alfa quiral, beta-insaturadas. É evidente a partir desses exemplos que a via favorecida envolve a entrega do fragmento orgânico para a face alquemela oposta a grupos não-hidrogênio na posição gama e delta da cetona alfa-beta insaturada. É importante verificar a inserção completa de zinco do organobromide devido à diminuição dos rendimentos obtidos com equivalentes reduzidos de reagente monoorganozinc.
Os reagentes e solventes utilizados neste procedimento são geralmente inflamáveis e levemente tóxicos. As reações devem ser realizadas no capô da fumaça usando equipamentos de proteção individual adequados.
