11.8 : Reguladores Mestres da Transcrição

Reguladores de transcrição mestres são proteínas reguladoras que são predominantemente responsáveis pela regulação da expressão de múltiplos genes. Muitas vezes estes genes trabalham em conjunto para guiar um processo complexo. A ativação de um regulador de transcrição mestre pode levar a uma cascata de ativação transcricional necessária para obter esse resultado. Estes reguladores podem ligar-se diretamente às sequências de regulação dos vários genes envolvidos, ou podem regular indiretamente a transcrição, ligando-se a sequências de regulação de reguladores transcricionais adicionais e induzindo a sua produção. A expressão de um fenótipo específico em um organismo está frequentemente sob o controlo de um ou dois reguladores de transcrição mestres. A importância desses reguladores no funcionamento dos organismos e expressão de fenótipos de doenças fazem deles alvos ideais para a investigação do desenvolvimento de fármacos.

O MEF2C é um regulador de transcrição mestre que é predominantemente responsável pelo desenvolvimento do cancro da mama. Pertence à família Mef2 de ativadores de transcrição responsáveis pela diferenciação celular e desenvolvimento. Existem várias características do MEF2C que demonstram a sua função como regulador de transcrição mestre. Ele é composto por dois domínios de ligação ao DNA – Mef2 e MADS-box. O domínio Mef2 é conhecido pela sua ligação ao DNA com alta afinidade e função de dimerização. O MEF2C também possui locais de ligação para TEAD1, um corregulador responsável por aumentar a transcrição; MAPK7, um factor de transcrição que regula a proliferação e diferenciação celular; EP300, um factor de transcrição envolvido na regulação do crescimento e divisão celular; e várias desacetilases de histonas, como HDAC4, HDAC7, e HDAC9.

A análise experimental mostrou que o MEF2C pode regular diretamente muitos genes responsáveis pelo fenótipo oncogénico. Ele também pode regular indiretamente o fenótipo ativando outros factores de transcrição: 1896 genes e 2156 interações de regulação de segunda ordem e 5852 genes e 18801 interações de terceira ordem.