마우스에 Anhedonia 유도 대 한 예측할 수 없는 만성 가벼운 스트레스 프로토콜

Or Burstein; Ravid Doron

doi:10.3791/58184

기사 소개

요약
초록
서문
프로토콜
결과
토론
공개
감사의 말
자료
참고문헌
재인쇄 및 허가

요약

여기 쥐에서 예측할 수 없는 만성 가벼운 스트레스 프로토콜 선물이. 이 프로토콜 장기 우울증 같은 표현 형을 유도 하 고 행동 하 고 neuromolecular 우울증 같은 적자 반전에 상 상속 항우울제의 효능을 평가 하기 위해 수 있습니다.

초록

우울증은 매우 우세 하 고 쇠 약 상태, 현재 pharmacotherapies에 의해 부분적 으로만 해결. 많은 환자에서 치료에 응답의 부족 표시 새로운 치료 대안을 개발 하 고 더 나은 장애의 병 인을 이해 하는 필요 합니다. 변환 장점으로 전 임상 모델은이 작업에 대 한 기초. 여기 우리는 생쥐에서 예측할 수 없는 만성 가벼운 스트레스 (UCMS) 메서드에 대 한 프로토콜을 제시. 이 프로토콜에서 사춘기 쥐 만성 교환 예측할 수 없는 가벼운 스트레스에 노출 됩니다. 인간에서 우울증의 병 인을 닮은, 쥐 사춘기의 민감한 기간 동안 스트레스 노출 성인에서 분명 우울증 같은 표현 형 instigates. UCMS는 우울증 같은 행동 및 neuromolecular 인덱스의 다양 한 항우울제의 검 진을 위해 사용할 수 있습니다. 평가를 더 눈에 띄는 테스트에서 설치류에 우울증 같은 행동 anhedonia (우울증의 핵심 증상)을 반영 하는 자당 기본 설정 시험 (SPT), 이다. SPT는이 프로토콜에도 나타납니다. 프로토콜의 타당성에 대 한 다른 동물 프로토콜에 비해 강화 하는 UCMS anhedonia 유도, 장기 행동 적자 선동 및 항우울제와 만성 (하지만 하지 급성) 치료를 통해 이러한 적자의 활성화의 능력 우울증 같은 행동을 유도 하는 방법

서문

주요 우울증 장애 (MDD)은 11로 표시 되었습니다 쇠 약 상태, 11-16²^,³의 일생 보급 함께 질병¹, 글로벌 부담^일 원인. MDD 심각한 장애 환자의 사회적, 직업적 기능, 삶의 질 저하, 수많은 정신 및 신체 장애 및 사망률⁴^,^,⁵⁶ 에 대 한 위험 증가와 관련 있다 ^, ⁷. 여러 효능 pharmacotherapies와 MDD;에 대 한 심리적 개입 그러나, 환자의 3 분의 1 보다 더 할 달성 하지 죄 사 함은 기존 치료 옵션⁸^,⁹^,^,¹⁰¹¹. 따라서, 더 나은 MDD의 이상과 새로운 약물의 개발의 매핑 최대 중요성의 여전히 있습니다. 이러한 작업을 과학적으로 해결 하기 위해 활용 될 필요가 동물 모델 검증.

예측할 수 없는 만성 가벼운 스트레스 (UCMS)은 우울증 및 불안 같은 동작¹²^,¹³^,^,¹⁴¹⁵를 유도 하는 데 사용 하는 유명한 설치류 패러다임 이다. UCMS의 주요 목적은 생쥐와 쥐, 행동 적자 (anhedonia 행동 절망¹²^,¹⁵등)를 생성 하 여 잠재적인 치료 약리 에이전트에 대 한 검 진을 홍보입니다. 절차 캐츠¹⁶ 에 의해 처음 도입 되었고 이후 Willner¹⁷^,¹⁸, 광대 한 행동과 neurobiological 결과 우울한 징후¹²져 요 양보에 의해 개발. 그것은 처음 쥐를 위해 설계 되었고 나중 마우스¹³^,¹⁹수용. 프로시저에서 사춘기 동물 만성 다른 예측할 수 없는 가벼운 스트레스에 노출 됩니다. 그 후, 약리 에이전트 관리 됩니다. 행동 및 생물 학적 인덱스 치료 종료 시 얻을 수 있습니다. UCMS 다음 실시 하는 더 저명한 테스트 중 하나는 자당 기본 시험 (SPT) 이다. SPT는 물 보다는 청량된 솔루션 설치류 타고 난 기본 설정에 따라 그리고 anhedonia¹²^,¹⁸^,²⁰^{, 평가 하기 위한 필수적인 변환 모델로 널리 인정}(이 인간 우울증²²^,²³에 핵심 증상) ²¹ .

그것의 소개부터 4 번째 10 년을 입력 하는 동안 UCMS 생쥐와 무수 한 연구에서 쥐에 적용 되었습니다. 이러한 연구의 대부분은 우울증 같은 행동¹²^,¹³^,^,²¹²⁴를 유도 하는 방법으로 UCMS 고용. 연구 또한 anxiogenic 효과²⁵^,²⁶^,²⁷^,^,²⁸²⁹를 생성 하는 모델을 채용 했습니다. 자당 및 사 카린 anhedonia UCMS¹²^,¹⁸^,³⁰^,³¹^,^,³²³³다음을 평가 하는 데 사용 하는 주요 테스트는. UCMS 문학에 통합 매우 다른 주목할 만한 결과 조치: 꼬리 서 스 펜 션 테스트 (TST)²⁸^,^,³⁴³⁵, 강제 수영 시험 (FST)²⁸^,³⁴ ^, ³⁶ ^, ³⁷ (둘 다 측정 스트레스 대처 행동 절망), 오픈 필드 테스트 (자주, 탐험 행동, 불안 같은 동작 및 운동 활동 측정)²⁵^,^,²⁸³⁸는 상승 미로 (EPM; 측정 불안 같은 동작)²⁵^,^,³⁹⁴⁰ 및 추가 테스트 측정 우울증 같은 행동, 불안 같은 행동, 인지 기능 및 사회적 행동^{12 플러스}. Tricyclic 항우울제 (TCAs; imipramine³⁵^,⁴¹^,^,⁴²⁴³, 데¹⁸^,⁴⁴^,^{45의 만성 관리}), tetracyclic 항우울제 (TeCAs, maprotiline^,⁴⁶⁴⁷, mianserin⁴⁸), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs, 부정맥⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁹, escitalopram³⁰^,⁵⁰, 프 락 스 틴⁵¹^,⁵²), 멜 라 토 닌⁴³^,⁴⁹, 것⁵³, 지방산 아 미드 가수분해 효소 (FAAH) 억제제 URB597⁵⁴ 및 여러 자연 화합물³⁰^,³⁷^,⁵⁰^,⁵⁵^,⁵⁶^,^,⁵⁷⁵⁸ 반대로 UCMS 유도 우울증 및 불안-같은 증상을 설명 했다. 전반적으로, 이러한 치료 효과 없는 급성 치료¹² (예를 들어, 프 락 스 틴⁵¹^,⁵², imipramine⁵³^,⁵⁴^,^{59 통해 얻은 되었습니다.} ^,⁶⁰, 부정맥⁵³, 것⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

유년기와 청소년 기 동안 스트레스 노출은 성인⁶¹^,^,⁶²⁶³에 (여러 가지 다른 정신 장애) 중 MDD의 앞쪽 형성을 위한 주요 위험 요소 이다. Hypothalamic-뇌 하 수 체-부 신 (HPA) 축은⁶⁴스트레스 바이오 행동 응답 규제 주요 신경 내 분 비 시스템. 유년기와 청소년 기의 민감한 neurodevelopmental 기간 동안 장기적인 스트레스는 HPA 축의 균형을 손상 한다. 그것은 향상 된 공감 활성화, 불균형된 반응성 hypercortisolemia 휴식 상태;를 통해 지속의 상태를 자극 수 있습니다. 따라서, 개인 우울증 또는 불안 관련 psychopathologies⁶⁵^,⁶⁶^,^,⁶⁷⁶⁸에 취약 렌더링. 적절 하 게이 병 인을 변환 하는 UCMS: 마우스 동안 응용 프로그램을 스트레스 ' 청소년 기 장기 우울증 같은 민감성을 유도. 또한, UCMS에 의해 유도 된 행동 적자에 HPA 축 기능 (예를 들어, hippocampal 두뇌 파생 된 neurotrophic 요인 [BDNF; 높은 평형에 관여 하는 단백질의 감소를 초래 하 여 중요 한 변경에 의해 underlain는 HPA 축⁶⁹^,⁷⁰]³⁰, 또는 혈액^,⁷¹⁷²분 비 corticosterone의 규정을 방해 하 여), 인간¹²^{, 이상 유사성에} ⁵⁰^,⁷³.

UCMS 기능이 여러 狮 우울증에 대 한 모델: 예: (i) anhedonia의 도출 (MDD²³^,⁷⁴의 endophenotype 간주 하는); (ii) UCMS 행동 절망, 감소 된 사회적 행동, 모피 상태에서 악화 등 더 많은³⁴; 우울증 같은 행동의 광범위 한 평가 가능 그리고 (iii) 만성 (2-4 주), 다음 스트레스 노출 같은 에이전트³⁰^,⁷⁵ ^{에 의해 인간 환자에서 얻은 효과를 병렬 수와 치료 효과 생산할 수 있는 항우울제의 급성 하지 관리 하지만}^,⁷⁶⁷⁷.

이러한 기능 강화 UCMS 우울증의 다른 동물 모델에 비해의 유효성. FST⁷⁸ 및⁷⁹ TST 유도 하거나 우울증 같은 행동을 평가 하기 위해 사용 되는 두 가지 모델이 있습니다. 우울증 같은 행동을 유도 하는 모델 들은 UCMS;에 비해 분명 부족 그들은 하지 않습니다 장기 행동 변화를 자극과 수 단지 급성 스트레스를 조정 반영 보다는 튼튼한 우울증 같은 형상⁷⁶항복.

우울증의 대체 동물 모델은 사회적 패배 모델. FST 및는 TST와 달리이 모델 (UCMS) 같은 만성 스트레스의 응용 프로그램 요구 (id est [즉], 사회를 혐오 하는 동물의 재발 정복 조우 지배적인 대응)⁷⁶^,⁷⁷ ^, ⁸⁰ ^, ⁸¹ ^, ⁸². 사회적 패배 모델의 주요 장점은 스트레스, 따라서 인간의 우울증의 병 인에 있는 사회 심리적인 스트레스의 역할을 반영으로 사회적 자극을 사용. UCMS와 마찬가지로 사회 패배 모델 elicits 장기 우울증 같은 행동 및 신경 내 분 비 변경. 그러나 다시 UCMS 평행, 사회적 패배 유도 적자 항우울제의 만성, 하지만 하지 급성 관리를 통해 반전 수 있습니다. 전반적으로, 조사 우울증⁷⁶^,^,⁷⁷⁸¹^,^{82의 이상에 대 한 전 임상 기구로 UCMS와 사회 패배의 활용에 대 한 큰 지원이 있다}. 그러나, 사회적 패배 모델의 주요 부족은 그것만 남성 설치류에 적용 될 수로 여성 서로⁸³쪽으로 충분 한 공격적인 행동을 전시 하지 않습니다. 반면, UCMS 두 남성 및 여성 쥐³⁴에 여러 우울증 같은 효과 생산 하기 위해 표시 되었습니다.

예측 가능한 만성 가벼운 스트레스 (PCMS) 구속 스트레스²⁸^,⁸⁴^,^,⁸⁵⁸⁶^,⁸⁷에 매일 반복 노출의 처방을 적용 하는 또 다른 설치류 모델입니다. 몇몇 연구는 PCMS 증가 불안 같은 동작²⁸^,⁸⁷; 이기는 하지만, 거기는 모순 장기 우울증 같은 행동을 유도 하는 마주-à-마주 PCMS 기능을 보고 합니다. UCMS, 달리 PCMS 상태 anhedonic 처럼²⁸^,^,⁸⁴⁸⁶을 유도 하는 기능을 참조 하는 덜 만족 스러운 결과 생산 하고있다. 이것은 인간 현상, 예측할 수 없는 스트레스는 예측 가능한 것 들 하는⁸⁸보다 더 해로운 일치 합니다.

프로토콜

여기에 설명 된 모든 메서드는 기관 동물 관리 및 사용 위원회의는 학술 대학 전화-아비 브-Yaffo에 의해 승인 되었습니다.

1입니다. 동물

사용 전 사춘기 (즉, 3 주 옛날) 연구소의 암 연구 (ICR) outbred 남성 쥐.
2 개의 동등 하 게 치수가 재 진된 스트레스 그룹 (순 대 UCMS) 마우스 무작위. 치료 그룹 당 15 마우스를 사용 하 여 (예: 3 가지 약리 치료 그룹 사용 하 여 90 전체 쥐; 2 [UCMS 순 대] × 3 [치료] × 15 [마우스] = 90)
집 쥐 스트레스 그룹; 즉, 순진한 마우스만 집 순진한 마우스 그리고 UCMS 그룹만에서 쥐와 집 UCMS 그룹 쥐.
표준 홈 장에 동물 하우스 (30 × 15 × 14 cm; 마우스 [즉, 약리 치료 그룹] 모든 치료 그룹에서 포함 된 각 케이지 케이지; 달리 표시 하는 경우를 제외 하 고 쥐 실험을 통해 같은 장에 유지 당 5 쥐) .
(주 2 회 교체) 신선한 톱 밥 집 감 금 소를 농축 탈지 면의 조각을 추가.
1 주일 새 환경 순응 기간 동안 홈 장에 집 동물. 쥐 새끼 차 우와 물에 대 한 광고 libitum 액세스 허용 (UCMS 스트레스 응용 프로그램 시 제외).
(를 제외 하 고 때 다르게 표시) 일관 된 12 h 명암 주기를 유지 합니다. UCMS 절차 동안 그들의 가정 장에 순진한 마우스를 유지.

2입니다. UCMS

UCMS 프로토콜의 유일한 사용을 위한 연구실에서 별도 공간을 지정 합니다.
일주일에 한 번, 매주 다른 날에 이용은 7 스트레스 (즉, 젖은 케이지, 약화 톱 밥, 기울어진된 케이지, 빈 새 장, 사회적 스트레스, 마우스 자제와 장애 명암 주기)의 각 4 주 스트레스 처방 디자인 (대 한 한 디자인 보고 Supplemental 표 1).
새 환경 순응의 1 주 다음 스트레스 응용 프로그램 시작 (1.6 참조) (쥐 4 주 약 인지 확인).
매일 스트레스 응용 프로그램 전에 주택 방에서 UCMS 룸 UCMS 그룹의 감 금 소를 전송.
응용 프로그램을 스트레스, 동안 UCMS 그룹 (를 제외 하 고 빛/어둠의 반전 동안 주기)에 대 한 설치류 차 우와 물에 대 한 액세스를 차단 합니다.
참고:이 원래 케이지 뚜껑 (음식 및 물 포함), 빈 새 장 뚜껑을 교체 하 여 얻을 수 있습니다.
이전에 설계 된 처방에 따라 다음과 같은 스트레스를 적용 (2.2 참조):
1. 젖은 케이지
  1. (즉, 톱 밥 없이 케이지)는 빈 장에 홈 케이지 들 함께 마우스를 놓습니다.
  2. 24 ± 1 ° C에서 1 cm (마우스에 직접 물 흘림 방지 하는 주의 부)의 깊이를 유지 하는 물으로 빈 케이지를 채우십시오. 4 h 젖은 장에 마우스를 유지.
  3. 별도 개별 과도 케이지, 그것 및 종이 수건 침구 난방 패드 위에 열 램프와 건조를 각 마우스를 전송 합니다. 온도 37 ° c.를 초과 하지 않는 확인 하려면 과도 새에서 온도계를 배치
  4. 고 과도 케이지 건조까지 보이는 활력된 (약 10-15 분)에서 각 마우스를 유지. 과 같은 홈 케이지를 마우스를 반환 합니다.
2. 약화 톱 밥
  1. 톱 밥은 적당히 약화 될 때까지 홈 케이지 24 ± 1 ° C에서 보관 물 (마우스에 직접 물 흘림 방지 하는 주의와 부)를 붓는 다.
    참고: 그것는 물을 붓는 전에 신선한 톱 밥을 사용할 필요가 없습니다.
  2. 4 h 후 2.6.1.3에 설명 된 대로 임시 장에 마우스를 건조. 신선한 톱 밥 균 장에 홈 케이지과 마우스를 놓습니다.
3. 기울어진된 케이지
  1. 4 h에 대 한 벽에 45 °에 연습장을 기울기.
    참고:이 기간 동안, 그들의 대조 물과 그들의 가정 장에 남아 스트레스 쥐.
4. 빈 케이지
  1. 4 h에 대 한 빈 케이지를 홈 장에서 쥐, 특정 홈 케이지 들 함께 전송 합니다.
5. 사회적 스트레스
  1. 적어도 3 d 스트레스 신청 이전 기간에 대 한 생쥐의 다른 그룹에 의해 지 내게 된 케이지를 홈 장에서 쥐, 특정 홈 케이지 들 함께 전송 합니다. 4 h에 대 한 생소 한 장에 마우스를 유지.
    참고:을 피하기 위해 불확실성 장소 스티커 마우스 기원 케이지를 나타내기 위해 각 감 금 소에.
6. 쥐 감 금
  1. 과 같은 홈 케이지를 4 h. 반환 마우스 청소 마우스 restrainer에 별도로 각 마우스를 놓습니다.
7. 명암 주기
  1. UCMS 방에 특정 들과 그들의 가정 장에 마우스를 전송 합니다. 24 연속 시간을 위해, 빛을 계속.
    참고:이 스트레스 동안에 쥐 허용 됩니다 설치류 차 우와 물에 대 한 광고 libitum 액세스.
스트레스 응용 프로그램, 다음 주택 방에 사용 UCMS 방에서 UCMS 그룹의 연습장을 반환 합니다.
4 주 동안 스트레스 노출, 주택 룸에 위치한 자신의 집 새 순 그룹 유지.
참고: 순진한 마우스 전송 되지 않습니다 UCMS 객실에 다른 마우스 스트레스 절차를 겪고에 노출 스트레스⁸⁹^,⁹⁰에 직접 노출 없이 stressogenic 효과 일으킬 수 있기 때문에.
UCMS 동안 동물의 모니터링
1. 스트레스 동안 응용 프로그램 (를 제외 하 고 빛/어둠의 동안 주기) 마우스는 경험된 실험에 의해 30 분 마다 모니터링 합니다. (예를 들어, 떨림, 혼 수, 운동의 부족) 흔하지 않은 조 난 관찰 되는 경우 (특별 한 주의에 배치 되어야 한다 잠재적인 저체온증 ' 젖은 ' 장과 '톱 밥 약화' 중)는 스트레스에서 마우스를 즉시 완화.
2. 매일 상처 또는 다른 신체적 또는 행동 이상에 대 한 각 마우스를 검사 합니다. 만약 그러한 검사는 마우스 실험에서 제외 해야 합니다 여부를 결정 하는 실험실의 수 의사와 상담 합니다.
3. 3 일 마다 각 마우스의 무게. 몸 무게에 강력한 감소 (즉, > 기준선 체중에서 10% 감소 또는 > 마지막 체중을 측정 하는에서 15% 감소) 연구소의 수 의사에 게 보고 해야 합니다 마우스 실험에서 제외 해야 합니다.

3입니다. 항우울제에 대 한 심사

UCMS 프로토콜의 다음 날에 상 상속 치료 약리 에이전트의 시작 (즉, escitalopram [i.p.; 3 주, 15 mg/kg 하루 관리에]³⁰^,⁵⁰또는 소설 허브 치료 [NHT, 30 mg/kg, i.p.; 3 주, 하루 한 관리]³⁰^,⁵⁰).
:이 프로토콜에 포함 되지 않은 다른 약물의 복용에 대 한 참고: flouxetine^{46, 47, 49, 89, 90}, 프 락 스 틴⁵¹, imipramine^35,41,42,43, 데^18,44,45, maprotiline^46,47, mianserin⁴⁸, 멜 라 토 닌^43,49, URB59754 및 다른 자연 화합물^{37,55,56,57,58}.
참고: NHT는 우리 실험실에서 개발 된 초본 공식. 그것은 4 성분으로 구성:
산사 나무, Triticum Aestivum, 나리속 브라 우 니, 그리고 Fructus Zizyphi 대추. 수식은 주고 0.47 mg/ml의 최종 농도 (각)^{27, 50}는 성분 (동결된 알갱이로 인수) 함께 1 %DMSO 포함 하는 식 염 수에 용 해 하 여 준비가 되어 있습니다.
염 분 (i.p.; 3 주 하루 한 주입)이이 그룹을 관리 및 제어 치료 그룹을 포함 합니다.
마우스 따라 약 복용량을 계산 ' 무게, 무게 앞에 서.
만성 약물 (보통 한 약국 통해 복 주입 [i.p.] 3 주 동안 하루)를 관리 합니다.
참고: i.p. 주입 하기 전에 마우스 anesthetize 필요가 있다.
마우스 마다 3 d; 체중을 계속합니다 마지막 무게 마지막 약국 앞 3 d 이어야 한다.

4. 평가 SPT에 쾌락의

치료 단계에 따라 홈 장에서 각 마우스를 제거 하 고 신선한 톱 밥과 농축 탈지 면의 조각으로 가득에 개별적으로 배치 합니다.
두 병, 증류수와 다른 2% 자당 해결책 준비 (다른 물질을 사용할 수: 예, 사 카린⁹¹, 에탄올³⁰).
참고: 각 병의 동일한 볼륨을 포함 해야 합니다. 이전 새 환경 순응도 habituation 단계 체액의 도입 하기 전에 필요 합니다.
두 병을 체중 및 액세스할 수 있도록 마우스 광고 libitum 두 솔루션 (다음 중 하나)의 기간에 대 한 감 금 소 덮개에 그들을 설정: 24/48/72/144 h.
케이지 덮개의 양쪽 끝에 두 병을 놓습니다. 음식 광고 libitum 액세스할 수 있도록 두 병 사이 설치류 차 우를 배치 합니다.
병 신선한 액체로 살 균 병을 사용 하 여 모든 24 h를 교체 합니다.
참고: 마우스는 개별적으로 지 내게로 있다 144 h⁹²이후에 톱 밥을 변경할 필요가 없습니다.
전환 노즐의 위치 (해당 되는 경우 테스트 기간은 24 h) 모든 12 h 또는 하루에 한 번 (테스트 기간이 초과할 때 24 h) 맞출 가능성 결과 위치 환경에 의해 혼동 되었다.
각 병에서 소비를 추정 병 매일을 무게.
총 액체 섭취 량 (즉, 자당/자당 + 물)에서 자당 섭취 량의 theratio로 자당 특혜를 계산 합니다.

결과

우울증 같은 적자를 유도 하는 UCMS 절차의 효능을 확증 하기 위해 조작 검사를 실시 했다. 남성 outbred ICR 마우스 UCMS 또는 순진한 조건 (4 주, 프로토콜 2.2에에서 설명 된 대로)에 무작위로 지정 되었다. 그 후, SPT (6 일, 프로토콜 4에에서 설명 된 대로) UCMS 받은 후 마우스 시연 쾌락 적자를 관리 되었다. 잠시 후, 생쥐 희생 했다 하 고 마는 완전히 BDNF (높은 우울증⁷⁰^,⁹³의 이상에 연루 단백질)에 대 한 개 해 부 효소 연결 된 immunosorbent 분석 결과 (ELISA)을 통해 평가. 연구 설계에 대 한 그림 1 을 참조 하십시오.

독립 샘플 t-테스트 공개 그들의 자당 설정에서 그룹 사이 상당한 차이가 (t₍₂₃₎ = 2.32, p < 0.05). UCMS 그룹 시연 자당 기본 설정 순진한에 비해 감소 그룹 ( 그림 2A참조). 이 UCMS 프로토콜 anhedonia 유도에 효과적 이라고 제안 합니다. 독립 샘플 t-테스트 hippocampal BDNF에 수준의 공개 그룹 간의 중요 한 차이 (t₍₂₃₎ = 2.43, p < 0.05). UCMS 그룹 시연 순진한에 비해 hippocampal BDNF 수준을 저하 그룹 ( 그림 2B참조). 이 UCMS 프로토콜 hippocampal BDNF 수준, 인간 우울증⁹⁴에서 분명에 감소를 이끌어 나왔다.

우리 연구소에서 또 다른 연구에서는 우리 UCMS 프로토콜을 다음과 같은 두 약물의 잠재적인 항우울제 같은 효과 검사 합니다. ³⁰ 다음는 UCMS 절차 (에 설명 된 대로 2.) 남성 ICR 마우스 받은 만성 (3 주) 치료 (15 mg/kg, i.p.), SSRI escitalopram outbred NHT (30mg/kg, i.p.; NHT에 대 한 자세한 내용은 참조 하십시오 참조²⁵ ³⁰^,^,⁵⁰⁷⁵) 또는 염 분. 다음 치료 단계는 SPT 실시 했다 고 hippocampal BDNF 수준을 평가 했다. 연구 설계에 대 한 그림 3 을 참조 하십시오.

양방향 분산 분석 (ANOVA) 자당 취향에 중요 한 치료 공개 (F_(2,92)= 4.01, p < 0.05) 및 UCMS × 치료 상호 작용 (F_(2,92)= 4.92, p < 0.01) 효과 (참조 그림 4A). Sidak post hoc 분석 UCMS 염 분 그룹 순 염 분 그룹 (p < 0.001);에 비해 자당 설정에서 상당한 감소를 시연 공개 아니 감소 및 순 그룹 (중요 하지 [N.S.])에 비해 UCMS NHT 그룹 UCMS escitalopram에서 관찰 되었다. 또한, UCMS 염 분 그룹 시연 UCMS escitalopram (p < 0.05)와 UCMS NHT (p < 0.001) 그룹에 비해 감소 자당 기본 설정. 이러한 escitalopram와 NHT UCMS 유도 anhedonia 정규화는 것이 좋습니다.

Hippocampal BDNF 수준에 양방향 ANOVA 밝혀 상당한 UCMS (F_(1,22)8.92, p < 0.01 =), 치료 (F_(2,22)= 18.36, p < 0.001) 및 UCMS × 치료 상호 작용 (F_(2,22)= 5.19, p < 0.05) 효과 ( 그림 4B참조). Sidak post hoc 분석 공개 UCMS 염 분 그룹 hippocampal BDNF 수준 순 염 분 그룹 (p < 0.001);에 비해 상당한 감소 입증 아니 비슷한 감소 및 순 그룹 (N.S.)에 비해 UCMS NHT 그룹 UCMS escitalopram에서 관찰 되었다. 또한, UCMS 염 분 그룹 감소 hippocampal BDNF 시연 UCMS escitalopram와 UCMS NHT 그룹 (두 대조에서p < 0.001)에 비해 수준. 이러한 escitalopram와 NHT 정규화 UCMS 유도 해 마에 BDNF 수준 감소 것이 좋습니다.

figure-results-2974
그림 1: 가능한 실험적인 디자인을 묘사한 다이어그램. 새 환경 순응의 1 주, 다음 마우스 무작위로 할당 되었다 UCMS 또는 순진한 조건 (지속 4 주). 그 후, 자당 선호 조사 되었다 고 마우스 BDNF 평가 대 한 준비가 되어 있었다. SPT: 자당 기본 설정 테스트; CD:의 자 궁 경부 전위 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

figure-results-3431
그림 2: 자당 특혜 그리고 hippocampal BDNF 수준을 UCMS의 효과. (A) 마우스 UCMS의 4 주를 받게 시연 자당 기본 설정 순 쥐에 비해 크게 감소를 했다. (B) 마우스 UCMS의 4 주 대상이 시연 hippocampal BDNF 수준 순진한 쥐에 비해 크게 감소를 했다. n = 그룹 당 12-13 마우스. 결과 평균 ± SEM.로 표현 *p < 0.05 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

figure-results-3948
그림 3: 가능한 실험적인 디자인을 묘사한 다이어그램. 새 환경 순응의 1 주, 다음 마우스 무작위로 할당 되었다 UCMS 또는 순진한 조건 (지속 4 주). 그 후, 마우스 염 분, escitalopram (15 mg/kg, i.p.) 또는 NHT 만성 치료 받은 (30mg/kg, i.p.), 3 주 (일 당 1 마리의 행정). 치료, 다음 자당 선호 조사 되었다 고 마우스 BDNF 평가 대 한 준비가 되어 있었다. SPT: 자당 기본 설정 테스트; CD:의 자 궁 경부 전위 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

figure-results-4504
그림 4: 자당 환경과 hippocampal BDNF 수준을 UCMS 유발 감소에 escitalopram와 NHT 만성 치료의 효과. (A) 두 escitalopram NHT 자당 설정;에서 UCMS 유발 감소 방지 n = 그룹 당 15-17 쥐. (B) 모두 escitalopram NHT hippocampal BDNF 수준; UCMS 유발 감소 방지 n = 그룹 당 4-6 쥐. 결과 평균 ± SEM.로 표현 *p < 0.05 * * *p < 0.001. 이 그림 우리의 실험실에서 이전에 게시 연구에서 수정 되었습니다 이며 무단 전재³⁰수 있습니다 ("참조-에 의해") PLoS 하나 오픈 액세스 라이센스 재 인 쇄입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

보충 표 1: 의 예측할 수 없는 만성 가벼운 스트레스 (UCMS) 일정. 이 파일을 다운로드 하려면 여기를 클릭 하십시오.

토론

MDD는 광범위 한 매우 쇠 약 장애, 부분적 으로만 현재의 치료 옵션에 의해 해결에 있어서는 더 나은 치료에 대 한 과학적 탐구 아직도 눌러 문제입니다. 심리적 기법에 혁신, 함께 추가 pharmacotherapies는 기존 약물에 응답 하지 않는 환자의 큰 부분에 대 한 필요 합니다. 우울증에 대 한 세심 한 동물 모델은이 작업에서 핵심 요소입니다. 이러한 모델 혁신적인 항우울제에 대 한 검사를 용이 하 게 한 무질서의 병 인에 대 한 이해를 확장 합니다. UCMS는 우울증의 더 저명한 설치류 모델 중 하나입니다. ' 키 광대 한 간행물 및 주목할 만한 통찰력¹²^,¹⁸^,⁸²^,^,⁹⁵⁹⁶^,⁹⁷에 의해 전시 된다.

Anhedonia는 MDD²²^,^,²³⁷⁴의 핵심 증상 중 하나입니다. 더 심각한 anhedonic 톤 MDD 환자⁷⁴^,⁹⁸가난한 예 후와 연결 되었습니다. 우울증의 모델로 UCMS의 주요 힘은 SPT. 자당에서 exemplified anhedonia³¹ 를 생성 하는 능력은 다양 한 설치류 종⁵¹^,^,⁵²⁵⁹^{, 타고 난 reinforcer} ⁹⁹; 이 설치류¹⁴^,^,³¹¹⁰⁰에서 쾌락의 현실적인 모델로 SPT의 전반적인 지원을 설명합니다. 우울증의 동물 모델에서 anhedonia의 초점 역할 때문 그것은 실험실으로 구현 하는 UCMS 고려할 때 첫 번째 단계 anhedonic 상태¹²유도 하는 절차 수의 확인 되어야 합니다 제안 되었습니다. 이 연구소를 통해 더 나은 표준화를 촉진 하 고 무질서에 더 많은 빛을 발산 하는 미래 연구를 위한 기초가 될 수 있습니다.

우울증의 모델은 UCMS에 의해 유도 된 행동 및 분자 변경 이전 확인 된 효과 에이전트 만성, 하지만 하지 급성 치료에 의해 반전으로 UCMS의 타당성을 지 원하는 다른 기능 항우울제¹². 수와 치료 효과 치료¹⁰¹^,¹⁰²의 2-3 주 후만 만들어 낸 시작 일반적으로 인간에서 항우울제의 효과 비슷합니다. 이와 관련, UCMS FST⁷⁸ 과는 TST¹⁰³, 있는 효과 얻을 수 있습니다 또한 급성 치료 다음에 비해 우수한 얼굴 타당성을가지고 있다. TST와 달리는 FST,이 적자 분명 하지 않습니다 우울증, 사회적 패배 모델에서 (UCMS) 함께 우울증의 우수한 동물 모델로 서 밖으로 서. 그러나,는 FST는 TST에 비해 UCMS와 다른 만성 스트레스 모델은 훨씬 더 길고 비싼.

주목할 만한 쥐 종자 UCMS 연구에 고용 되어 있다. 더 자주 긴장 가운데 C57BL/6와 BALB/cJ²¹^,³⁴입니다. 우리 같이 다 수의 연구는이 긴장에 UCMS의 효율성 남성 outbred ICR 마우스를 활용 했습니다. 또한, ICR의 활용 outbred 마우스 받침대 때문에이 긴장 (유전자 변형 쥐 종자에 비해)³⁰^,^,⁷⁵¹⁰⁴ 의 동물 유전 가변성 사이 높은 프로토콜의 생태 타당성 ^, ¹⁰⁵ ^, ¹⁰⁶.

다른 약물의 제안된 복용 하지이 프로토콜에 포함 되어 있지만 다른 UCMS 프로토콜에 사용 된 참조: flouxetine⁴⁶^,^,⁴⁷⁴⁹^,¹⁰⁴^,¹⁰⁵, 프 락 스 틴⁵¹, imipramine³⁵^,⁴¹^,^,⁴²⁴³, 데¹⁸^,^,⁴⁴⁴⁵, maprotiline^,⁴⁶⁴⁷, mianserin⁴⁸, 멜 라 토 닌⁴³^,⁴⁹, URB597⁵⁴ 및 다른 자연 화합물³⁷^,⁵⁵^,^,⁵⁶⁵⁷^,⁵⁸.

자주 그들 가운데 UCMS 프로토콜에 적용 하는 몇 가지 추가 결과 조치가 있다: (i) FST: 행동 절망에 대 한 측정 (프로토콜 묘사에 대 한 참조⁷⁸ 참조); (ii) TST: 행동 절망에 대 한 다른 측정 (프로토콜 묘사에 대 한 참조¹⁰³ 참조); (iii) 스플래시 테스트 및 평가의 코트 상태: 동작 및 무관심의 putative 조치 손질의 2 개의 지표 (프로토콜 묘사에 대 한 참조¹⁰⁷ 참조); (4) 사회 참신 대 사교 성/선호:¹⁰⁸ 사회적 행동 대 한 조치 (프로토콜 묘사에 대 한 참조¹⁰⁹ 참조). 그리고 (v) 성적인 행동: 쾌락 톤에 대 한 다른 측정 (참조⁷⁵ 프로토콜 묘사에 대 한 참조). 또한, UCMS neuromolecular, 내 분 비 및 다른 생물 측정 관련 우울증⁵⁰^,⁷²^,¹¹⁰^,^,¹¹¹¹¹²^, 를 평가 하기 위해 사용 됩니다. ¹¹³ ^, ¹¹⁴ ^, ¹¹⁵ ^, ¹¹⁶ (특히, 참조 참조¹¹⁷^,¹¹⁸ ELISA 프로토콜 묘사를 통해 BDNF 평가 대 한).

UCMS 프로토콜 내에서 몇 가지 중요 한 단계가 있다: (i)이 함께 하 고 별도 새 장 안에 모든 치료 그룹에서 쥐 보관 될 중요. 예를 들어 3 치료 그룹 (예를 들어, escitalopram, NHT, 그리고 염 분)은 그룹 2에서 2 쥐와 각 장에 나머지 그룹에서 1 마우스 있을 것입니다. 하이브리드 그룹 주택 주택 조건 및 하지는 치료 라기보다는 결과 underlain 했다 가능성을 저지 합니다. (2) 순진한 마우스 스트레스 쥐와 주택 이기 때문에 스트레스⁹⁰^,^,¹¹⁹¹²⁰ 스트레스 마우스에서 별도로 보관 될 해야 합니다, 따라서 수 방해 또는 감소 스트레스 조작. (iii) 이전 UCMS 프로토콜 그룹³²^,¹²¹; 주택 보다는 오히려 단일 주택 지시 우리는 후자의 제안이 단일 주택 쥐 및 쥐¹²²^,¹²³^,^,¹²⁴¹²⁵에 스트레스 더 민감성을 발생할 수 있습니다. (iv)는 UCMS 일정 해야 합니다 수 있도록 설계 되었습니다 부지런히 예측 (즉, 무작위 노출 각 스트레스 일주일에 한 번); 그러나, 일정 예측 보관으로 실험을 통해 수정 될 수 있습니다.

공개

저자는 공개 없다.

감사의 말

저자는 Gali Breuer 비디오 제작에 있는 그녀의 원조에 대 한 감사 하 고 싶습니다. 이 연구는 Psychobiology 이스라엘 (NIPI-208-16-17b)에 대 한 국립 연구소와 오픈 대학 재단에 의해 이스라엘 사역의 과학, 기술 및 공간 (보조금 번호 313552)에 의해 지원 되었다.

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
Heating lamp	Ikea	AA-19025-3
Heating pillow	Sachs	EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (.* g)
Standard rubber stopper, size 5	Ancare	#5.5R	To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5")	Ancare	OT-100	To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube			For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice	Envigo	Hsd:ICR (CD-1)

참고문헌

Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095(2003).
Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9(2011).
Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80(2009).
Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. , (2015).
Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

재인쇄 및 허가

JoVE'article의 텍스트 или 그림을 다시 사용하시려면 허가 살펴보기

허가 살펴보기

더 많은 기사 탐색

140 Anhedonia

This article has been published

Video Coming Soon

Keep me updated: