著者は、この作業を支援するスティヒティング ルカ Hemelaere、国際ソロプチミストを感謝したいです。

研究は、動物実験 (ECD 09/23 と 12/28 ECD) 倫理委員会で承認されました。商業のすべての詳細は、表の材料で見つけることが。
1. F98 GB ラット細胞モデル
<ol>
	<li>ダルベッコ改変イーグル培地、10% 血清、ペニシリン 1%、1% ストレプトマイシン、1 %l-グルタミン、0.1% アムホテリシン b を使用して単分子膜における、ATCC から得られる F98 GB 細胞の培養、CO2インキュベーター (5% CO2と 37 ° C) の場所します。</li>
	<li>フィッシャー F344 ラット (体重 170 g) の脳における神経膠腫細胞を接種します。<ol>
		<li>滅菌器具を使用し、常に滅菌手袋を着用します。</li>
		<li>(1 mL、29 G) インスリン注射器 74 mg/kg ケタミンと 11 mg/kg キシラジン intrapertioneally (IP) の混合物を注入することで、ラットを麻酔します。肢の逃避反射の応答の不在によって、anesthetization を確認してください。鼻と耳の注視点を用いた定位脳手術装置のラットを固定します。カルボマー目の場所は、麻酔下で目の乾燥を防ぐためゲルします。</li>
		<li>頭蓋骨の後ろに目の高さからラットを剃るし、ポビドン ヨードで皮膚を消毒します。</li>
		<li>2 cm の正中頭皮切開孔を介して頭蓋骨を公開し、右前頭部の半球の前に横 1 mm 穴 (ダイヤモンド ドリル) 2 mm 前後、2.5 mm になります。</li>
		<li>改良導かれたインスリンの針 (29 G) を挿入し、5 μ L 細胞懸濁液 (20,000 F98 GB 細胞) を 3 mm, マイクロシリンジ ポンプのコント ローラーを使用している深い注入 (設定: (I50) を注入、レート 1 nL/秒 (001 SDN))。</li>
		<li>注射器をゆっくりと引き出すし、骨ワックスで切開を閉じる。皮膚を縫合し、ポビドン ヨードで消毒します。</li>
		<li>赤いランプを使用して動物の手術後の体の温度を安定させます。それは胸骨の横臥を維持するために十分な意識を取り戻したまでラットの目覚めを監視します。動物は他の動物を完全に回復するまでの会社には返されません。(12 h 通常ダーク/ライト サイクル、20-24 ° C、相対湿度 40-70%) の環境が管理された条件の下ですべての動物を食糧および水の自由に追いつきます。自分の体重、食べ物、水の摂取量、活動と通常の動作を監視することによって動物を密接に従うことを確認してください。20% の体重減少が観察される場合、または通常の動作が大幅に (例えば、グルーミングの欠如) 劣化 (160 mg/kg) 動物の安楽死ペントバルビ タール ナトリウムの致死量を使用します。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 腫瘍の成長の確認
注: は、腫瘍成長 8 日後接種 T2 強調 MRI、ダイナミック造影 MRI (バン) と造影 T1 強調 MRI を使用して評価します。腫瘍が 2.5 mm3× 2.5 × 2.5 のサイズに達したら、療法のラットを選択します。
<ol>
	<li>最初に、30 G の針を外側尾静脈、静脈内 60 cm の長い管に接続します。(0.3 L/分) を酸素と混合 2% イソフルランと鼻の円錐形をラットを麻酔します。ラットは肢の逃避反射に応答しない場合は、anesthetization を確認してください。温水毛布でラットをカバーし、MRI のベッドにそれらを置きます。乾燥を防ぐため、カルボマーのアイジェルを使用します。</li>
	<li>固定ラット脳表面コイルのホルダーのベッドを配置し、72 mm ラット全身送信機コイルのベッドを配置します。</li>
	<li>腫瘍の成長を評価するため T2 強調スピンエコー スキャンに続いてローカライザー スキャンを実行します。T2 MRI シーケンスの詳細: TA 9 分 45 秒、4 平均スライス厚さ 600 μ m 109 μ m 等方性面内分解能 TR ・ TE 3661/37.1 ms。</li>
	<li>T2 強調買収に腫瘍が確認された場合は注入 (MRI 造影剤; 0.4 mL/kg) に静脈内に配置されたチューブのガドリニウム含有造影剤 30 s バン集録の開始後。高速ローアングル ショット (フラッシュ) シーケンスを単一のスライス (1 mm スライス厚) でを使用して 12 分中にバンを取得します。(312 μ2) の面内空間分解能と時間分解能 1.34 を使用 s。</li>
	<li>イメージ シーケンスの分析ツールを使用して、時間をかけて信号強度をプロットするが疑われる腫瘍領域内利益 (率 ROI) の領域を選択します。その後、神経膠芽腫 (図 3) の存在を確認する結果の DCE 曲線の形状を分析します。</li>
	<li>最後に、造影 T1 強調スピン エコー シーケンスを取得します。T1 MRI シーケンスの詳細: TR ・ TE 1539/9.7 ms、117 μ m の等方性面内の解像度、スライス厚 600 μ m、3 平均、TA 4 分 15 s. 典型的な造影 T1 強調 MR 画像は図 2に示します。</li>
	<li>完全意識が回復するまで、T1 強調シーケンスをファイナライズしたあとの動物が連続的な監督の下でに目覚めできます。</li>
</ol>
3. ターゲット ボリューム選択マルチモダリティ イメージング
注: MRI ガイド下の 3 D を実行できなければ F98 GB ラットの等角の照射はペット ガイド部分のボリュームを高める、実行しなくても、モダリティの画像 3 とモデルします。まず、ラジオト レーサーを注入し、MRI を実行後、静的ペット獲得・ CT. 計画治療を行うトレーサー取り込み中
<ol>
	<li>動物の鼻の円錐形を用いた酸素 (0.3 L/分) と混合 2% イソフルランの麻酔します。ラットは肢の逃避反射に応答しない場合は、anesthetization を確認してください。麻酔中の乾燥を防ぐため、カルボマーのアイジェルを使用します。</li>
	<li>尾静脈にカテーテル (26 G) を挿入し、200 μ L の生理食塩水に溶解した 37 ペット MBq の放射性トレーサーの挿入を有効にします。それぞれ18F FET または18F ラ FAZA、30 分ペット取得前に、2 h のいずれかを挿入します。</li>
	<li>15 分ペット獲得前に、のカテーテルを用いた尾静脈内 MRI 造影剤 (0.4 mL/kg) を静脈内注入します。</li>
	<li>集学的治療ベッドを作った社内にラットを配置し、画像とマイクロ照射 (図 1) の間に固定位置を保持する、フックとループのファスナーを使用してセキュリティで保護されました。</li>
	<li>頭蓋骨の右側の下におよび、上 3 つの集学的マーカー (水で満たされた毛細血管) を修正します。MRI スキャナーの動物のホルダーに、集学的治療ベッド上に固定されて、ラットを置きラット脳表面コイルを修正 72 mm ラット全身送信機コイルにこのセットアップを配置します。造影 T1 強調スピンエコー法並びに続いてローカライザー スキャンを実行します。</li>
	<li>18F FET または18F ラ FAZA ペット集録を実行する動物を輸送します。リスト モードで 30 分静的 PET スキャンを取得します。スキャンをする必要があります18F ラ FAZA 投与後18F FET の注入後または 2 h どちらか 30 分を取得します。</li></ol>200 × 200 × 64 マトリクスに 60 イテレーション、ボクセル サイズは 0.5 × 0.5 × 1.157 mm を使用して 2 D の最大尤度の期待最大化 (MLEM) アルゴリズムによってすべての PET スキャンを再構築します。
	<li>マイクロ照射の 4 軸ロボット位置決めテーブルの上にセキュリティで保護されたプラスチック製のホルダーに、集学的治療ベッド上に固定されて、動物を配置します。1 mm、20 × 20 cm (1,024 × 1,024 ピクセル) 非晶質 Si フラット パネル検出器のアルミ フィルターを用いた高分解能治療計画 CT スキャンを実行します。再構成の等方性ボクセル サイズは 0.2 mm. の CT 画像は管電圧を修正し、管電流を 70 kV と 0.4 mA、それぞれ。360 予測 360 ° 以上の合計を取得します。</li>

4. RT 治療計画
<ol>
	<li>前臨床治療計画治療計画システム (PCTPS) を使用します。計画の CT を PCTPS にインポートし、手動でこの CT 画像を 3 つの異なる組織クラスに分割: 骨、軟部組織と空気。このマニュアルでのセグメンテーションが基づいて計画 ct 3 つの異なるグレー値のしきい値を定義します。脳に空気が存在しないと、頭蓋骨、骨の厚さはゼロではないように、これらの手動で選択したグレー値のしきい値を選択必要があります。これらのしきい値を定義すると、材料の密度は、骨、軟部組織と空気 (図 4) の PCTPS によって割り当てられます。</li>
	<li>MRI のガイダンスが必要な場合にのみ MRI スキャンを読み込み、共同計画 ct、PCTPS を使用して登録します。<ol>
		<li>剛体変換 (3 つの並進と 3 回転)、集学的マーカーと頭蓋骨を使用します。CT で頭蓋骨の高められた信号強度を MRI 上黒信号を重ねること、によって正確な融合をすることができます (図 5) を達成。</li>
		<li>T1 強調 MRI のコントラストを向上させる腫瘍の中心に照射対象を選択、図 6と図 7を参照してください。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>ペットの追加情報を含める必要があります、医学画像の定量化ソフトウェア (BIQS) を使用して CT/MRI/ペット共同登録を含めます。<ol>
		<li>PET ・ MRI 画像の融合 (図 8) を達成するために、BIQS で輪郭を描くツールを使用します。共同登録後 BIQS (図 9) 増加のペット トレーサー代謝の中心でターゲットを選択し、次の変換を使用して PCTPS に手動で座標を入力: X → X、Y → Z、Z → Y。</li>
		<li>処方量、円弧、円弧の位置、円弧、およびコリメータ サイズ (図 10) の回転範囲の数を選択します。</li>
		<li>MRI ガイド下の RT では、次の設定を使用して: 処方線量 20 Gy、3 円弧ソファ 120 ° の円弧回転-45 °、0 °、45 ° の角度とコリメータ サイズ 5 × 5 mm の位置します。</li>
		<li>ペット MRI ガイド下の RT では、次の設定を使用して: 20 Gy 3 非同一平面上の円弧と 1 x 1 mm コリメーターを使用してサブのボリュームを高めるため 3 円弧と 5 × 5 mm コリメータおよび余分な 5 Gy を使用しての処方量。ソファ (-45 °、0 °、45 °) の位置を変えながらすべてのアークの 120 ° の回転を選択します。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>動物と、PCTPS を使用してターゲットに所定の線量を提供するビームの配信パラメーター内の線量分布を計算します。実際の照射前にアーク回転照射中に衝突を防ぐために異なるソファ位置をテストします。</li>
	<li>実際の照射は 0.15 mm の銅フィルターを選択、220 x 線電圧を設定 kV 設定 x 線電流 13 mA、および位置ガントリ上右のコリメータを。マイクロ管、PCTPS から適切なビームの配信パラメーターを転送することによって、RT を実行します。</li>
	<li>これらの手順の中に連続イソフルラン麻酔下ラットに保管されて (2% イソフルラン、酸素と混合 0.3 L/分)。完全な意識が回復するまで、最後のアークの実行、次の動物が連続的な監督下に目覚めることができます。</li>
</ol>
5 線量容積ヒストグラム (生かさ)
注: 腫瘍ターゲット ・ ボリュームと周囲の正常な脳組織に配信される実際の線量を比較、生かさを計算します。
<ol>
	<li>平均、最大、および最小線量 (図 11) を計算する造影 MR の T1 強調画像で、ボリュームの金利 (VOI) 腫瘍と正常脳の周りを描画します。</li>
	<li>最大の代理として意味があり、腫瘍と正常脳組織の容積を最小量は、D の2、D50、および D90を計算します。D は x の受けた線量の略、ボリュームの %、添字で表され、結果の DVH から派生することができます。</li>
</ol>
6. TMZ と偽化学療法
<ol>
	<li>膠芽腫の患者さんの治療を模倣するには、29 mg/kg 照射24,の日から 5 日間、一日一回 25% ジメチルスルホキシド (DMSO) を生理食塩水に溶解した TMZ の IP 注射を用いた併用化学療法を管理します。25. 使用 1 mL、29 G インスリン注射器注入を管理します。</li>
	<li>コントロール グループの TMZ なしステップ 6.1 からの注入を管理します。</li>
</ol>

<ol>
	<li>Stupp, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Promising+survival+for+patients+with+newly+diagnosed+glioblastoma+multiforme+treated+with+concomitant+radiation+plus+temozolomide+followed+by+adjuvant+temozolomide.">Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide.</a> J Clin Oncol. 20 (5), 1375-1382 (2002).</li><li>Dhermain, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Radiotherapy+of+high-grade+gliomas:+current+standards+and+new+concepts,+innovations+in+imaging+and+radiotherapy,+and+new+therapeutic+approaches.">Radiotherapy of high-grade gliomas: current standards and new concepts, innovations in imaging and radiotherapy, and new therapeutic approaches.</a> Chin J Cancer. 33 (1), 16-24 (2014).</li><li>Ahmed, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Malignant+gliomas:+current+perspectives+in+diagnosis,+treatment,+and+early+response+assessment+using+advanced+quantitative+imaging+methods.">Malignant gliomas: current perspectives in diagnosis, treatment, and early response assessment using advanced quantitative imaging methods.</a> Cancer Manag Res. 6, 149-170 (2014).</li><li>Verhaegen, F., Granton, P., Tryggestad, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Small+animal+radiotherapy+research+platforms.">Small animal radiotherapy research platforms.</a> Phys Med Biol. 56 (12), R55-R83 (2011).</li><li>Kinsella, T. J., Vielhuber, K. A., Kunugi, K. A., Schupp, J., Davis, T. W., Sands, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preclinical+toxicity+and+efficacy+study+of+a+14-day+schedule+of+oral+5-iodo-2-pyrimidinone-2-deoxyribose+as+a+prodrug+for+5-iodo-2-deoxyuridine+radiosensitization+in+U251+human+glioblastoma+xenografts.">Preclinical toxicity and efficacy study of a 14-day schedule of oral 5-iodo-2-pyrimidinone-2-deoxyribose as a prodrug for 5-iodo-2-deoxyuridine radiosensitization in U251 human glioblastoma xenografts.</a> Clin Cancer Res. 6 (4), 1468-1475 (2000).</li><li>Vellimana, A. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Combination+of+paclitaxel+thermal+gel+depot+with+temozolomide+and+radiotherapy+significantly+prolongs+survival+in+an+experimental+rodent+glioma+model.">Combination of paclitaxel thermal gel depot with temozolomide and radiotherapy significantly prolongs survival in an experimental rodent glioma model.</a> J Neurooncol. 111 (3), 229-236 (2012).</li><li>Kioi, M., Vogel, H., Schultz, G., Hoffman, R. M., Harsh, G. R., Brown, J. 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C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+integrated+method+for+reproducible+and+accurate+image-guided+stereotactic+cranial+irradiation+of+brain+tumors+using+the+small+animal+radiation+research+platform.">An integrated method for reproducible and accurate image-guided stereotactic cranial irradiation of brain tumors using the small animal radiation research platform.</a> Transl Oncol. 5 (4), 230-237 (2012).</li><li>Grosu, A. -. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Implications+of+IMT-SPECT+for+postoperative+radiotherapy+planning+in+patients+with+gliomas.">Implications of IMT-SPECT for postoperative radiotherapy planning in patients with gliomas.</a> Int J Radiat Oncol Biol Phys. 54 (3), 842-854 (2002).</li><li>Butterworth, K. T., Prise, K. 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L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=First+experience+with+I-123-alpha-methyl-tyrosine+SPECT+in+the+3-D+radiation+treatment+planning+of+brain+gliomas.">First experience with I-123-alpha-methyl-tyrosine SPECT in the 3-D radiation treatment planning of brain gliomas.</a> Int J Radiat Oncol Biol Phys. 47 (2), 517-526 (2000).</li><li>Ling, C. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Towards+multidimensional+radiotherapy+(MD-CRT):biological+imaging+and+biological+conformality.">Towards multidimensional radiotherapy (MD-CRT):biological imaging and biological conformality.</a> Int J Radiat Oncol Biol Phys. 47 (3), 551-560 (2000).</li><li>Wahl, R. L., Jacene, H., Kasamon, Y., Lodge, M. 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著者がある利益相反を開示するには

ラット脳における神経膠芽腫腫瘍ターゲットの正確な照射を実現するには、マイクロ照射器のオンボード CT ガイドは十分でした。脳腫瘍は、コントラスト強調される場合でもほとんどが不足している軟部組織コントラストが原因で表示。そのため、MRI はより正確な照射を許可する含まれる必要があります。7 T システムでできたマイクロ照射による CT シーケンシャル氏獲得を使用して脳のコントラストを向上させる腫瘍組織への線量をターゲットし、計画 ct 線量計画を計算これは PCTPS17を使用してイメージの融合と線量計算後可能でした。しかし、MRI はこのプロトコルで訂正がない幾何学的な歪みになりやすい心に保管されるべきです。さらに、体の他の部分にこの照射プロトコルを変換する前にさらなる研究が必要です。低 kV エネルギー光子の使用による正確な組織細分化の重要性を検討してください。組織の 3 つのクラスに分割は、ラット脳に不十分になる可能性がありますより多くの組織クラス正確な線量計算を提供するためにラットの胸部または腹部領域で示される必要があります。運動を避けるためには、さまざまなイメージング システム間で転送を行った (図 1) 頭部の動きを最小にする集学的治療ベッドの使用します。しかし、他の身体部分、胸部または腹部領域にこの議定書を適用するとき、付加的な努力は必要です。呼吸運動や腸の通過によって影響を受ける臓器の特に小さい動物照射はまだ困難です。
ペット ガイド部分のボリュームを高める定款は、労働集約的なプロトコルにもかかわらず、可能であることも示されました。核イメージング、ペットなどの利点は、代謝の高いアクティブまたは耐放射線腫瘍部をターゲットを可能にする腫瘍の中で不均一性をイメージする能力です。具体的にはそれぞれ18F FET ペットまたは18F ラ FAZA ペットを用いた腫瘍の最も生物学的にアクティブなまたは最も低酸素領域を対象とした用量を増加することができました。プロトコルの重要なステップは、画像の共同登録です。現在、ソフトウェアが自動的に共同登録前臨床 MRI や PET 画像と CT 十分に高い精度と再現性を持つことはありません。一般に、神経腫瘍でペット トレーサーは登録プロセスを複雑にする正常な脳で低吸収を示します。(CT、MRI、PET) 3 つのイメージング様式の融合は、簡単に複数の画像形式を組み合わせるに開発されている現在、PCTPS ではなく、BIQS を優先しました。さらに、BIQS は、剛体に一致するよりスマート ツールをされています。また、主要なヘルプ、異なるイメージング買収の間動物の動きを防止するマルチモダリティ ベッドの使用です。しかし、マニュアルの共同登録は時間がかかる、動物の麻酔の時間が長くなります。画像登録が達成されればは、BIQS から、PCTPS に座標をエクスポート ターゲットの座標を簡単に変換を適用することによって可能だった。
(生物) 腫瘍体積を正確にターゲットに重要それではない: 周囲の正常な脳組織の温存も考慮する必要があります。後者は頻繁に現在の放射線治療の動物実験で放置、モデルにも臨床的に関連する非常に重要です。これは、複数の非同一平面上の円弧を適用することによって達成されました。私たちの知る限り、小動物に複数のアーク頭蓋照射決して前に応用だった。ビームの使用に関してこの方法は、臨床画像誘導等角 RT との類似を閉じるし、アーク処理の使用のために、正常組織はそれのほんの一部のみを受信しながらにターゲットで処方量最終的に受け取るのです。など、最初のステップは臨床及び非臨床の RT 技術17の間のギャップを最小限に抑えるために行われます。このマイクロ照射の制限は、ガントリー回転が 120 ° に限定されることです。腫瘍ターゲットの周囲正常脳組織の温存が増しアーク回転ソファの位置の変化とを組み合わせること。
この方法は放射線治療について生物学的画像モダリティのインクルー ジョンに向けた重要なステップです。ただし、新しい開発は臨床アプリケーションの数字 (DPBN) が前臨床画像の融合を簡素化して線量絵画を組み込むことを必要です。現在マイクロ照射器を使用して、我々 はサブボリュームを高める; を適用することが、今しかし、DPBN は、まだ、線量計算、ガントリー回転、コリメータ設計の制限のためことはできません。最後に、開発のコンパクト空間分解能は有望な26とこれらのデバイス可能性がありますペット ・小動物の放射線のプラットフォームに統合する非常にエレガントな解決策を提供を提供する臨床 PET スキャナーです。
結合された MRI とペット ガイド照射膠芽腫に対する新しい治療の今後の研究、ラットの神経膠芽腫の化学療法のこのモデルの適用可能性を示しました。さらに、ペット ガイド部分のボリュームを高めるアプリケーションは小動物癌モデルの放射線治療計画で、BTV の定款への第一歩です。

悪性グリオーマは、現在の治療法にもかかわらず 1 年間の生存期間の中央値で大人で最も一般的なと最も積極的な悪性脳腫瘍です。標準治療では、結合外部ビーム放射線療法 (RT) が続く最大の外科的切除とテモゾロミド (TMZ) メンテナンス TMZ1,2,3に続いてを含まれています。導入以来 TMZ よりも 15 年前今、大幅に改善されていないこれらの腫瘍の治療に。したがって、新しい治療戦略の実施が急務で、小動物癌療法モデル (大抵マウス、ラット) で最初に調べる必要があります。腫瘍軸受け齧歯動物モデルは、新しい、複雑な放射のプロトコル、おそらく放射線応答を評価したりラジオ保護エージェントを調査する他 (新) 処理剤併用の有効性を調査する使用できます。臨床放射線研究の主な利点は、齧歯動物の短い寿命のための迅速なデータ収率で生じる大規模なコホートを用いた制御実験条件下で動作する機能です。臨床所見は、現在練習4でよりもより速くより効率的な方法で臨床試験に変換する必要があります。
最後の十年の小さな動物の放射線実験は固定放射線源5,6,7,例えば, 137を使用して達成されて通常ある Cs、 60Co、同位体、またはリニアアクセラレータ MV x 線6,8,9,,10111 つ放射を適用する人間の臨床使用のためのもの。ただし、これらのデバイスでは、小動物12に必要なサブミリ精度は到達しません。さらに、MV x 線特性を持っている小さな目標を照射には不向きなど動物順程度梁の助走区間における空気組織界面線量蓄積サイズ4,6 ,8,9,10,11。後者それは周囲の正常な脳組織4,8,9,10,11を温存しながら腫瘍に均一な線量を提供する非常に困難です。したがって、どの程度現在の動物研究はまだ、モダンな RT 練習12に関連することは明らかです。この点で、最近開発された三次元 (3 D) 正角小動物マイクロ-効果反射が高度な 3 D 画像誘導 RT 技術、強度変調放射線治療 (IMRT) などの技術のギャップを埋めることを約束または人間で現在小動物照射4,13等角の円弧。これらのプラットフォームを作る鋭い penumbras を取得し、線量の蓄積を回避する kilovoltage (kV) x 線源の使用。これらのプラットフォームは、コンピューター制御における位置決め、kV 動物イメージング、放射線治療、様々 な角度放射線ビームを形成するコリメート システムから放射線配信を許可するように回転ガントリー アセンブリ用 x 線源4. 2011 年ゲント大学 (図 1) の臨床画像研究室でマイクロ照射器を設置。このシステムは現代人間の放射線治療の練習に似ています、さまざまな放射線療法、複雑な放射スキームのための画像誘導のサブ目標ブースト研究との相乗効果などの臨床実験。
治療計画これらのマイクロ効果反射には、CT、人間計画システム14,15に相当するに基づいています。Ct、治療中に使用される同じ kV の x 線管との組み合わせで搭載の x 線検出器が使用されます。正確な動物の位置決めは、セグメンテーションの個々 の放射線量計算に必要な情報を提供するいますと、ct が使用されます。ただし、CT で軟部組織コントラストの低いため悪性グリオーマなどの小動物の脳のイメージング、腫瘍は簡単に線引きできません。マルチモダリティ イメージング定款、正確なターゲット ボリュームの描写が必要です。MRI は CT と比較して、大幅に優れた軟部組織コントラストを提供します。これは、ため、ターゲット ボリューム上に示すように病変部に照射し、周囲の組織を防止する支援の多くに良い描写になります病変境界を視覚化する簡単図 24、 16。追加の利点は、非電離放射線、電離放射線を使用している CT とは異なり、MRI を使用です。MRI の主要な不利な点は比較的長い獲得の時間そして高い運用コストです。氏 LINACS の最近の開発でも、この分野で進展しているが必要な電子密度情報は提供されません、MRI スキャンは、線量計算には使用できませんに注意することが重要です。など、複合 CT/MRI データセットは、(mri ボリューム) をターゲットおよび線量計算 (CT ベースの電子密度) のために必要な情報の両方を含む、悪性神経膠腫の照射を計画に適した方法です。
小動物照射と臨床ルーチン間のギャップを減らすには、MRI 明確にする必要があります-照射、マイクロの仕事の流れに統合する MRI と CT はこれまで簡単で正しい登録を必要とします。本稿は MRI ガイド下 3 D 等角照射ラットにおける神経膠芽腫は、説明、F98 のため私たちのプロトコルでされている最近17出版。
マイクロ照射のワークフローでは CT や MRI を取り入れた小動物照射研究で明確な一歩ですが、これらの解剖学的イメージング技術はターゲット ・ ボリュームの完全な定義を常に許可しています。CT や MRI で脳の病理学的変化は、高められた水コンテンツ (浮腫) と血液脳関門や造影剤の漏出によって特徴付けられます。ただし、コントラスト強調と T2 強調 MRI 上の超強烈な領域は常に腫瘍の浸潤範囲を正確に測定。腫瘍細胞は、コントラストを向上させる12の余白をはるかに超えて検出されています。また、これらの技術のどれもは、治療抵抗性、再発の可能性があります腫瘍の中で最も積極的な部分を識別できます。したがって、分子イメージング技術のペットが RT の付加価値を持っているようなからの追加情報対象ボリューム定義と生物学的経路体内12,18を可視化するこれらの技術を有効にするため 19。
2000 年に陵らは、解剖学的および機能的なイメージングを彼らは何と呼ばれる多次元の等角の放射線療法20につながる放射線治療ワークフローに統合することにより生物学的ターゲット ・ ボリューム (BTV) の概念を導入しました。これは、たとえば PET 画像を使用してターゲット地域に不均一線量を提供することをターゲットに線量を向上する可能性を作成します。最も広く腫瘍ステージング用ペット トレーサーを使用し、治療を監視するための応答がフッ素 18 (18F) 標識フルオロデオキシグル コース (FDG) グルコース代謝21を可視化します。頭頸部癌、前研究は18F-FDG の使用が実際腫瘍体積のより良い推定値につながったことが CT と MRI の22と比較して、病理標本によって定義されているに示しています。原発性脳腫瘍で腫瘍の FDG が正常脳、最近18F fluoroetthyltyrosine 11C-メチオニンなどのアミノ酸から非常に強力なバック グラウンド信号 (FET) のために便利、GTV について検討しました。アミノ酸 PET や MRI を用いた GTVs23の頻繁にマーク付きの違いを描写。ただし、この発見の意味の調査の前向き試験はまだ行われていません。本研究では、アミノ酸トレーサー 18F FET と低酸素トレーサー 18F-fluoroazomycin-シタラビン (18F ラ FAZA) を選択しました。18F FET と18F ラ FAZA 選ばれた増加のアミノ酸取り込みの GB 腫瘍増殖率と相関が強いため低酸素症ペット トレーサーの通風管 (化学療法) 放射線治療18への抵抗と相関しているに対し,23. ラット F98 GB 腫瘍のペット定義の部品に追加の線量を与えることによって最適化されたサブのボリュームを高めるマイクロ照射器を使用しています。

<table><tbody><tr><td>&lt;strong&gt;GB RAT model&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>F98 Glioblastoma cell line</td><td>ATCC</td><td>CRL-2397</td><td></td></tr><tr><td>Fischer F344/Ico crl Rats</td><td>Charles River</td><td>N/A</td><td>http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/fischer-344-rat</td></tr><tr><td>Micropump system</td><td>World Precision Instruments</td><td>UMP3</td><td>Micro 4: https://www.wpiinc.com/products/top-products/make-selection-ump3-ultramicropump/#tabs-1</td></tr><tr><td>Stereotactic frame</td><td>Kopf</td><td>902</td><td>Model 902 Dual Small Animal Stereotaxic frame</td></tr><tr><td>diamant drill</td><td>Velleman</td><td>VTHD02</td><td>https://www.velleman.eu/products/view/?id=370450</td></tr><tr><td>Bone wax</td><td>Aesculap</td><td>1029754</td><td>https://www.aesculapusa.com/products/wound-closure/hemostatic-bone-wax</td></tr><tr><td>Insulin syringe Microfine</td><td>Beckton-Dickinson</td><td>320924</td><td>1 mL, 29G</td></tr><tr><td>InfraPhil IR lamp</td><td>Philips</td><td>HP3616/01</td><td></td></tr><tr><td>Ethilon</td><td>Ethicon</td><td>662G/662H</td><td>FS-2, 4-0, 3/8, 19 mm</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Cell culture&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>DMEM</td><td>Invitrogen</td><td>14040-091</td><td></td></tr><tr><td>Penicilline-streptomycine</td><td>Invitrogen</td><td>15140-148</td><td></td></tr><tr><td>L-glutamine</td><td>Invitrogen</td><td>25030-032</td><td></td></tr><tr><td>Fungizone</td><td>Invitrogen</td><td>15290-018</td><td></td></tr><tr><td>Trypsin-EDTA</td><td>Invitrogen</td><td>25300-062</td><td></td></tr><tr><td>PBS</td><td>Invitrogen</td><td>14040-224</td><td></td></tr><tr><td>Falcons</td><td>Thermo Scientific</td><td>178883</td><td>175 cm&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt; nunclon surface, disposables for cell culture with filter caps</td></tr><tr><td>Cell freezing medium</td><td>Sigma-aldrich</td><td>C6164</td><td>Cell Freezing Medium-DMSO, sterile-filtered, suitable for cell culture, endotoxin tested</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Animal irradiation&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Micro-irradiator</td><td>X-strahl</td><td>SARRP</td><td></td></tr><tr><td>software for irradiation</td><td>X-strahl</td><td>MuriPlan</td><td>pre-clinical treatment planning system (PCTPS), version 2.0.5.</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Small animal PET&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>microPET system possibility 1</td><td>Molecubes</td><td>B-Cube</td><td>http://www.molecubes.com/b-cube/</td></tr><tr><td>microPET system possibility 2</td><td>TriFoil Imaging, Northridge CA</td><td>FLEX Triumph II</td><td>http://www.trifoilimaging.com</td></tr><tr><td>PET tracers</td><td>In-house made</td><td></td><td>18F-FDG, 18F-FET, 18F-FAZA, 18F-Choline</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Small animal MRI&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>microMRI system</td><td>Bruker Biospin</td><td>Pharmascan 70/16</td><td>https://www.bruker.com/products/mr/preclinical-mri/pharmascan/overview.html</td></tr><tr><td>Dotarem contrast agent</td><td>Guerbet</td><td></td><td>MRI contrast agent, Dotarem 0,5 mmol/ml</td></tr><tr><td>rat whole body transmitter coil</td><td>Rapid Biomedical</td><td>V-HLS-070</td><td></td></tr><tr><td>rat brain surface coil</td><td>Rapid Biomedical</td><td>P-H02LE-070</td><td></td></tr><tr><td>Water-based heating unit</td><td>Bruker Biospin</td><td>MT0125</td><td></td></tr><tr><td>30 G Needle for IV injection</td><td>Beckton-Dickinson</td><td>305128</td><td>30 G</td></tr><tr><td>PE 10 tubing (60 cm/injection)</td><td>Instech laboratories, Inc</td><td>BTPE-10</td><td>BTPE-10, polyethylene tubing 0.011 x .024 in (0.28 x 60 mm), non sterile, 30 m (98 ft) spool, Instech laboratories, Inc Plymouth meeting PA USA- (800) 443-4227- http://www.instechlabs.com</td></tr><tr><td>non-heparinised micro haematocrit capillaries</td><td>GMBH</td><td>7493 21</td><td>these capillaries are filled with water to create markers visible on MRI and CT</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Consumables&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>isoflurane: Isoflo</td><td>Zoetis</td><td>B506</td><td>Anaesthesia</td></tr><tr><td>ketamine: Ketamidor</td><td>Ecuphar</td><td></td><td>Anaesthesia</td></tr><tr><td>xylazine: Sedaxyl</td><td>Codifar NV</td><td></td><td>Anaesthesia</td></tr><tr><td>catheter</td><td>Terumo</td><td>Versatus-W</td><td>26G</td></tr><tr><td>Temozolomide</td><td>Sigma-aldrich</td><td>T2577-100MG</td><td>chemotherapy</td></tr><tr><td>DMSO</td><td>Sigma-aldrich</td><td>276855-100ML</td><td></td></tr><tr><td>Insulin syringe Microfine</td><td>Beckton-Dickinson</td><td>320924</td><td>1 mL, 29G</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Image analysis&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PMOD software</td><td>PMOD technologies LLC</td><td>PFUS (fusion tool)</td><td>biomedical image quantification software (BIQS), version 3.405, https://www.pmod.com/web/?portfolio=22-image-processing-pfus</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Name&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Company&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Catalog Number&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;Comments&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;Anesthesia-equipment&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Anesthetic movabe unit</td><td>ASA LTD</td><td>ASA 0039</td><td>ASA LTD, 5 valley road, Keighley, BD21 4LZ</td></tr><tr><td>Oxygen generator</td><td>Veterinary technics Int.</td><td>7F-3</td><td>BDO-Medipass, Ijmuiden</td></tr></tbody></table>

pet and mri guided irradiation of a glioblastoma rat model using a micro-irradiator

何十年も、小動物の放射線研究主用いてかなり原油実験組み立て能力なしの単純な単一ビーム技術を適用特定またはよく線引き腫瘍体積を対象とします。放射線の配信は、固定放射線源またはメガボルトコーンビーム (MV) x 線の生産の直線加速装置を使用して達成されました。これらのデバイスが小動物に必要なサブミリ精度を達成することができます。さらに、高用量は、健全な周囲組織障害応答評価に配信されます。、小動物実験と人間の間の翻訳を向上させるため、私たちの目標は、ラット モデルにおけるひと膠芽腫の治療を模倣するでした。臨床設定でより正確な照射を有効にするには、最近では、高精度画像誘導小動物放射線研究プラットフォームは開発されました。人間の計画システムと同様に、これらのマイクロ効果反射の計画治療はコンピューター断層撮影 (CT) に基づいています。CT 上低軟部組織コントラストを脳など、特定の組織内のターゲットをローカライズするのには非常に困難になります。したがって、優れた軟部組織コントラスト CT と比較して、磁気共鳴イメージング (MRI) を組み込むと、照射対象のより正確な描写が可能になります。最後は、ポジトロン断層法 (PET) など 10 年間も生体イメージングは放射線療法治療について関心を得た。ペットは、例えば、グルコース消費、アミノ酸の輸送、または低酸素症、腫瘍の存在の可視化を実現。 にします。高い線量と腫瘍のそれらの高い増殖または抵抗性部分をターゲット生存延長効果を与えることができます。この仮説は、生物学的腫瘍体積 (BTV)、従来の総ターゲット ・ ボリューム (GTV) ほか、臨床ターゲット ・ ボリューム (CTV) と計画されたターゲット ・ ボリューム (PTV) の導入につながった。
ゲント大学の臨床のイメージング研究室でマイクロ照射、小動物、ペット、7 T 小動物の MRI があります。目標は、MRI ガイド下照射、ペット ガイド副ボリュームを神経膠芽腫のラットモデルにおける強化を組み込むことだった。

前臨床モデルで膠芽腫の照射のため人間の治療の方法論を模倣するには、MRI 誘導放射線治療を含めることが必要でした。PCTPS および造影 T1 強調 MRI17地域をターゲットと複数の等角非同一平面上円弧を持つラット F98 膠芽腫を照射することができましたマイクロ照射インターフェイスを使用します。マルチモダリティ ベッドとの組み合わせで剛体変換された MRI 企画 CT. 間画像登録用照射のアイソ センターは腫瘍の造影 T1 強調 MRI (図 7) 地域のセンターに選ばれました。
線量分布とターゲット ・ ボリュームの正常な脳組織ボリュームの平均、最小と最大線量の累積生かさ 5 つの異なる動物 (図 12) を求めた。臨床照射プロトコルと最適な線量分布の類似性に基づいて、3 つの非同一平面上のアークを使用して線量計画が選ばれました。後者を適用する、ターゲット ・ ボリュームの 90% は17正常脳組織への線量を最小限に抑えながら目的の線量を受け取った。
F98 ラットモデル膠芽腫の MRI ガイド下照射の有効性を確認した後サブ ボリュームの PET ベースを RT を計画するための前臨床のワークフローの強化を組み込むことを試みた。MRI、PET、最初の実行が 3 の画像診断装置を結合することができました、社内製マルチモダリティ ベッド (図 1) のラット中の CT を固定する最後に。これらの様式の共同登録は、堅い一致する (図 8) のより多くのツールを有効にする、BIQS を使用しました。単純な変換を適用すると、両方 MR ベースし、PET 系アイソ センター (図 9) は、PCTPS に転送する可能性があります。図 13MRI と PET ベース アイソ センター、PCTPS の線量計算の後照射の両方が表示されます。コントラストを向上させるボリューム全体を照射する我々 は 5 × 5 のコリメーターを選択および 3 円弧回転 120 ° の。18F FET ペットに識別される最も代謝活性腫瘍パーツまたは18F ラ FAZA ペットにされて最も低酸素の腫瘍部分を高める、5 Gy の線量は選択して直径 1 mm のコリメータを使用して配信します。また、120 ° 回転 3 の円弧が適用されます。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig1.jpg"> 
図 1: マイクロ照射 kV の x 線管、回転ガントリー、コンピューター制御のロボット ステージ、形状、ビームにコリメート システム、フラット パネル CT 検出器の統合します。動物は計画 CT、画像融合.を容易に続いて MRI スキャンなど、複数のイメージング買収の間の動きを防ぐために 4 mm 厚 PVC マルチモダリティ ベッドの上に配置します。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig2.jpg"> 
図 2: 神経膠芽腫確認します。T1 強調像、T2 強調 MRI や F98 GB ラットの DCE MRI。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig3.jpg"> 
図 3: DCE 曲線。イメージ シーケンスの分析ツールを使用して、投資収益率を選択できる DCE MRI スキャンで時間をかけて信号強度をプロットします。その後、最終的な DCE 曲線形状の解析は膠芽腫の存在を確認することができます。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig4.jpg"> 
図 4: ct 画像から抽出します。CT に基づく領域分割は、肺組織、脂肪組織、骨や他の組織イメージ内から空気を正確に区別するためにしきい値の数を手動で定義することによって行われます。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig5.jpg"> 
図 5: MRI CT 融合。CT で頭蓋骨の高められた信号強度を MRI 上黒信号を重ねること、によって正確な融合を実現できます。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig5large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig6.jpg"> 
図 6: コーンビーム CT.腫瘍は CT、腫瘍の中心部にアイソ センターを選択することは不可能に表示されません。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig6large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig7.jpg"> 
図 7: 造影 T1 強調 MRI 。造影 T1 強調 MRI は明らかにラット F98 脳腫瘍を可視化します。コントラスト強調の中心は、RT 計画のアイソ センターとして選択されます。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig7large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig8.jpg"> 
図 8: MRI ペット融合。BIQS で輪郭のツールを使用して、PET ・ MRI 画像の融合を実現します。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig8large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig9.jpg"> 
図 9: MRI ペット ターゲット選択します。(左) T1 強調 mri 造影剤の中心に照射のためのターゲットが選択されます。サブのボリュームを高めるためターゲットは、 18F FET ペット (右)、増加する信号のセンターで選択されます。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig9large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 10" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig10.jpg"> 
図 10: 放射線治療計画します。放射線治療の計画を計算するには、線量、円弧、円弧の位置、円弧、およびコリメータ サイズの回転範囲の数を規定する、アイソ センターを選択します。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig10large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 11" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig11.jpg"> 
図 11: DVH 計算します。このボリューム内で DVH を計算する造影 MR の T1 強調画像で、ボリュームの金利 (VOI) 腫瘍の周りを描画します。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig11large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 12" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig12.jpg"> 
図 12: 造影 T1 強調 MRI と 3 つの非平面 arcsto を使用して線量計画がターゲット ・ ボリュームに 20 Gy を提供します。右側に、腫瘍と正常脳組織の T1 強調 MRI の造影に線引きの累積線量ボリューム ヒストグラム (DVH) が与えられます。この図は、Bolcaenらから変更されています。20 <a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig12large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 13" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56601/56601fig13.jpg"> 
図 13: MRI と照射用ペット ガイド アイソ センター選択します。軸、コロナおよび矢状ビューで CT 画像は、ターゲット領域 (黄色領域) に 20 Gy を提供する投与計画を可視化します。コントラストを高める MRI で検出されたアイソ センターは表示 (緑)、 18F FET ペットに識別される代謝活性腫瘍パーツ上に局在したアイソ センターも表示 (赤) です。<a href="//ecsource-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/56601/56601fig13large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。

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PET and MRI Guided Irradiation of a Glioblastoma Rat Model Using a Micro-irradiator

PET や MRI 誘導照射ラットの神経膠芽腫モデルのマイクロ照射器を使用して

過去には、小動物照射だった能力よく線引き腫瘍体積をターゲットすることがなく実行通常。目標は、ラットにおけるひと膠芽腫の治療を模倣することでした。小動物照射プラットフォームを使用して、PET ベース部分のボリュームを高める臨床設定での MRI ガイド下 3 D 等角照射を行った。

For decades, small animal radiation research was mostly performed using fairly crude experimental setups applying simple single-beam techniques without ...

pet-mri-guided-irradiation-glioblastoma-rat-model-using-micro

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Cancer Research

9.4K ビュー.  Ghent University Hospital. 過去には、小動物照射だった能力よく線引き腫瘍体積をターゲットすることがなく実行通常。目標は、ラットにおけるひと膠芽腫の治療を模倣することでした。小動物照射プラットフォームを使用して、PET ベース部分のボリュームを高める臨床設定での MRI ガイド下 3 D 等角照射を行った。

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Stem Cell Transplantation Strategies for the Restoration of Cognitive Dysfunction Caused by Cranial Radiotherapy

Radiotherapy often provides the only clinical recourse for those afflicted with primary or metastatic brain tumors. While beneficial, cranial irradiation can induce a progressive and debilitating decline in cognition that may, in part, be caused by the depletion of neural stem cells. Given the increased survival of patients diagnosed with brain cancer, quality of life in terms of cognitive health has become an increasing concern, especially in the absence of any satisfactory long-term treatments.
To address this serious health concern we have used stem cell replacement as a strategy to combat radiation-induced cognitive decline. Our model utilizes athymic nude rats subjected to cranial irradiation. The ionizing radiation is delivered as either whole brain or as a highly focused beam to the hippocampus via linear accelerator (LINAC) based stereotaxic radiosurgery. Two days following irradiation, human neural stem cells (hNSCs) were stereotaxically transplanted into the hippocampus. Rats were then assessed for changes in cognition, grafted cell survival and for the expression of differentiation-specific markers 1 and 4-months after irradiation. Our cognitive testing paradigms have demonstrated that animals engrafted with hNSCs exhibit significant improvements in cognitive function. Unbiased stereology reveals significant survival (10-40%) of the engrafted cells at 1 and 4-months after transplantation, dependent on the amount and type of cells grafted. Engrafted cells migrate extensively, differentiate along glial and neuronal lineages, and express a range of immature and mature phenotypic markers.
Our data demonstrate direct cognitive benefits derived from engrafted human stem cells, suggesting that this procedure may one day afford a promising strategy for the long-term functional restoration of cognition in individuals subjected to cranial radiotherapy. To promote the dissemination of the critical procedures necessary to replicate and extend our studies, we have provided written and visual documentation of several key steps in our experimental plan, with an emphasis on stereotaxic radiosurgey and transplantation.

Brain tumor patients routinely undergo cranial radiotherapy, and while beneficial, this treatment often results in debilitating cognitive dysfunction. This serious unresolved problem has at present, no clinical recourse, and has driven our efforts to devise stem cell based therapies for the recovery of radiation-induced cognitive decrements.

頭蓋放射線療法によって引き起こされた認知機能障害の回復のための細胞移植戦略を幹

Radiotherapy often provides the only clinical recourse for those afflicted with primary or metastatic brain tumors. While beneficial, cranial irradiation ...

医学

Combination Radiotherapy in an Orthotopic Mouse Brain Tumor Model

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the understanding of the mechanics of tumor invasion, and direct intracerebral inoculation of tumor provides the opportunity of observing the invasive process in a physiologically appropriate environment2. As far as human brain tumors are concerned, the orthotopic models currently available are established either by stereotaxic injection of cell suspensions or implantation of a solid piece of tumor through a complicated craniotomy procedure3. In our technique we harvest cells from tissue culture to create a cell suspension used to implant directly into the brain. The duration of the surgery is approximately 30 minutes, and as the mouse needs to be in a constant surgical plane, an injectable anesthetic is used. The mouse is placed in a stereotaxic jig made by Stoetling (figure 1). After the surgical area is cleaned and prepared, an incision is made; and the bregma is located to determine the location of the craniotomy. The location of the craniotomy is 2 mm to the right and 1 mm rostral to the bregma. The depth is 3 mm from the surface of the skull, and cells are injected at a rate of 2 &mu;l every 2 minutes. The skin is sutured with 5-0 PDS, and the mouse is allowed to wake up on a heating pad. From our experience, depending on the cell line, treatment can take place from 7-10 days after surgery. Drug delivery is dependent on the drug composition. For radiation treatment the mice are anesthetized, and put into a custom made jig. Lead covers the mouse's body and exposes only the brain of the mouse. The study of tumorigenesis and the evaluation of new therapies for GBM require accurate and reproducible brain tumor animal models. Thus we use this orthotopic brain model to study the interaction of the microenvironment of the brain and the tumor, to test the effectiveness of different therapeutic agents with and without radiation.

The purpose of this article is to describe the use of an orthotopic glioblastoma model for chemoradiation studies. This article will go though cell processing, implanting, and radiotherapy of the mouse using an intracranial model.

同所性マウス脳腫瘍モデルのコンビネーション放射線治療

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the ...

Stereotactic Intracranial Implantation and In vivo Bioluminescent Imaging of Tumor Xenografts in a Mouse Model System of Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality treatment consisting of surgical resection, post-operative radiation therapy and temozolomide chemotherapy 1. New therapeutic approaches are clearly needed to improve patient survival and quality of life. The development of more effective treatment strategies would be aided by animal models of GBM that recapitulate human disease yet allow serial imaging to monitor tumor growth and treatment response. In this paper, we describe our technique for the precise stereotactic implantation of bio-imageable GBM cancer cells into the brains of nude mice resulting in tumor xenografts that recapitulate key clinical features of GBM 2. This method yields tumors that are reproducible and are located in precise anatomic locations while allowing in vivo bioluminescent imaging to serially monitor intracranial xenograft growth and response to treatments 3-5. This method is also well-tolerated by the animals with low perioperative morbidity and mortality.

Stereotactic Intracranial Implantation and In vivo Bioluminescent Imaging of Tumor Xenografts in a Mouse Model System of Glioblastoma Multiforme

We describe an integrated method for the precise, stereotactic implantation of human glioblastoma multiforme cells into the brains of nude mice and subsequent serial in vivo imaging to monitor growth and response to treatment of the resultant xenografts.

定位頭蓋内注入と<emインビボ&gt;</em多形性膠芽腫のマウスモデル系における腫瘍異種移植片の&gt;生物発光イメージング

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality ...

Positron Emission Tomography-based Dose Painting Radiation Therapy in a Glioblastoma Rat Model using the Small Animal Radiation Research Platform

A rat glioblastoma model to mimic chemo-radiation treatment of human glioblastoma in the clinic was previously established. Similar to the clinical treatment, computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) were combined during the treatment-planning process. Positron emission tomography (PET) imaging was subsequently added to implement sub-volume boosting using a micro-irradiation system. However, combining three imaging modalities (CT, MRI, and PET) using a micro-irradiation system proved to be labor-intensive because multimodal imaging, treatment planning, and dose delivery have to be completed sequentially in the preclinical setting. This also results in a workflow that is more prone to human error. Therefore, a user-friendly algorithm to further optimize preclinical multimodal imaging-based radiation treatment planning was implemented. This software tool was used to evaluate the accuracy and efficiency of dose painting radiation therapy with micro-irradiation by using an in silico study design. The new methodology for dose painting radiation therapy is superior to the previously described method in terms of accuracy, time efficiency, and intra- and inter-user variability. It is also an important step towards the implementation of inverse treatment planning on micro-irradiators, where forward planning is still commonly used, in contrast to clinical systems.

Here we present a protocol to perform preclinical positron emission tomography-based radiotherapy in a rat glioblastoma model using algorithms developed in-house to optimize the accuracy and efficiency.

小動物放射線研究プラットフォームを用いたラット膠芽腫モデルにおける陽電子放射断層撮影に基づく線量塗装放射線療法

A rat glioblastoma model to mimic chemo-radiation treatment of human glioblastoma in the clinic was previously established. Similar to the clinical ...

がん研究

An Orthotopic Glioblastoma Mouse Model Maintaining Brain Parenchymal Physical Constraints and Suitable for Intravital Two-photon Microscopy

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive form of brain tumors with no curative treatments available to date.
Murine models of this pathology rely on the injection of a suspension of glioma cells into the brain parenchyma following incision of the dura-mater. Whereas the cells have to be injected superficially to be accessible to intravital two-photon microscopy, superficial injections fail to recapitulate the physiopathological conditions. Indeed, escaping through the injection tract most tumor cells reach the extra-dural space where they expand abnormally fast in absence of mechanical constraints from the parenchyma.
Our improvements consist not only in focally implanting a glioma spheroid rather than injecting a suspension of glioma cells in the superficial layers of the cerebral cortex but also in clogging the injection site by a cross-linked dextran gel hemi-bead that is glued to the surrounding parenchyma and sealed to dura-mater with cyanoacrylate. Altogether these measures enforce the physiological expansion and infiltration of the tumor cells inside the brain parenchyma. Craniotomy was finally closed with a glass window cemented to the skull to allow chronic imaging over weeks in absence of scar tissue development.
Taking advantage of fluorescent transgenic animals grafted with fluorescent tumor cells we have shown that the dynamics of interactions occurring between glioma cells, neurons (e.g. Thy1-CFP mice) and vasculature (highlighted by an intravenous injection of a fluorescent dye) can be visualized by intravital two-photon microscopy during the progression of the disease.
The possibility to image a tumor at microscopic resolution in a minimally compromised cerebral environment represents an improvement of current GBM animal models which should benefit the field of neuro-oncology and drug testing.

We have established a cortical orthotopic glioblastoma model in mice for intravital two-photon microscopy that recapitulates the biophysical constraints normally at play during the growth of the tumor. A chronic glass window replacing the skull above the tumor enables the follow-up of the tumor progression over time by two-photon microscopy.

同所神経膠芽腫モデルマウスは、脳実質細胞の物理的制約を維持し、生体内二光子顕微鏡に適し

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive form of brain tumors with no curative treatments available to date.
Murine models of this pathology ...

Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MRgHIFU) is an established method for producing localized hyperthermia. Given the real-time imaging and acoustic energy modulation, this modality enables precise temperature control within a defined area. Many thermal applications are being explored with this noninvasive, nonionizing technology, such as hyperthermia generation, to release drugs from thermosensitive liposomal carriers. These drugs can include chemotherapies such as doxorubicin, for which targeted release is desired due to the dose-limiting systemic side effects, namely cardiotoxicity. Doxorubicin is a mainstay for treating a variety of malignant tumors and is commonly used in relapsed or recurrent rhabdomyosarcoma (RMS). RMS is the most common solid soft tissue extracranial tumor in children and young adults. Despite aggressive, multimodal therapy, RMS survival rates have remained the same for the past 30 years. To explore a solution for addressing this unmet need, an experimental protocol was developed to evaluate the release of thermosensitive liposomal doxorubicin (TLD) in an immunocompetent, syngeneic RMS mouse model using MRgHIFU as the source of hyperthermia for drug release.

Presented here is a protocol to use controlled hyperthermia, generated by magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound, to trigger drug release from temperature-sensitive liposomes in a rhabdomyosarcoma mouse model.

磁気共鳴ガイド下高強度集束超音波生成温熱療法:マウス横紋筋肉腫モデルにおける実行可能な治療法

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MRgHIFU) is an established method for producing localized hyperthermia. Given the real-time ...

2P-IVMを用いた脳腫瘍内ナノ粒子のマウスリアルタイム追跡

Two-Photon Intravital Microscopy of Glioblastoma in a Murine Model

The delivery of intravenously administered cancer therapeutics to brain tumors is limited by the blood-brain barrier. A method to directly image the accumulation and distribution of macromolecules in brain tumors in vivo would greatly enhance our ability to understand and optimize drug delivery in preclinical models. This protocol describes a method for real-time in vivo tracking of intravenously administered fluorescent-labeled nanoparticles with two-photon intravital microscopy (2P-IVM) in a mouse model of glioblastoma (GBM).
The protocol contains a multi-step description of the procedure, including anesthesia and analgesia of experimental animals, creating a cranial window, GBM cell implantation, placing a head bar, conducting 2P-IVM studies, and post-surgical care for long-term follow-up studies. We show representative 2P-IVM imaging sessions and image analysis, examine the advantages and disadvantages of this technology, and discuss potential applications.
This method can be easily modified and adapted for different research questions in the field of in vivo preclinical brain imaging.

著者スポットライト:膠芽腫治療における薬物送達と早期発見を最適化するためのマルチモーダルイメージング戦略

We present a novel approach for two-photon microscopy of the tumor delivery of fluorescent-labeled iron oxide nanoparticles to glioblastoma in a mouse model.

マウスモデルにおける神経膠芽腫の2光子生体内顕微鏡

The delivery of intravenously administered cancer therapeutics to brain tumors is limited by the blood-brain barrier. A method to directly image the ...

<meta charset="utf8"></head><body>マウス神経膠芽腫における画像誘導治療送達のための酸化鉄ナノ粒子

Nanoparticle Delivery of an Oligonucleotide Payload in a Glioblastoma Multiforme Animal Model

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive form of primary brain malignancy for which there is no cure. The blood-brain barrier is a significant hurdle in the delivery of therapies to GBM. Reported here is an image-guided, iron oxide-based therapeutic delivery nano platform capable of bypassing this physiological barrier by virtue of size and accumulating in the tumor region, delivering its payload. This 25 nm nano platform consists of crosslinked dextran-coated iron oxide nanoparticles labeled with Cy5.5 fluorescent dye and containing antisense oligonucleotide as a payload. The magnetic iron oxide core enables tracking of the nanoparticles through in vivo magnetic resonance imaging, while Cy5.5 dye allows tracking by optical imaging. This report details the monitoring of the accumulation of this nanoparticle platform (termed MN-anti-miR10b) in orthotopically implanted glioblastoma tumors following intravenous injection. In addition, it provides insight into the in vivo delivery of RNA oligonucleotides, a problem that has hampered the translation of RNA therapeutics into the clinic.

<meta charset="utf8"></head><body>著者スポットライト:膠芽腫治療のための酸化鉄ナノ粒子による革新的ながん治療

The blood-brain barrier is a significant hurdle in the delivery of therapies for glioblastoma, a disease for which there is no cure. Here, we report an in vivo image-guided iron oxide therapeutic nano platform that can bypass this physiological barrier by virtue of size and accumulate in the tumor.

神経膠芽腫多形動物モデルにおけるオリゴヌクレオチドペイロードのナノ粒子送達

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive form of primary brain malignancy for which there is no cure. The blood-brain barrier is a ...

PET や MRI 誘導照射ラットの神経膠芽腫モデルのマイクロ照射器を使用して

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頭蓋放射線療法によって引き起こされた認知機能障害の回復のための細胞移植戦略を幹

同所性マウス脳腫瘍モデルのコンビネーション放射線治療

定位頭蓋内注入と

小動物放射線研究プラットフォームを用いたラット膠芽腫モデルにおける陽電子放射断層撮影に基づく線量塗装放射線療法

同所神経膠芽腫モデルマウスは、脳実質細胞の物理的制約を維持し、生体内二光子顕微鏡に適し

磁気共鳴ガイド下高強度集束超音波生成温熱療法:マウス横紋筋肉腫モデルにおける実行可能な治療法

マウスモデルにおける神経膠芽腫の2光子生体内顕微鏡

マウスモデルにおける神経膠芽腫の2光子生体内顕微鏡

マウスモデルにおける神経膠芽腫の2光子生体内顕微鏡

神経膠芽腫多形動物モデルにおけるオリゴヌクレオチドペイロードのナノ粒子送達