我々は、エスターDavidse、ミシェル・ウェーバー、RENS Batist、ジョープバンGerven及びこれらの痛みのタスクの開発に関与するすべての他のスタッフに感謝したいと思います。

倫理の声明：ヒトを対象とする手順は、ステフティングBeoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoe​​k（財団BEBO）とライデン大学医療センターによって承認されています。 1.統合された痛みの評価タスク注：タスクの管理およびインターフェースは、Spike2ソフトウェアと刺激トリガ信号記録のために必要な変換を行い、アナログ - デジタル変換器に基づいています。これは、均一なタスク管理、データキャプチャ、取り扱いや保管を確実にし、セカンドモニタを介してスライダ位置に対象とフィードバックに指示を提示しながら、刺激発生装置を制御することにより、タスクの配信を標準化します。 注：短い連続して提示された順序でタスクを実行します。すべてのタスクを実行する持続時間は約30分です。 <ol><li> 痛みのスコア 注意：ほとんどのタスクでは、漸増強度の刺激が提示されています。 <ol><li>前のタスクに、電子視覚的アナログ尺度（船外活動）スライダーで、被写体を提示。 </li><li>左から右にスライダーを移動させることによって、100（耐え難い痛み）に0（なし）から規模での彼らの痛みの強さを示すために、被験者に指示します。 </li><li>トレーニング、および必要なときに中には、標準化された定義（ 表1）と指示科目を提供しています。 </li><li>すべての方法スライダを左に動かすと痛みを伴う刺激の投与を終了対象を通知します。 </li><li>レコード刺激を痛いとなったとき（のEVAを&gt; 0）、痛覚検知閾値に対応します。被験者の疼痛耐性レベルと刺激 - 反応曲線（AUC）下の領域に対応する疼痛がもはや被験者に許容されるレコード（EVAS = 100）。 注：トレーニング中、有する被験者を提供することが有益です疼痛強度のコンテキスト。各タスクに続いて0とそれぞれ「痛みなし」と「想像最悪の痛み」、（ 表1）のように定義された100で、100ミリのEVAを使用して、最大の疼痛強度を評価します。 </li></ol></li></ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> しきい値 </td><td> （トレーニング中やリマインダーなど）の対象に口頭指示 </td><td> 結果としてのEVAのスコア </td></tr><tr><td> PDT（痛覚検知閾値） </td><td> 「痛みを伴う非痛いから感覚の最初の変化が感じられるときのEVA-スライダーを移動開始」 </td><td> &gt; 0（= 1） </td></tr><tr><td> PTT（疼痛耐性閾値） </td><td> 「ときに痛みの強さは、もはや許容されません」 </td><td> 100（耐え難い痛み） </td></tr><tr><td>ポストタスクVAS </td><td> 「最悪の痛みの例「麻酔なしの外科的治療である可能性が想像できます* </td><td>最大100（最悪の想像の痛み） </td></tr></tbody></table> VASアンカーポイントの表1.標準の定義 *痛みはユニークな個人的な経験です。この定義は、参照の一貫性（侵害受容）フレームを提供するためにのみ提供されており、それが多少損失、心理的苦痛、および代位痛み3の経験を否定するように選択されます。 2.電気刺激タスク注：タスクは、主に脊髄に周囲から侵害受容信号を通過AδおよびC感覚求心性繊維から生成された痛覚を評価することが示されています。 Aδ繊維は、痛みの鋭い局在と9経皮的電気刺激中に知覚される迅速な脊髄応答を引き起こし、比較的急速に信号を行っています。電気刺激の方法は、私に基づいています<html> thodsは、以前15記載しました。 <ol><li>脛骨骨を覆う皮膚の準備ゲル、膝蓋骨の尾の端から遠位100ミリメートルで皮膚のエリアを清掃してください。必要な場合は、事前に領域を剃ります。 </li><li>皮膚上の2つのAg-AgCl電極を配置します。膝蓋骨の尾方端に第1の電極（陽極）100ミリメートルの先端の中央に配置します。直接（135ミリメートル±）最初の下に第2の電極（陰極）の中央に配置します。 </li><li>抵抗計を使用して2つの電極の抵抗値を記録します。それは&lt;2kΩです確認してください。必要に応じて、電極を除去し、肌の準備ゲルで皮膚を再清めます。床に自分の足で快適に座って、被験者に指示します。 </li><li>定電流刺激に電極を接続し、0.2ミリ秒の持続時間と10ヘルツの周波数で、0.5ミリアンペア/秒（カットオフ50ミリアンペア）のステップで0ミリアンペアから強縮パルスを印加します。 </li></ol> 3.圧力刺激タスクntentは&quot;&gt;注：このメソッドの圧力痛みの誘導は、主に皮膚の侵害受容器によって17を最小限の貢献と筋肉から発生する痛覚を評価するために、以前16に記載された方法に基づいていることが示されています。 <ol><li>腓腹筋の上に11センチメートル広いタニケットカフを置きます。床に自分の足で快適に座って、被験者に指示します。 100キロパスカルまでの0.5キロパスカル/秒の一定の圧力率の増加に伴って膨張させます。電空レギュレータで圧力を制御します。 </li></ol> 4.寒冷昇圧タスク注：寒冷昇圧タスクは、冷たい水の中に四肢（一般手）の水没を伴います。心血管応答および痛覚を調査する臨床試験で使用されています。また、ICPM（旧びまん性有害抑制制御（DNICとして知られている）効果様）18を誘導する方法です。寒冷昇圧痛みの方法は、方法のpreviに基づいていますously 8,10を説明しました。 <ol><li> 35.0±0.5℃に設定された2つのサーモスタット制御、循環水浴場、1.0±0.5°Cを準備します。 </li><li>被験者の非支配的なアッパーアームに35センチメートルの止血帯を配置します。手の浸漬中、血圧を手動血圧計を使用して、または特注電空レギュレータを使用することによって調節するいずれか。 </li><li>彼らの手のひらフラットで快適に座って、被験者に指示し、指が風呂に触れることなく、広い広がりとのEVAを使用して、痛みの強さを評価します。 </li><li> 2分間温水浴中にそれらの非利き手を配置するために、被験者に指示します。 </li><li> 1分で45秒は、拡張期血圧安静時より20 mmHgのに自分の上腕に血圧カフを膨らませます。 </li><li> 2分で直接同様の深さに冷水浴中に手を置き、温水浴から手を移動させるために、被験者に指示します。 </li><li>疼痛耐性に達した後、または後方ER制限時間（120秒）に達する、水から自分の腕を削除するには、対象を指示します。この時点で、血圧カフを収縮させると被写体に彼らの前腕を乾燥させるタオルを与えます。 </li></ol> 5.馴化痛み変調パラダイム注：ICPMは降順内因性鎮痛システム18の一部として、痛みの調節メカニズムの活性化です。 ICPMの程度は、寒冷昇圧タスク前後の単一刺激パラダイムのための電気的疼痛閾値を比較することによって評価されます。 <ol><li>寒冷昇圧タスクの終了後5分以内に電気刺激タスク（セクション2）を繰り返します。 </li></ol> 6.超紫炎症モデル注：UVB「日焼け」モデルは、紅斑は、よく制御され、再現可能な方法でUVB光に肌を露出することによって皮膚に誘導される疼痛モデルです。この露出はに変化を引き起こします疼痛知覚につながる皮膚が患部（一次痛覚過敏）に激化していると炎症性疼痛のためのバイオマーカーとして使用されます。この炎症モデルは、以前4に記載された方法に基づいています。 （ - 12ヶ月6）マーキング皮膚/日焼け、早期皮膚老化や皮膚がんにリンクされている一般的には、UVBへの曝露をUVB暴露が長続き残すことが被験者に通知します。 <ol><li>サブジェクトの最小紅斑量（MED）の決定<ol><li> UVBランプの電源を入れ、使用前に少なくとも10分間ウォームアップすることができます。 （ - 100作業時間後に約50）の出力は&lt;3.0 mWの/ cm 2で一度蛍光管を交換してください。 </li><li>自分の右手が自分の左の肩を持って立って対象を指示します。皮膚に直接接触して、対象の右上の背中/肩にUVBランプを配置します。唯一の偶数調の健康な皮膚に紅斑を誘発します。モル、タトゥー、母斑とにきびはavoideする必要がありますD。 </li><li>最初に明確に識別可能な紅斑（最小限の紅斑量（MED）を生成する個々のUVB線量を決定するために、背面の皮膚の6つの異なる1×1cmの領域に上昇する用量（ 表2参照）におけるスクリーニング来院時UVB曝露を適用します。 </li><li> 6用量の曝露後の紅斑応答24時間（±2時間）を評価します。最初に明確に識別可能な紅斑を生成する用量観察することによって、良好な色覚を持つ二人の観察者の合意により、視覚的にMEDを決定します。それぞれの肌タイプ20のための平均MEDを近似する3 番目の UVB線量を選択してください。 </li></ol></li></ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> 肌質 </td><td rowspan="2">私</td><td rowspan="2">二</td><td rowspan="2">三</td><td rowspan="2"> 4 </td></tr><tr><td> 用量 </td></tr><tr><td&gt;＃1 </td><td> 64 </td><td> 126 </td><td> 176 </td><td> 234 </td></tr><tr><td> ＃2 </td><td> 91 </td><td> 177 </td><td> 248 </td><td> 330 </td></tr><tr><td> ＃3 </td><td> 128 </td><td> 251 </td><td> 351 </td><td> 467 </td></tr><tr><td> ＃4 </td><td> 181 </td><td> 355 </td><td> 496 </td><td> 660 </td></tr><tr><td> ＃5 </td><td> 256 </td><td> 502 </td><td> 702 </td><td> 934 </td></tr><tr><td> ＃6 </td><td> 362 </td><td> 710 </td><td> 993 </td><td> 1321 </td></tr></tbody></table> 表2 UVB用量レジメン肌タイプ毎の量（mJ / cm 2）を <ol start="2"><li> UVB暴露<ol><li>被験者の3倍の個々のMEDに相当する3×3センチUVB曝露を適用します。前のタスク/投薬の第1の電池に被験者の背中を24時間にこのUVB曝露を適用します。 UVB曝露は、皮膚の紅斑および痛覚過敏の均質な、よく区画さの領域を生成することを確認します。 </li></ol></li><li>スキン熱検出しきい値の評価<ol><li> UVB照射皮膚に続いてUVB照射部位への反対側の正常な皮膚上の熱痛検出閾値を測定サーモード3×3センチの使用。その後、0.5℃/秒によって立ち上げ、34℃に最初に温度を設定します。 3刺激の平均痛み検出閾値を記録します。 </li></ol></li></ol> 7.被験者注：標準的な選択基準に加えて、以下の除外基準を考慮すべき合理的に均質な対象集団を確保します。以下の基準を満たす被験者を除外： <ol><li>侵害受容性のタスクがスクリーニング時に耐え難いであることを示します。 </li><li>痛みtoleranを排除するために（コールド、圧力および電気的なタスクの最大入力強度の&gt; 80％の許容誤差を達成鎮痛効果を難読化することができるトン個人）。 </li><li> 、または痛み（痺れなど）（例えば、アテローム性動脈硬化症、レイノー病、じんま疹、甲状腺機能低下症として）寒さに感度に影響を与える、特に、既存の条件を任意の現在、臨床的に重要な、既知の病状を持っています。健常者のみを使用してください。 </li><li> 7日または研究治療の最初の投与に先立って（長い方）5半減期以内に薬薬（特に鎮痛薬）および栄養/ハーブサプリメントを使用してください。 </li><li> （これはUVBモデルとの干渉に）背中のニキビ、入れ墨または瘢痕化普及し、（フィッツパトリック皮膚タイプVまたはVI）浅黒い肌を持っています。 </li><li>日光浴やスクリーニングに先立って6ヶ月でのサンベッドを使用しているか、過度の日光にさらされないように、または研究の期間のために日光浴をすることができません。日光や日焼けによる皮膚の色は、UVB研究のエンドポイントに影響を与えます。 </li></ol>注：しない限り詐欺traindicated、女性が含まれるべきであるとの可能な月経周期は（ 例えば 、黄体期の間にのみテスト）のために監視または制御されるべきであるいずれかの場所。

<ol>
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G., Lotsch, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+pharmacology+of+analgesics+assessed+with+human+experimental+pain+models:+bridging+basic+and+clinical+research.">Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research.</a> Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).</li><li>Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. 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M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Skin+type,+minimal+erythema+dose+(MED),+and+sunlight+acclimatization.">Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization.</a> J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).</li><li>Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessing+efficacy+of+non-opioid+analgesics+in+experimental+pain+models+in+healthy+volunteers:+an+updated+review.">Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review.</a> Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).</li><li>Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Multi-modal+and+tissue-differentiated+experimental+pain+assessment:+reproducibility+of+a+new+concept+for+assessment+of+analgesics.">Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics.</a> Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).</li></ol>

The authors have nothing to disclose.

同様に新規で確立された鎮痛薬は、プロファイリングアプローチは信頼性の高い予測マルチモーダル疼痛モデルを利用することが提案されています。このような化学物質（ 例えば 、カプサイシン、神経成長因子）、痛覚過敏または内臓痛モデルなどの他の多くの面倒な疼痛タスクとは対照的に、このプロトコルに記載疼痛タスクはの最小の負担で、短い連続して、速やかに、繰り返し使用することができます対象と機器の適度な量に。例えば、このプロトコルに記載されたものと疼痛バイオマーカーの電池を使用することにより、（血漿）濃度 - 効果関係は、薬物の薬理学的活性のより良好な推定につながる確立することができます。これにより、より合理的な選択は、治療薬の効果ではなく、単に使用して動物データおよび有害事象7に由来する最大耐量について行うことができます。 これらの疼痛モデルを用いた臨床研究のデザインは、慎重な共同を必要としますnsideration。上記の疼痛モデルは、潜在的に鎮痛薬をスクリーニングするための適切な基礎を提供しているが、他の要因が特に考慮に薬物とその薬物動態21の薬理学的メカニズムを取って、検討する必要があります。鎮痛薬を研究するための標準的技法は、陽性対照の使用を含むと、プラセボ対照（該当する場合、バランス）、および二重盲検無作為化された研究を設計、適用されるべきです。さらに、痛みのタスクが標準化された命令および環境条件で、対象者との間で一貫して実行されていることが重要です。タスク例えば 、感作または添加効果との間の相互作用の危険性がある一方で、慎重な研究デザインやタスクの一貫した配信はこれを最小限に抑えることができます。実際には、これらの相互作用の一つはICPMパラダイムを組み込むことにより、この電池での利点を取られます。 研究で痛みのタスクを含むように決定する際には、これは、治療群の数またはタスクが繰り返される回数を制限することができるように研究の全体的な負担を考慮すべきです。他のタスクが使用される場合、 例えば 、鎮静または覚醒の対策は、これは、被験体が研究日以内に実行できるタスクの総数を制限することができます。健康な成人被験者よりも他の集団は、 例えば 、青年期または慢性疼痛患者を含まれている場合、これは特にそうです。 初期の薬物開発における検証痛みの一連のタスクは、実験室における知見と臨床状況でそれらを埋める新たな薬剤の作用機序に関して貴重な情報を提供し、研究するための最も該当する患者集団を選択することが重要であり、より集中的なPK / PDモデリングのための最も関連性の侵害受容性試験を確かめます。 PK / PDモデリングは、より良好なdevelopmに鎮痛または補助の時間経過を推定し、応答者と非応答者を同定するために使用することができます異なる製剤12のENT。健常者と患者の両方に鎮痛剤を特徴づけることにより、初期段階の開発と診療所間の並進の接続を確立することができます。また、これらの集団14における痛みの生理学および病態生理学に関する情報を提供するために使用することができます。最終的には、患者の痛みのプロファイルへの薬物の有効性プロファイルをリンクする機能は、今後1に個別の治療をガイドに役立つ可能性があります。 ヒトの疼痛モデルは、新規化合物の鎮痛能力を評価し、それらの臨床的有効性を予測するために使用される貴重なツールです。これらのモデルの実装が複雑で多面的になることができますが、適切な実行と、これらの疼痛モデルは、予測と信頼性の高い結果を提供することができます。

ヒト疼痛モデルは、薬物の薬理学についての情報を提供し、潜在的に適切な治療集団を特定する、鎮痛薬の評価に有用です。しかし、フィールドは一貫性のない結果を得た研究に悩まされています。これらの違いの理由は、異なる疼痛評価の方法と異なる対象集団22の使用に置くされています。正しく臨床鎮痛を予測するために、右側の疼痛モデルが必要とされている。2,13それにもかかわらず、メカニズムベースの疼痛モデルの選択は、臨床的有効性11を予測する多くの障害をもたらしました。 臨床的状況に関連すると考えられ、単一の疼痛モデルは、有効性の欠如を示すことにより疼痛モデルの総合的な電池を使用する必要性が研究によって強調されています。単一の実験モデルは、臨床痛みの複雑な性質を複製することはできません。したがって、1疼痛モデルはpharmacをスクリーニングするために排他的に使用することはできません臨床の痛みを治療することを目的化合物の作用学的メカニズム。さらに、疼痛モデルのパネルの使用は、薬物が完全に特徴付けられ、プロファイリングすることができます。これは、新規の作用またはテストされていないメカニズムを有する薬物のために特に有用です。 動物またはそのような予測を調査するなどの疾患の人間モデルの妥当性を評価するためのさまざまなパラダイムがありますが、同時、構築またはモデル5の収束、判別式、病因、および表面的妥当性。疼痛モデルは、より高い値が満足するヒトの疾患に関連性の高い複数の基準を考慮することができます。しかし、有効性のより単純な尺度は、モデルの予測妥当性と信頼性6を評価することです。 初期の薬剤の開発と薬力学的測定値を評価するために考慮される必要がある他の考慮事項もあります。評価はすべきではありませんあまりにも負担、時間がかかりすぎてはならない、との結果が迅速に評価可能な、自動化されたセキュアなデータ収集が望ましいでなければなりません。また、いくつかの科目を試験する能力は、同時に技術的に標準化し、7十分に特徴づけられている装置を必要とします。 他の誘発痛みの電池が存在するが、その目的は、より痛みの分類に向かっておよび病態生理学的痛みのメカニズム19を評価するために向けられています。しかし、他の電池は、筋肉や内臓痛4用の疼痛モデルなどの病態生理の広い範囲を表すことを目指しています。急性状況でのテストに適しているが、それらの侵襲性が繰り返し長期間の試験に適することはありません。 ここで紹介する疼痛モデルは、健常者と患者の両方での臨床研究のために特に有用にする上述の多くの基準を満たしています。 pは、マルチモーダル疼痛タスクバッテリーここに憤慨電気刺激タスク、熱タスクと人間の痛みモデルはここに提示されているタスク間の相互作用を利用して、阻害エアコン痛み変調（ICPM）パラダイムを備えて圧力刺激タスク、寒冷昇圧タスク、UVB炎症モデルを包含自分の右にあるとの組み合わせで両方の述語妥当性と信頼性を試験しました。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="971">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Analogue&#8211;to-digital converter&#160;</td>
			<td style="width:348px;">Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td>
			<td style="width:240px;">Power1401mkII</td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">eVAS slider</td>
			<td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td>
			<td>custom built</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Ag-AgCl electrodes&#160;</td>
			<td>3M Health Care, St Paul, Canada</td>
			<td>Ag-AgCl Red Dot&#8482; 2560 Electrodes</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Ohmmeter</td>
			<td>Generic device</td>
			<td>Not applicable</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Constant current stimulator</td>
			<td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK</td>
			<td>DS5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">11 cm wide tourniquet cuff&#160;</td>
			<td>VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany</td>
			<td>REF 20-90-722</td>
			<td>modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Electro-pneumatic regulator&#160;</td>
			<td>SMC Corporation, Tokyo, Japan</td>
			<td>ITV1030-31F2N3-Q</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Warm water bath &#38; thermostat</td>
			<td>LAUDA, Germany</td>
			<td>Ecoline E125</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Cold water bath and thermostat</td>
			<td>LAUDA, Germany</td>
			<td>Ecoline E212</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">35 cm tourniquet&#160;&#160;</td>
			<td>VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany</td>
			<td>REF 20-54-711</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Florescent tubes&#160;</td>
			<td>Philips, Eindhoven, Netherlands</td>
			<td>36W TL01 Narrow-band</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">30 mm x 30 mm thermode</td>
			<td>Medoc, Israel</td>
			<td colspan="2">TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Skin preparation gel</td>
			<td>Weaver and Company</td>
			<td style="width:240px;">Nuprep</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Sphygmomanometer</td>
			<td>Generic device</td>
			<td>Not applicable</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

determining pain detection and tolerance thresholds using an integrated, multi-modal pain task battery

ヒトの疼痛モデルは、薬物の鎮痛効果を評価する薬物の薬理学についての情報を提供し、潜在的に適切な治療集団を同定するのに有用です。臨床的状況に関連すると考えられ、単一の疼痛モデルは、有効性の欠如を示すことにより疼痛モデルの総合的な電池を使用する必要性が研究によって強調されています。単一の実験モデルは、臨床痛みの複雑な性質を模倣することはできません。ここで紹介する、統合されたマルチモーダル痛みタスク電池は、電気刺激タスク、圧力刺激タスク、寒冷昇圧タスク、熱タスクおよび阻害エアコン痛みの調節のためのパラダイムが含まUVB炎症モデルを包含する。これらのヒト疼痛モデルは、対象の最小の負担とし、適度な量で、短い連続して、すぐに、自分の右に及び組み合わせの両方で叙述妥当性と信頼性のためにテストされており、繰り返し使用することができます機器の。これは、薬物が完全に特性および新規またはアクションのテストされていない機序を有する薬剤のために特に有用である鎮痛効果のためにプロファイリングすることができます。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td>仕事</td><td>エンドポイント</td></tr><tr><td align="center" colspan="2">一次エンドポイント</td></tr><tr><td>サーマルタスク（ノーマルスキン） </td><td> PDT </td></tr><tr><td>サーマルタスク（UVBスキン） </td><td> PDT </td></tr><tr><td>電気タスク（事前寒冷昇圧） </td><td> PTT </td></tr><tr><td>圧力タスク</td><td> PTT </td></tr><tr><td>寒冷昇圧タスク</td><td> PTT </td></tr><tr><td align="center" colspan="2">二次エンドポイント</td></tr><tr><td>電気タスク（事前寒冷昇圧） </td><td> PDT、AUC、およびポストタスクVAS </td></tr><tr><td>圧力タスク</td><td> PDT、AUC、およびポストタスクVAS </td></tr><tr><td>寒冷昇圧タスク</td><td> PDT、AUC、およびポストタスクVAS </td></tr><tr><td>馴化痛み変調応答（電気前後のコールドプレスからの変化または） </td><td> PDT、AUC、およびポストタスクVAS </td></tr></tbody></table> 表3アウトカム変数研究用に定義された（エンドポイント）。痛覚検知閾値（PDT）、疼痛耐性閾値（PTT）、視覚的アナログ尺度（VAS）痛みの曲線下面積（AUC）、およびポストタスクVAS。 関心の主要アウトカム変数は、電気刺激、圧力および寒冷昇圧タスクのためのPTT、正常およびUVB-露出した皮膚（ 表3）の熱（熱）の刺激のためのPDTです。疼痛モデルの評価から収集されたデータは、時間と処理することにより、（絶対値及びベースラインからの変化）記述的に要約されるべきです。加えて、処理することにより、各時点での平均値（95％信頼区間（CI））、その結果、ベースライン（95％CI）からの平均変化を示すプロット（ 図1および図2参照）に提示されるべきです。プラセボ治療後の結果は、試験日（ 図1および図2）を通じて比較的安定であるべきです。鎮痛応答は、すなわち 、PDTまたはPTTの増加は、薬剤の薬物動態学的特性を反映する必要があります。寒冷昇圧タスクでは、アクションとフェンタニルとケタミンの短い半減期の比較的急速な開始は、PTT時間の増加（ 図1）に反映されます。これとは対照的に、プレガバリン投与後のPTTの増加は、より長いTMAXおよび半減期（ 図2）を有し、この薬物の薬物動態を反映しています。他の鎮痛剤のための寒冷昇圧タスクの既知の非感受性は、プラセボ（ 図1および2）からそこにいるほとんど変化によって示されています。それにもかかわらず、この電池内の他のタスクは、これらの薬剤などに敏感であり、UVBモデルは、薬物が完全に特徴付けすることを可能にする、NSAIDのイブプロフェンの鎮痛特性（ファイル上のデータ）を取り込みます。 </p<html> &gt; 研究の最終的な設計に応じて、時間による処理や被写体によって被験者の対象と固定要因として性別によって、時間と処理することにより、治療、時間、性別、治療と分散の混合モデル分析（ANOVA）を使用しているエンドポイントを分析ランダムな要因として、および共変量として平均ベースライン測定と。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/53800/53800fig1.jpg" /> 寒冷昇圧痛みの許容しきい値に静脈内鎮痛薬の図1.影響の30分の静脈内投与後の寒冷昇圧タスクの疼痛耐性閾値のための最小二乗手段（95％CIのエラーバー）におけるベースラインプロファイルからの平均変化の例の時間経過プラセボ（灰色の円）、（S） - ケタミン10mgの（緑色の三角形）、フェンタニルを3μg/ kgの（マゼンタ広場）、およびフェニトイン300mgの（青ダイヤ）。コム/ファイル/ ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg &quot;ターゲット=&quot; _空白 &quot;&gt;この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。 <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/53800/53800fig2.jpg" /> 寒冷昇圧痛みの許容しきい値に経口鎮痛薬の図2.影響プラセボの経口投与後の寒冷昇圧タスクの疼痛耐性閾値のための最小二乗手段（95％CIのエラーバー）におけるベースラインプロファイルからの平均変化の例の時間経過（灰色の円）、イミプラミンを100mg（緑色の三角形）、イブプロフェン600mgの（マゼンタ四角）、およびプレガバリン300mgの（青ダイヤ）。 <a href="https://www-jove-com.remotexs.ntu.edu.sg/files/ftp_upload/53800/53800fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

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Determining Pain Detection and Tolerance Thresholds Using an Integrated, Multi-Modal Pain Task Battery

統合された、マルチモーダル痛みタスクのバッテリーを使用痛みの検出と許容閾値を決定

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify ...

determining-pain-detection-tolerance-thresholds-using-an-integrated

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Behavior

12.5K ビュー.  Centre for Human Drug Research (CHDR). Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

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Use of the Operant Orofacial Pain Assessment Device (OPAD) to Measure Changes in Nociceptive Behavior

We present an operant system for the detection of pain in awake, conscious rodents. The Orofacial Pain Assessment Device (OPAD) assesses pain behaviors in a more clinically relevant way by not relying on reflex-based measures of nociception. Food fasted, hairless (or shaved) rodents are placed into a Plexiglas chamber which has two Peltier-based thermodes that can be programmed to any temperature between 7 &deg;C and 60 &deg;C. The rodent is trained to make contact with these in order to access a reward bottle. During a session, a number of behavioral pain outcomes are automatically recorded and saved. These measures include the number of reward bottle activations (licks) and facial contact stimuli (face contacts), but custom measures like the lick/face ratio (total number of licks per session/total number of contacts) can also be created. The stimulus temperature can be set to a single temperature or multiple temperatures within a session. The OPAD is a high-throughput, easy to use operant assay which will lead to better translation of pain research in the future as it includes cortical input instead of relying on spinal reflex-based nociceptive assays.

Use of the Operant Orofacial Pain Assessment Device OPAD to Measure Changes in Nociceptive Behavior

We present a user-friendly, high-throughput operant system for the evaluation of pain behaviors in awake, conscious rodents. The Orofacial Pain Assessment Device (OPAD) can assess pain through a reward/conflict paradigm thus providing a more humane way of testing. This protocol will yield more clinically relevant and translational data from rodents.

侵害受容性行動の変化を測定するためにオペラント口腔顔面疼痛評価デバイス（OPAD）の使用

We present an operant  system for the detection of pain in awake, conscious rodents. The Orofacial  Pain Assessment Device (OPAD) assesses pain behaviors ...

行動学

Simultaneous Scalp Electroencephalography (EEG), Electromyography (EMG), and Whole-body Segmental Inertial Recording for Multi-modal Neural Decoding

Recent studies support the involvement of supraspinal networks in control of bipedal human walking. Part of this evidence encompasses studies, including our previous work, demonstrating that gait kinematics and limb coordination during treadmill walking can be inferred from the scalp electroencephalogram (EEG) with reasonably high decoding accuracies. These results provide impetus for development of non-invasive brain-machine-interface (BMI) systems for use in restoration and/or augmentation of gait- a primary goal of rehabilitation research. To date, studies examining EEG decoding of activity during gait have been limited to treadmill walking in a controlled environment. However, to be practically viable a BMI system must be applicable for use in everyday locomotor tasks such as over ground walking and turning. Here, we present a novel protocol for non-invasive collection of brain activity (EEG), muscle activity (electromyography (EMG)), and whole-body kinematic data (head, torso, and limb trajectories) during both treadmill and over ground walking tasks. By collecting these data in the uncontrolled environment insight can be gained regarding the feasibility of decoding unconstrained gait and surface EMG from scalp EEG.

Simultaneous Scalp Electroencephalography EEG, Electromyography EMG, and Whole-body Segmental Inertial Recording for Multi-modal Neural Decoding

Development of an effective brain-machine-interface (BMI) system for restoration and rehabilitation of bipedal locomotion requires accurate decoding of user's intent. Here we present a novel experimental protocol and data collection technique for simultaneous non-invasive acquisition of neural activity, muscle activity, and whole-body kinematics during various locomotion tasks and conditions.

同時頭皮脳波（EEG）、筋電図（EMG）、およびマルチモーダル神経復号化するための全身分節慣性録音

Recent  studies support the involvement of supraspinal networks in control of bipedal  human walking. Part of this evidence  encompasses studies, ...

Measuring Delay Discounting in Humans Using an Adjusting Amount Task

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. Delay discounting tasks are used to identify indifference points, which reflect equal preference for two dichotomous reward alternatives differing in both delay and magnitude. Indifference points are key to assessing the shape of a delay-discounting gradient because they allow us to isolate the effect of delay on value. For example, if at a 1 week delay and a maximum of $1,000, the indifference point is at $700 we know that, for that participant, a 1-week delay corresponds to a 30% reduction in value. This video outlines an adjusting amount delay-discounting task that identifies indifference points relatively quickly and is inexpensive and easy to administer. Once data have been collected, non-linear regression techniques are typically used to generate discounting curves. The steepness of the discounting curve reflects the degree of impulsive choice of a group or individual. These techniques have been used with a wide range of commodities and have identified populations that are relatively impulsive. For example, people with substance abuse problems discount delayed rewards more steeply than control participants. Although degree of discounting varies as a function of the commodity examined, discounting of one commodity correlates with discounting of other commodities, which suggests that discounting may be a persistent pattern of behavior1.

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. We outline a computer-based delay discounting task that is easy to implement and allows for the quantification of the degree of delay discounting in human participants.

遅延測定は、調整量のタスクを使用した人間で割引します

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. Delay discounting tasks ...

A Protocol of Manual Tests to Measure Sensation and Pain in Humans

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study demonstrates a quantitative sensory testing protocol using techniques to measure tactile sensation and pain threshold for pressure and heat using portable and easily accessed equipment. These techniques and equipment are ideal for new laboratories and clinics where cost is a concern or a limiting factor. We demonstrate measurement techniques for the following: cutaneous mechanical sensitivity on the arms and legs (von-Frey filaments), radiant and contact heat sensitivity (with both threshold and qualitative assessments using the Visual Analog Scale (VAS)), and mechanical pressure sensitivity (algometer, with both threshold and the VAS). The techniques and equipment described and demonstrated here can be easily purchased, stored, and transported by most clinics and research laboratories around the world. A limitation of this approach is a lack of automation or computer control. Thus, these processes can be more labor intensive in terms of personnel training and data recording than the more sophisticated equipment. We provide a set of reliability data for the demonstrated techniques. From our description, a new laboratory should be able to set up and run these tests and to develop their own internal reliability data.

The goal of this procedure is to demonstrate a battery of quantitative techniques for sensory and pain measurement in humans. The equipment and techniques described are commonly found in pain clinics or are easy to obtain.

人間にセンセーションと痛みを測定するために、手動テストのプロトコル

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study ...

Psychophysically-anchored, Robust Thresholding in Studying Pain-related Lateralization of Oscillatory Prestimulus Activity

In perceptual studies, it is often important to objectively assess the equality of delivered stimulation across participants or to quantify the intra-individual sensation magnitude that is evoked by stimulation over multiple trials. This requires a robust mapping of stimulus magnitude to perceived intensity and is commonly achieved by psychophysical estimation methods such as the staircase procedure. Newer, more efficient procedures like the QUEST algorithm fit a psychophysical function to the data in real time while at the same time maximizing the efficiency of data collection. A robust estimate of the threshold intensity between painful and nonpainful perceptions can then be used to reduce the influence of variations in sensory input in subsequent analyses of oscillatory brain activity. By stimulating at a constant threshold intensity determined by an adaptive estimation procedure, the variance in the ratings can be directly attributed to perceptual processes. Oscillatory activity can then be contrasted between &#34;pain&#34; and &#34;no-pain&#34; trials directly, yielding activity that closely relates to perceptual classification processes in nociception.

Psychophysical methods such as the QUEST estimation procedure can efficiently yield robust estimates of the stimulation intensity at which nonpainful sensations transition into painful sensations. By stimulating repeatedly at the threshold intensity, the variability in rating responses can directly be attributed to perceptual classifications in subsequent analyses.

振動Prestimulus活動の痛みに関連した定位を研究中Psychophysicallyアンカー、堅牢なしきい

In perceptual studies, it is often important to objectively assess the equality of delivered stimulation across participants or to quantify the ...

Treating Low Back Pain in Failed Back Surgery Patients with Multicolumn-lead Spinal Cord Stimulation

Failed back surgery syndrome (FBSS) refers to persistent, chronic pain following spinal surgery. Spinal cord stimulation with dorsal epidural leads can be used to treat back and leg pain in FBSS patients. This paper presents a detailed protocol for using spinal cord stimulation with surgical leads in FBSS patients. In our department, with the patient under general anesthesia, we place the lead in the epidural space by means of a small laminectomy at the 10th thoracic level. Placement of the lead is followed by a 1 month trial period with an externalized lead. If pain relief is greater than 50% at the end of this 1 month stimulation trial (required by Belgian reimbursement criteria), an internal pulse generator is then placed under the skin and connected to the lead in a second surgical procedure. We have demonstrated that using this technique in rigorously selected FBSS patients can significantly improve back pain, leg pain, patient activity, and quality of life for a sustained period of time.

This paper presents a method that uses spinal cord stimulation with a multicolumn lead to treat neuropathic low back pain in failed back surgery patients.

複数列リード脊髄刺激療法失敗した背中の手術患者の腰痛の治療

Failed back surgery syndrome (FBSS) refers to persistent, chronic pain following spinal surgery. Spinal cord stimulation with dorsal epidural leads can be ...

Simultaneous Recordings of Cortical Local Field Potentials and Electrocorticograms in Response to Nociceptive Laser Stimuli from Freely Moving Rats

Electrocortical responses, elicited by laser heat pulses that selectively activate nociceptive free nerve endings, are widely used in many animal and human studies to investigate the cortical processing of nociceptive information. These laser-evoked brain potentials (LEPs) consist of several transient responses that are time-locked to the onset of laser stimuli. However, the functional properties of the LEP responses are still largely unknown, due to the lack of a sampling technique that can simultaneously record neural activities at the surface of the cortex (i.e., electrocorticogram [ECoG] and scalp electroencephalogram [scalp EEG]) and inside the brain (i.e., local field potential [LFP]). To address this issue, we present here an animal protocol using freely moving rats. This protocol is composed of three main procedures: (1) animal preparation and surgical procedures, (2) a simultaneous recording of ECoG and LFP in response to nociceptive laser stimuli, and (3) data analysis and feature extraction. Specifically, with the help of a 3D-printed protective shell, both ECoG and LFP electrodes implanted on the rat&#39;s skull were securely held together. During data collection, laser pulses were delivered on the rat&#39;s forepaws through gaps in the bottom of the chamber when the animal was in spontaneous stillness. Ongoing white noise was played to avoid the activation of the auditory system by the laser-generated ultrasounds. As a consequence, only nociceptive responses were selectively recorded. Using the standard analytical procedures (e.g., band-pass filtering, epoch extraction, and baseline correction) to extract stimulus-related brain responses, we obtained results showing that LEPs with a high signal-to-noise ratio were simultaneously recorded from ECoG and LFP electrodes. This methodology makes the simultaneous recording of ECoG and LFP activities possible, which provides a bridge of electrocortical signals at the mesoscopic and macroscopic levels, thereby facilitating the investigation of nociceptive information processing in the brain.

We developed a technique that simultaneously records both electrocorticography and local field potentials in response to nociceptive laser stimuli from freely moving rats. This technique helps establish a direct relationship of electrocortical signals at the mesoscopic and macroscopic levels, which facilitates the investigation of nociceptive information processing in the brain.

大脳皮質の局所電界電位と自由行動ラットから侵害受容のレーザー刺激への応答で Electrocorticograms の同時録音

Electrocortical responses, elicited by laser heat pulses that selectively activate nociceptive free nerve endings, are widely used in many animal and ...

Multi-Modal Signals for Analyzing Pain Responses to Thermal and Electrical Stimuli

The assessment of pain relies mostly on methods that require a person to communicate. However, for people with cognitive and verbal impairments, existing methods are not sufficient as they lack reliability and validity. To approach this problem, recent research focuses on an objective pain assessment facilitated by parameters of responses derived from physiology, and video and audio signals. To develop reliable automated pain recognition systems, efforts have been made in creating multimodal databases in order to analyze pain and detect valid pain patterns. While the results are promising, they only focus on discriminating pain or pain intensities versus no pain. In order to advance this, research should also consider the quality and duration of pain as they provide additional valuable information for more advanced pain management. To complement existing databases and the analysis of pain regarding quality and length, this paper proposes a psychophysiological experiment to elicit, measure, and collect valid pain reactions. Participants are subjected to painful stimuli that differ in intensity (low, medium, and high), duration (5 s / 1 min), and modality (heat / electric pain) while audio, video (e.g., facial expressions, body gestures, facial skin temperature), and physiological signals (e.g., electrocardiogram [ECG], skin conductance level [SCL], facial electromyography [EMG], and EMG of M. trapezius) are being recorded. The study consists of a calibration phase to determine a subject&#8217;s individual pain range (from low to intolerable pain) and a stimulation phase in which pain stimuli, depending on the calibrated range, are applied. The obtained data may allow refining, improving, and evaluating automated recognition systems in terms of an objective pain assessment. For further development of such systems and to investigate pain reactions in more detail, additional pain modalities such as pressure, chemical, or cold pain should be included in future studies. Recorded data of this study will be released as the &#8220;X-ITE Pain Database&#8221;.

This article focuses on the experimental elicitation of pain through heat (thermal) and electrical stimulation while recording physiological, visual, and paralinguistic responses. It aims at collecting valid multimodal data for analyzing pain based on its intensity, quality, and duration.&#160;

熱および電気刺激に対する痛みの反応を分析するためのマルチ モーダル信号

The assessment of pain relies mostly on methods that require a person to communicate. However, for people with cognitive and verbal impairments, existing ...

A Cross-Disciplinary and Multi-Modal Experimental Design for Studying Near-Real-Time Authentic Examination Experiences

Over the past ten years, research into students&#39; emotions in educational environments has increased. Although researchers have called for more studies that rely on objective measures of emotional experience, limitations on utilizing multi-modal data sources exist. Studies of emotion and emotional regulation in classrooms traditionally rely on survey instruments, experience-sampling, artifacts, interviews, or observational procedures. These methods, while valuable, are mainly&#160;dependent on participant or observer subjectivity and is limited in its authentic measurement of students&#39; real-time performance to a classroom activity or task. The latter, in particular, poses a stumbling block to many scholars seeking to objectively measure emotions and other related measures in the classroom, in real-time.
The purpose of this work is to present a protocol to experimentally study students&#39; real-time responses to exam experiences during an authentic assessment situation. For this, a team of educational psychologists, engineers, and engineering education researchers designed an experimental protocol that retained the limits required for accurate physiological sensor measurement, best-practices of salivary collection, and an authentic testing environment. In particular, existing studies that rely on physiological sensors are conducted in experimental environments that are disconnected from educational settings (e.g., Trier Stress Test), detached in time (e.g., before or after a task), or introduce analysis error (e.g., use of sensors in environments where students are likely to move). This limits our understanding of students&#39; real-time responses to classroom activities and tasks. Furthermore, recent research has called for more considerations to be covered around issues of recruitment, replicability, validity, setups, data cleaning, preliminary analysis, and particular&#160;circumstances (e.g., adding a variable in the experimental design) in academic emotions research that relies on multi-modal approaches.

An experimental design was developed to investigate the real-time influences of an examination experience to assess the emotional realities students experience in higher education settings and tasks. This design is the result of a cross-disciplinary (e.g., educational psychology, biology, physiology, engineering) and multi-modal (e.g., salivary markers, surveys, electrodermal sensor) approach.

ほぼリアルタイムの本格的な試験体験を研究するための学際的かつ多モーダル実験設計

Over the past ten years, research into students&#39; emotions in educational environments has increased. Although researchers have called for more studies ...

Chronic Post-Ischemia Pain Model for Complex Regional Pain Syndrome Type-I in Rats

Complex regional pain syndrome type-I (CRPS-I) is a neurological disease that causes severe pain among patients and remains an unresolved medical condition. However, the underlying mechanisms of CRPS-I have yet to be revealed. It is known that ischemia/reperfusion is one of the leading factors that causes CRPS-I. By means of prolonged ischemia and reperfusion of the hind limb, the rat chronic post-ischemia pain (CPIP) model has been established to mimic CRPS-I. The CPIP model has become a well-recognized animal model for studying the mechanisms of CRPS-I. This protocol describes the detailed procedures involved in the establishment of the rat model of CPIP, including anesthesia, followed by ischemia/reperfusion of the hind limb. Characteristics of the rat CPIP model are further evaluated by measuring the mechanical and thermal hypersensitivities of the hind limb as well as the nocifensive responses to acute capsaicin injection. The rat CPIP model exhibits several CRPS-I-like manifestations, including hind limb edema and hyperemia in the early stage after establishment, persistent thermal and mechanical hypersensitivities, and increased nocifensive responses to acute capsaicin injection. These characteristics render it a suitable animal model for further investigation of the mechanisms involved in CRPS-I.

Provided here is a protocol that details steps to establish an animal model of chronic post-ischemia pain (CPIP). This is a well-recognized model mimicking human complex regional pain syndrome type-I. Mechanical and thermal hypersensitivities are further evaluated, as well as capsaicin-induced nocifensive behaviors observed in the CPIP rat model.