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내피/혈관 노화 및 동맥 형성은 심혈관 질환의 발병을 촉진하는 핵심 메커니즘입니다. 본 프로토콜은 관련 위험 요인이 있는 환자에서 동맥 경직도, 내피 기능 장애 및 죽상 형성을 평가하는 방법을 설명하며, 이는 심혈관 연구 분야에서 매우 중요합니다.
맥파 속도(PWV), 유동 매개 확장(FMD) 및 경동맥 내막-매체 두께(CIMT)는 동맥 경직도, 내피 기능 및 무증상 죽상 형성을 평가하기 위해 연구 및 임상 환경에서 사용되는 확립된 방법입니다. 이러한 측정은 심혈관 부작용의 주요 원인인 혈관 질환 및 죽상동맥경화성 진행을 반영할 수 있습니다. 이러한 방법은 당뇨병, 고혈압 및 기타 대사 기능 장애 관련 상태와 같은 다양한 위험 요인을 가진 인구 집단에서 심혈관 기능 장애를 결정하는 데 특히 유용합니다. 그들은 임상 실습을 보완하는 비침습적이고 신뢰할 수 있는 정보 소스를 제공합니다. 심혈관 질환에 대한 조기 발견, 위험 평가 및 치료 결정을 내릴 수 있어 궁극적으로 환자 결과를 개선하는 데 기여할 수 있습니다. 심혈관 질환을 평가하기 위한 기존 도구는 대사 증후군이 비만 환자의 초기 무증상 심혈관 질환에 영향을 미치는지 여부를 밝히지 않습니다. 최근 연구는 포괄적인 심혈관 평가에 동맥 경직도와 내피 기능을 포함하는 것의 중요성을 강조했습니다. 따라서 본 연구의 목적은 초기 무증상 혈관 노화, 내피 기능 장애 및 죽상 질환에 대한 정보를 제공하여 비만 및 다양한 대사 프로필을 가진 인구 집단 간의 혈관 표적 위험 계층화를 가능하게 하는 방법을 설명하는 것입니다.
비만은 고혈압, 이상지질혈증, 간 질환, 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병(T2DM)과 같은 관련 합병증과 심혈관 질환(CVD)의 위험 증가로 인해 전 세계적으로 주요 건강 문제입니다1.
대사 증후군(MS)으로 알려진 이러한 질환의 집합체는 주요 사망 원인 중 하나인 CVD 발병의 주요 원인으로 보고되었으며, 전 세계 모든 사망의 최대 30%를 차지합니다2. 비만인 사람은 혈액 공급 수요 증가로 인해 몸 전체에 산소와 영양소에 대한 요구량이 더 높으며, 이는 상당한 혈역학적 변화를 초래합니다. 이러한 변화는 산화질소(NO) 가용성 감소, 산화 스트레스 증가 및 혈관 내피 기능 장애를 초래할 수 있습니다 3,4,5.
죽상동맥경화성 질환은 주요 심혈관 질환이며 전 세계적으로 주요 사망 원인입니다. 이는 유전적 요인과 환경적 요인을 포함한 여러 가지 가능한 요인의 임상적 증상이다6. 인슐린 저항성 또는 당뇨병 전증과 같은 대사 이상이 있는 사람들은 건강한 사람들보다 관상동맥 죽상동맥경화증의 유병률과 발병률이 훨씬 더 높은 것으로 나타났습니다. 또한, 고지질 플라크가 있는 울혈성 혈관은 대사 기능 장애의 임상적 징후가 나타나기 전에도 발견되었다 7,8,9,10.
동맥 경직, 내피 기능 장애 및 동맥 형성은 심혈관 질환 발병의 중요한 요인으로 설명되었습니다. 이러한 과정은 관상동맥, 경동맥 또는 사지 동맥과 같은 중요한 혈관의 혈관 노화 및 죽상성 플라크 형성과 관련이 있습니다. 중개 연구는 동맥 경직, 내피 기능 장애 및 죽상 형성이 만성 염증, 낮은 NO 생성 및 산화 스트레스에 의해 유발되는 일반적인 혈관 손상과 관련이 있음을 입증했습니다11,12.
경동맥-대퇴 맥파 속도(cfPWV) 측정은 동맥 경직을 측정하는 황금 표준 방법을 나타냅니다. cfPWV는 경동맥 및 대퇴 부위의 혈압 파형을 캡처하기 위해 다리 커프와 함께 경동맥 안압계를 사용하여 측정할 수 있습니다. 그런 다음 소프트웨어는 D/Δt를 계산하여 속도 계산을 수행할 수 있으며, 여기서 D는 경동맥과 대퇴 맥박 부위 사이의 통과 거리이고 Δt는 최대 ECG R-파에서 경동맥과 대퇴 파형 사이의 해당 압력 파형 기슭까지의 시간 지연입니다. 대동맥과 같은 중심 동맥의 경직이 증가하면 좌심실에서 동맥을 통해 배출된 맥박의 속도가 빨라지고 반사된 압력이 더 빨리 되돌아오며 결과적으로 좌심실 박출 시 압력이 상승하여 잠재적으로 관상 동맥 관류가 감소합니다. 따라서 cfPWV는 관상동맥 질환, 뇌졸중 및 심혈관 질환의 마커로 유용할 수 있습니다13,14.
마찬가지로 맥파 분석(PWA)은 대동맥 수축기 및 이완기 혈압이 주요 변수인 중심 압력파 특성을 평가하는 비침습적 혈관 매개변수입니다. PWA는 동맥 경직도와 탄성 순응도를 측정하여 심혈관 위험과 밀접한 관련이 있는 동맥 신장성을 반영합니다. 이 방법을 사용하면 심혈관 및 관상 동맥 질환의 중증도를 예측할 수 있는 Augmentation Index와 같은 매개변수를 측정할 수 있습니다. Augmentation Index는 다음과 같이 설명할 수 있습니다: 좌심실 박출 후 조기 입사 동맥파가 생성되고 그 후 주변부에서 반사파가 발생합니다. 이 파동의 속도는 동맥 경직도에 따라 증가하며, 반사된 파동이 중심 대동맥에 일찍 도착하면 대동맥 수축기 혈압이 증가합니다. 이를 AP(Augmented Pressure)라고 하며, 맥압에 대한 백분율은 Augmentation Index로 알려져 있습니다. PWA는 상완 동맥을 약간 압박하여 경벽압이 0이 되도록 하는 압평 안압계 방법을 통해 측정할 수 있습니다. 이 시점에서 평균 동맥압을 측정할 수 있습니다. 동맥압 파형을 스케일링한 후, 생체 인식 및 인구 통계학적 데이터(15,16,17)를 고려하여 AP 파형의 수축기 부분을 분석한다. 특히, 압평 안압법(SphygmoCor)은 대동맥 PWV를 결정하는 데 있어 침습적 대동맥 카테터 삽입과 허용 가능한 반복성 및 유의한 상관관계를 보였으며 동맥학회 지침 18,19,20과 양호한 일치를 보였습니다.
FMD(flow-mediated dilation) 및 CIMT(carotid intima-media thickness)와 같은 다른 혈관 검사는 선형 변환기를 사용하여 초음파로 수행하는 비침습적 기술을 나타냅니다. 이러한 평가 절차는 혈관 건강, 특히 내피 기능 장애 및 무증상 죽상 형성을 각각 평가하는 데 유용합니다. 둘 다 심혈관 질환에 대한 예후 능력을 보여주었습니다. FMD는 일반적으로 내피 의존성 동맥 기능의 반영으로 간주되며, 주로 산화질소에 의해 매개됩니다. 이는 혈관 건강을 위한 대리 표지자 역할을 하며 피험자 그룹을 비교하고 개인에 대한 중재의 효과를 평가하기 위해 비침습적으로 활용되었습니다21.
본 연구의 목적은 초기 무증상 혈관 노화, 내피 기능 장애 및 죽상 질환을 반영하는 마커의 결정을 산출하는 방법의 사용을 설명하는 것입니다. 이러한 정보는 비만과 다양한 대사 프로필을 가진 인구 집단 간의 위험 계층화를 가능하게 합니다. 이러한 방법은 심혈관 손상 및 예후를 결정할 뿐만 아니라 특히 대사 위험 요인이 있는 인구 집단에서 약리학적 및 비약물적 중재에 대한 혈관 및 죽상성 반응을 평가하는 데 유용할 수 있습니다.
국립 의료 센터 "20 de Noviembre" ISSSTE의 기관 연구 윤리 위원회는 이 프로토콜을 승인했습니다(ID 번호 386.2013). 등록된 모든 환자는 서면 동의서를 제공했습니다. 이 연구에 사용된 장비 및 소프트웨어의 세부 사항은 재료 표에 나열되어 있습니다.
환자 포함/제외 기준:
대상 환자는 18세 이상이며 병적 비만(체질량 지수[BMI] >40kg/m² 또는 BMI >35kg/m²)으로 진단받았으며 당뇨병, 고혈압 또는 폐쇄성 수면 무호흡증/저호흡증과 같은 비만 관련 건강 상태) 및 비만 수술 후보. 등록 전 6개월 동안 체중 감소 요법을 사용한 적이 있거나, 심각한 염증성 질환, 중증 신장 및/또는 간 질환, 활동성 악성 종양, 임신 또는 심혈관 질환의 증거(허혈성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 심근 구조 이상, 심장 중재술로 자가 보고 또는 진단을 받았거나 이러한 상태에 대한 치료 중)가 있는 경우 환자는 제외되었습니다.
1. 심장대사 프로파일 평가
참고: 이 실험에 사용된 연구 샘플은 대사 증후군의 유무에 따라 각각 결정된 21명의 대사적으로 건강한 비만(MHO) 및 25명의 대사적으로 건강하지 않은 비만(MUO) 환자로 구성되었습니다. 참가자는 43세± 9세였으며 BMI는 45± 7.8kg/m²였으며 78%가 여성이었습니다. 가장 흔한 동반 질환은 제2형 당뇨병, 전신성 동맥 고혈압 및/또는 이상지질혈증이었다. 샘플은 연령을 일치시키기 위한 것이었습니다.
2. 혈관 노화(동맥 경직)
참고: 혈관 노화는 중앙 대동맥 맥압과 경동맥-대퇴 맥파 속도(cfPWV)에 의해 결정되는 대동맥 경직도 측면에서 평가할 수 있습니다. 오늘날 cfPWV는 동맥 경직을 결정하기 위한 황금 표준입니다13.
3. 내피 기능 장애(흐름 매개 확장[FMD])
참고: FMD(Flow Mediated Dilation) 검사는 혈관 건강을 평가하기 위한 비침습적 기법입니다. 특히 내피 기능을 평가하는 데 유용하며, 미래의 심혈관 질환을 예측하는 데 유용한 도구로 설명되었다21. 선형 변환기와 함께 초음파를 사용하여 수행됩니다.
4. 무증상 죽상형성(Carotid intima-media thickness [CIMT])
알림: 환자는 경정맥과 경동맥을 노출시키기 위해 머리를 회전시킨 상태에서 편안하게 누운 자세를 취해야 합니다. 돌돌 말아 올린 수건이나 목 밑에 베개를 사용하면 경동맥을 더 잘 노출시킬 수 있습니다.
피험자는 심장 대사 프로필에 따라 MHO 및 MUO로 분류되었습니다. MUO 그룹은 전신성 동맥 고혈압, 제2형 당뇨병(t2DM) 및 이상지질혈증과 같은 만성 질환의 유병률이 더 높았습니다. 유사하게, MUO 표현형은 포도당과 HbA1c의 높은 수치뿐만 아니라 트리글리세리드와 총 콜레스테롤의 차이를 보여주었습니다(표 1).
그런 다음 대동맥 혈류역학 매개변수, FMD 및 산화질소(NO)를 통해 각각 결정된 동맥 경직도와 내피 기능 장애를 반영하여 혈관 노화를 평가했습니다. 또한, 무증상 죽상동맥경화증은 CIMT 측정에 의해 평가되었다(표 2).
MUO 그룹은 FMD 수치가 더 낮았다(4.87% ± 1.80% 대 7.32% ± 2.90%, p =0.001; 표 2) 및 혈장 NO (154.3 μM/L ± 6.15 μM/L vs. 170.6 μM/L ± 4.97 μM/L, p = 0.04; 표 2 및 그림 5)를 MHO 그룹과 비교한 것이다. 그러나 대동맥 혈역학적 매개변수와 CIMT에서 통계적 차이는 발견되지 않았다.
그림 1: 경동맥-대퇴 맥파 속도 평가의 개략도. 이 그림은 동맥 경직도와 심혈관 건강의 주요 척도인 경동맥-대퇴 맥파 속도(PWV)를 평가하는 방법을 보여줍니다. 경동맥 안압계 및 대퇴 맥박 측정은 동맥 PWV 측정 시스템에서 필수 단계로 묘사됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 경동맥-대퇴 맥파 속도를 평가하기 위해 결정된 경동맥 및 대퇴 맥박 파형. 시간(x축)과 파형의 진폭(y축)이 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 흐름 매개 확장(FMD). 동맥 폐색 전 또는 (B) 상완 동맥의 직경 평가, 확장 계산을 통해 내피 기능을 결정하기 위해. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: CIMT(intima-media thickness)를 결정하기 위한 경동맥 초음파. 전방, 좌측, 후방에서 세 번 측정하는 것이 중요합니다. CIMT 측정은 환자의 목 양쪽에서 수행됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 내피 기능 검사. MHO와 MUO 환자 간의 유동 매개 확장(FMD, 왼쪽) 및 혈장 산화질소(NO, 오른쪽) 비교. 대사 증후군은 NO 생체 이용률을 크게 낮춥니다. 따라서 이러한 환자의 동맥은 FMD 검사 중 스트레스 후 확장되는 능력이 감소합니다. *P < 0.05. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
대사 건강 비만(MHO) | 대사 불균형 비만(MUO) | P 값 | |
엔 = 21 | n = 25 | ||
연령 | 43.3 ± 7.63 | 46.7 ± 7.75 | 0.0695 |
남성 섹스 | 5 (23.8) | 9 (36) | 0.5223 |
전신성 동맥 고혈압 | 7 (33.3) | 19 (76) | 0.0067* |
제2형 당뇨병 | 1 (4.8) | 17 (68) | <0.0001* |
이상지질혈증 | 3 (14.3) | 16 (64) | 0.0009* |
체질량지수(BMI) | 46.27 ± 4.86 | 47.61 ± 6.90 | 0.2288 |
포도당 | 90.59 ± 2.46 | 100.4 ± 3.38 | 0.0273* |
에이치아씨1c | 5.514 ± 0.10 | 6.186 ± 0.19 | 0.0053* |
인슐린 | 26.68 ± 3.6 | 46.64 ± 9.57 | 0.2723 |
트리글리세라이드 | 109.5 ± 7.82 | 197.1 ± 37.15 | 0.0005* |
HDLc (에이치엘씨) | 49.86 ±5.38 | 40 ± 1.72 | 0.1163 |
증권 시세 표시기 | 115.9 ± 7.095 | 115.3 ± 8.23 | 0.7131 |
총 콜레스테롤 | 186.7 ± 6.47 | 167.7 ± 11.84 | 0.0392* |
범주형 변수는 Fisher exact test에 의해 비교되었습니다. 정량적 변수는 정규성 평가에 따라 2-way, Independent U-mann Withney 또는 T-test로 비교했습니다. 통계적 유의성은 p<0.05인 경우 고려되었습니다. 약어 : BMI; 체질량 지수, HbA1c, 당화혈색소 A1c |
표 1: 환자의 기준선 특성. 이 표는 MUO(metabolically unhealthy obesity)와 MHO(metabolically healthy obesity)가 있는 피험자 간의 기준선 특성을 비교합니다.
대사 건강 비만(MHO) | 대사적으로 건강하지 않은 비만(MUO) | p | |
엔 = 21 | n = 25 | ||
대동맥 수축기 혈압 (mmHg) | 121.1 ± 3.77 | 119.7 ± 2.93 | 0.9608 |
대동맥 이완기 혈압(mmHg) | 79.9 ± 2.56 | 75.96 ± 1.79 | 0.515 |
AIX (%) | 26 ± 3.16 | 30.08 ± 2.19 | 0.2823 |
맥파 각측정속도 (m/s) | 6.089 ± 0.32 | 6.854 ± 0.26 | 0.3154 |
FMD (%) & | 7.32 ± 2.90 | 4.87 ± 1.80 | 0.0011* |
CIMT (밀리미터) | 0.69 ± 0.02 | 0.704 ± 0.03 | 0.933 |
산화질소(uM/L) | 170.6 ± 4.97 | 154.3 ±6.15 | 0.0443* |
정량적 변수는 정규성 평가에 따라 2-way, Independent U-mann Withney 또는 T-test로 비교했습니다. 통계적 유의성은 p<0.05인 경우 고려되었습니다. 약어: AIX – 대동맥 확대 지수; FMD – 흐름 매개 확장; CIMT – Cartid Intima-Media 두께. (&) 우리 실험실의 제한된 물리적 영역으로 인해 표시된 FMD 데이터는 앉은 자세에서 얻은 것으로, FMD 측정은 누운 자세에서 권장되기 때문에 FMD 값이 변경될 수 있습니다. |
표 2: 심혈관 위험 평가. 이 표는 MUO(metabolically unhealthy obesity)와 MHO(metabolically healthy obesity)가 있는 피험자 간의 심혈관 위험 요인을 비교합니다.
혈관 건강을 다루고 심혈관 위험을 이해하고 관리하는 것은 심혈관 질환의 예방, 조기 개입 및 전 세계 심혈관 질환 부담 감소에 필수적입니다. 이와 관련하여, 동맥벽의 탄성 및 순응도를 평가하기 위한 방법(대동맥 혈역학적 매개변수, 동맥 경직도에 대한 cfPWV 및 확대 지수 포함), 내피 산화질소 생성 및 죽상동맥경화증을 종합적으로 사용하면 보다 포괄적인 평가를 얻을 수 있습니다. 이러한 방법은 중개 연구, 심혈관 위험 요인의 특성화 및 임상 시험에서 심혈관 평가에 매우 유용하며, 이를 통해 혈관 건강과 심혈관 및 관상 동맥 질환의 진행에 대한 이해를 향상시킵니다30,31.
예를 들어, COVID-19에 의해 유발된 내피 및 혈관 결과를 더 잘 이해하고, 전신성 홍반성 루푸스와 같은 면역 체계 장애에서 내피 기능 장애를 특성화하고, 고요산혈증에서 내피 손상이 고혈압 및 심혈관 위험에 기여하는지 여부를 조사하기 위해 FMD(Flow Mediated Dilation)가 사용되었습니다 32,33,34.
또한, 다른 연구에서는 운동 및 식이 변화와 같은 생활 습관 변화가 동맥 경직도, 내피 기능 및 CIMT에 미치는 영향을 조사했습니다. 이러한 도구를 활용함으로써 연구자들은 중재의 효과를 객관적으로 측정하고 시간 경과에 따른 동맥 건강의 변화를 모니터링할 수 있다35.
본 연구에서는 심장대사 위험이 있는 인구에서 혈관 노화를 반영하는 마커를 비교했습니다. 흥미롭게도, 심혈관대사 위험이 더 높은 그룹은 FMD와 NO 수치에 의해 결정된 바와 같이 내피 기능이 현저히 손상된 것으로 나타났지만, CIMT에 따르면 죽상동맥경화증의 진행에서는 차이가 관찰되지 않았습니다.
여기에서, FMD의 결과는 다른 연구의 결과와 일치한다36,37, 혈관 확장 반응에 대한 대사 위험의 영향을 뒷받침한다. FMD와 CIMT 사이의 연관성 부족은 내피 기능 장애와 그에 따른 혈관 병변의 발병 사이의 시간 지연에 기인할 수 있습니다. 또한, 내피 기능 장애는 염증 반응과 관련이 있을 가능성이 있는 반면, 혈관 구조의 형태학적 변화는 세포외 리모델링과 관련이 있을 수 있다38. 이는 대사 증후군이 있는 개인이 혈관 기능을 표적으로 하는 치료에 대해 다른 반응을 보일 수 있는 반면, 죽상동맥경화증 진행은 다른 요인에 의해 영향을 받을 수 있음을 시사합니다. 이는 전반적인 혈관 건강을 종합적으로 평가하기 위해 여러 바이오마커를 사용하는 것의 중요성을 강조합니다.
동맥 경직도, FMD 및 CIMT를 측정하는 동안 장비가 부적절하거나 환경이 적합하지 않은 경우 몇 가지 문제가 발생할 수 있습니다. 검증을 위해 관찰자 간 변동성과 관찰자 내 변동성을 평가하는 것이 좋습니다. 마찬가지로, 이러한 기술의 일부 제한 사항은 다음과 같습니다 : (1) 얻어진 결과는 특정 혈관 기능 및 해부학 적 영역에 적용될 수 있으므로 전반적인 혈관 건강을 반영하지 않을 수 있습니다. (2) 측정의 정확성은 작업자에 따라 달라질 수 있으며 수분 상태, 신체 위치 및 최근 식사와 같은 요인으로 인해 시간이 지남에 따라 동일한 개인 내에서 결과가 달라질 수 있습니다. (3) 검사는 동맥 경직, 내피 기능 장애 또는 가속화된 죽상 형성의 존재를 나타낼 수 있지만 근본적인 원인에 대한 통찰력을 제공하지 않을 수 있습니다. 또한 혈관 건강은 동적이며 시간이 지남에 따라 변할 수 있으며 측정 값이 개인의 완전한 심혈관 위험 프로필을 포착하지 못할 수 있습니다. 지속적인 연구를 통해 이러한 측정에 대한 이해도가 높아지고 있으며, 측정 기술 및 해석의 개선은 계속 발전하고 있습니다.
결론적으로, 대동맥 혈류역학 매개변수, FMD 및 CIMT는 심혈관 건강 및 질병을 평가하기 위한 유용한 비침습적 진단 도구입니다.
저자는 밝힐 것이 없습니다.
저자들은 기관 프로그램 E015의 지원에 감사를 표합니다.
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Device for measuring arterial wave reflection and Pulse Wave Analysis | ATCOR | SphygmoCor | Analyzer of pulse wave for central pressure. It contains a brachial cuff and a femoral cuff |
Microplate reader for absorbance, Sunrise | Tecan | 30190079 | Detection Mode: Absorbance; Wavelength Range: 340 nm - 750 nm; Filter Wavelength: 405 nm, 450 nm, 492 nm, 620 nm; Plate Format 96 well plates |
Nitric oxide assay kit | Abcam | ab65328 | Nitric Oxide Assay Kit, Colorimetric, Abcam Cat. ab65328 for 96-well plates |
Portatil ultrasound to measure FMD | Sonolife | MED 36-13 | Ultrasonography linear transducer |
Software for FMD WirelessUSG | SonoStarMed Technologies | WirelessUSG v. 3.6.52 | Software used to measure artery diameter for FMD |
Software used to calculate vascular parameters from Waveform Analysis | ATCOR | SphygmoCor XCEL | Software used to integrate patient profile, waveform analysis, calculation of PWA, PWV and other vascular parameters |
Sphygmomanometer | Homecare | ANEROIDE 1000 | 100% cotton self-adjustable bracelet with hook, Adult artery indicator cuff. |
Ultrasound to measure CIMT | Philips | EPIQ7L12-3 Broadband Linear Array Transducer | Linear transducer (Broadband Linear Array Transducer) |
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